中国新药杂志
Chinese Journal of New Drugs 중국신약잡지
- 主管单位： 国家食品药品监督管理局
- 主办单位： 中国医药科技出版社 中国医药集团总公司 中国药学会
- 影响因子： 1.03
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1003-3734
- 国内刊号： 11-2850/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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三氯叔丁醇影响缩宫素在溶液中分布行为的分子模拟
目的:利用分子动力学(molecular dynamic,MD)模拟方法研究三氯叔丁醇对缩宫素在水溶液中分布行为的影响.方法:以Schrsdinger软件构建不同数量缩宫素和三氯叔丁醇与7 500个水分子的5个体系,以AMBERTOOL12设置体系力场参数,以Gromacs软件采用AMBER03力场进行10 ns的NVT模拟,记录模拟轨迹,计算均方位移(MSD)、扩散系数、氢键、相互作用残基等参数.结果:缩宫素在水中是一种逐步聚集的动态过程,500个三氯叔丁醇对10个缩宫素分散良好,增加三氯叔丁醇到1 000个分子可以导致缩宫素在三氯叔丁醇相中聚集.水中缩宫素参与聚集的氨基酸随机性较大,在三氯叔丁醇相中的聚集为首尾相互作用.三氯叔丁醇的加入可以降低缩宫素与水氢键相互作用.结论:缩宫素在水中有自聚的倾向,在适当浓度下三氯叔丁醇具有明显的分散作用.
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反义寡核苷酸药动学研究进展
世纪之交的十余年,反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,AS-ONs)作为治疗性药物,因受限于稳定性、药物递送、作用机制等核心技术问题,经历了发展低谷期.2016年一年间,先后有2个AS-ONs药物获批上市,标志着此类药物在关键技术上取得了突破性进展,重新回到生物技术药物研发的主舞台.大批新一代针对感染、恶性肿瘤、杜氏肌营养不良等适应证的AS-ONs进入临床试验,再次显示了其在基因治疗领域令人期待的广阔前景.本文就AS-ONs药物的发展代次更迭进行了扼要梳理,并对新代次AS-ONs药物的定量分析与药动学研究进展予以综述.
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我国实施血液制品上市许可持有人制度的挑战及建议
基于《药品上市许可持有人制度试点方案》,探讨我国血液制品的管理挑战与实施上市许可持有人制度的建议.通过明确我国血液制品管理制度的各限制性规定,分析血液制品行业现状,进而对美国血液制品的委托生产制度进行研究,分析其对我国血液制品委托生产的借鉴之处.我国可借鉴美国生物制品委托生产的规定,基于“风险评估”理念将委托生产的等级划分为重大变更、中等变更、微小变更,设置相应的申报通道,并在相应的指导原则中列举上市后可能出现的各种事项.通过对不同等级的审核,加强对高风险生产场地的监管,及时评估委托生产的风险程度,减小对较低风险等级的委托生产的监管力度,从而减轻相关监管机构以及企业的负担,促进我国血液制品上市许可持有人制度的顺利实施.
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人间充质干细胞生物学有效性的质量评价
人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)是一类存在于不同组织间质或血管周围、形态类似于成纤维细胞的成体干细胞.hMSCs具有独特的、与治疗疾病密切相关的生物学有效性(biological effectiveness),因此已成为临床研究中发展为迅速的一类干细胞.其生物学有效性可归为三大类:多向分化潜能、免疫调控功能和组织再生功能,而每一类别中又含有细化的内容(或质量属性).生物学有效性是临床前研究阶段hMSCs产品综合质量评价的重要内容,而相关质量评价的目的是用于预测或确保相关产品临床治疗有效性的重要依据.由于如何有效预测干细胞临床治疗的有效性是影响其产品研发的重要瓶颈因素,因此对hMSCs“生物学有效性”的评价在其产品研发中变得非常重要.本文首先总结了目前国际上有关hMSCs生物学有效性相关质量属性的共识,进而提出了一些有效评价hMSCs生物学有效性不同方面的评价技术和评价策略,以帮助建立综合性hMSCs生物学有效性质量评价技术体系.
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CHO宿主细胞DNA残留检测试剂盒(PCR-Taqman探针法)的方法学验证
目的:中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)宿主细胞DNA残留检测(PCR-Taqman探针法)方法的验证.方法:利用磁珠分离法结合Taqman探针定量PCR技术,对自主研制的CHO宿主细胞DNA残留检测试剂盒进行线性与范围、准确度、精密度、专属性、定量限、参考品DNA标定等验证.特别针对残留定量限、蛋白浓度、pH值、缓冲体系等关键影响因素,以及生产工艺各中间品进行回收率考察,验证试剂盒对复杂样品的检测性能.选取采用不同工艺的多个重组蛋白产品,通过独立三方协作标定,开展试剂盒的适用性研究.结果:DNA标准曲线在3fg· μL-1～ 300 pg· μL-1范围内,线性良好(R2＞ 0.99);对5个浓度梯度检测的准确度偏差均＜10％;定量限为0.5 fg· μL-1;内部参考品DNA标定结果为10 μg· mL-1;精密度良好(RSD≤15％);大鼠、小鼠、大肠杆菌、人类基因组DNA对检测无干扰.另外,对于样品中DNA含量在1pg· mL-1～ 10 ng· mL-1、pH值在4～9,采用磷酸缓冲体系、Tris缓冲体系、醋酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系等多种基质样品,以及生产工艺中间品的检测回收率均在70％～130％,RSD均＜15％.3个独立实验室间协标检测数据RSD均＜30％.结论:自主研发CHO宿主细胞DNA残留检测试剂盒(荧光探针法)特异性强、灵敏度高、准确度好,能够满足复杂基质条件下各种重组制品的宿主DNA残留检测要求.
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单克隆抗体在胃癌靶向治疗中的研究进展
胃癌(GC)是威胁人类健康的第三大癌症,我国是胃癌的高发区,胃癌年患病率和死亡率比世界平均水平高2倍,我国胃癌死亡率占世界因癌症死亡人数的23.2％.胃癌早期不易诊断,常见胃癌一般为晚期.晚期胃癌多采用化疗、生物靶向等治疗手段,但化疗方案选择性差、不良反应多、患者不易耐受.近年来,随着对抗体、免疫球蛋白以及杂交瘤技术深入的研究,出现了一系列靶向性单克隆抗体类药物,其中一部分单抗可用于胃癌的靶向治疗.本文通过对临床上治疗胃癌常用的单抗类药物的作用靶点、机制、临床应用和耐药性等特点进行总结,为治疗胃癌的单抗类药物的研究以及临床合理用药提供依据.
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肺癌相关基因突变二代测序检测试剂参考品的建立
目的:建立肺癌相关基因突变二代测序(next-generation sequencing,NGS)检测试剂参考品并制定其质量标准,用于NGS技术以细胞游离脱氧核糖核酸(cell free DNA,cfDNA)为待测样本的肺癌相关基因突变检测试剂的质量控制和评价.方法:选择携带EGFR基因G719S,E746_A750del,S768I,T790M,L858R,EML4-ALK以及ROS1-SLC34A2基因融合突变的细胞系进行培养,并对各细胞系携带的基因突变进行鉴定和突变频率测定.将细胞系DNA按适当比例混合后超声打断,模拟自然状态cfDNA,作为阳性、重复性和低检出限参考品候选样本;不携带上述基因突变的阴性细胞系DNA打断后作为阴性参考品候选样本.参考品候选样本的基因突变的频率经过定量后应用8家公司的试剂进行协作标定.根据作标定结果确定参考品的质量标准,并考察其稳定性.结果:本参考品为包含8种肺癌相关基因突变的混合参考品,由1份阳性参考品、4份阴性参考品、2份重复性参考品以及4份低检出限参考品(L1 ～L4)组成,质量标准规定对低检出限参考品L1 ～ L3检测各基因突变的低突变频率在0.7％ ～1.2％时必须检出.稳定性考核结果表明反复冻融3次不影响参考品的稳定性.结论:本研究建立了肺癌相关基因突变二代测序检测试剂参考品并制定了质量标准,能够为相关试剂的质量控制和评价提供依据.
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疫苗的非临床安全性研究
通过查阅近年来与疫苗安全性评价研究相关的国内外文献、指导原则,结合已有的疫苗评价经验,对疫苗非临床安全性研究的必要性、主要关注点、评价项目和评价方法进行综述,为疫苗的安全性评价提供参考.安全性评价是疫苗非临床研究的重要组成部分,其主要关注点包括免疫原性、免疫毒性、系统毒性及局部刺激性等,应确定合适的实验动物种属、免疫剂量和频率等,进行包括重复给药毒性研究、急性毒性研究、过敏试验和生殖毒性试验等在内的全面评价.疫苗的非临床安全性研究可为临床研究提供重要的参考资料.应根据疫苗的具体特点和作用机制,应用适当的评价指标和检测方法,进行系统和深入的安全性研究.
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组分无细胞百日咳疫苗纯化新工艺的建立
目的:建立适合大规模生产的组分无细胞百日咳疫苗(acellular component pertussis vaccine,ACPV)纯化新工艺,从百日咳杆菌发酵液中分离纯化百日咳毒素(pertussis toxin,PT)、丝状血凝素(filamentous hemagglutinin,FHA)和百日咳黏附素(pertactin,PRN)3种抗原组分.方法:百日咳杆菌发酵液经离心分离上清和菌体,上清通过超滤浓缩后,经多模式阳离子交换介质Eshmuno(R) HCX和阳离子交换介质Capto SP ImpRes两步层析获得PT;菌体经高盐缓冲液浸提后离心,浸提上清经阳离子交换介质Capto SP ImpRes和羟基磷灰石介质CHT两步层析获得FHA;浸提沉淀采用尿素抽提和硫酸铵盐析后,经复合型阴离子交换介质Capto Adhere和阳离子交换介质Capto SP ImpRes两步层析获得PRN.采用该工艺连续生产3批ACPV,检测各项指标,验证该工艺的重复性.结果:经该工艺得到的3种抗原组分完整性好且纯度均在95％以上,层析工艺平均回收率可达60％以上,FHA和PRN抗原均可通过特异性毒性检查;建立的纯化新工艺具有良好的重复性.结论:采用柱层析方法从百日咳杆菌培养物中分离纯化出了3种高纯度的百日咳抗原成分(PT,FHA和PRN),该方法适用于大规模生产,为以组分百白破疫苗为基础的联合疫苗的研发奠定基础.
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预防性人乳头瘤病毒疫苗临床研究进展
宫颈癌已成为发展中国家女性中仅次于乳腺癌的高发恶性肿瘤,在中国30～44岁女性中为第二常见恶性肿瘤.高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是宫颈癌发生的必要因素.接种疫苗预防HPV感染是防止宫颈癌发生的有效方法.国外已上市的3种HPV疫苗已经显示良好的安全性和有效性,其中Cervarix和Gardasil也于近期在中国完成关键效力临床试验并上市.本文综述了HPV疫苗的临床研究及进展,以期为国内企业研发HPV疫苗产品提供参考.
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我国生物药监管科学的发展概述
近年来,美国、欧盟多国、日本等发达国家均大力发展并建立了相对完善的监管科学体系,为医药创新提供了强大的推动力.我国的监管科学研究在前期国家立项支持的基础上,为保障创新生物药安全、有效,推动创新药的研发和产业化,以及服务药品监管执法等方面发挥了重要作用,为我国监管科学的发展打下了良好基础.当前,我国的监管科学研究进入系统发展新阶段,本文在回顾国内外监管科学研究现状的基础上,总结我国生物药监管科学研究取得的经验和进展,并为推动我国监管科学的发展提出建议.
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人用基因治疗制品生产和质量控制的通用性技术要求
近年来基因治疗研究的迅速发展将推动未来大量基因治疗制品进入临床试验和批准上市.如何进行规范的生产和质量控制来保证制品的安全性、有效性和可控性是研发者和监管部门面临的挑战和问题.我们参考国内外相关药典和指导原则中对基因治疗制品的要求,结合多年来在基因治疗制品质量标准复核和质量检定以及在相关质控方法研究中的经验和体会,对基因治疗制剂的生产和质量控制通用性技术要求提出相关的观点和考虑,旨在为业界及相关研发人员提供有益参考,并为2020年版《中华人民共和国药典》中基因治疗制品总论的制订提供讨论基础.
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酪蛋白作为药物纳米递送载体的研究进展
目前关于酪蛋白在纳米生物技术中的应用得到了广泛研究,酪蛋白独特的结构和物理化学性质有助于它成为新型的药物递送载体.本文介绍了酪蛋白的组成与胶束结构,并对基于酪蛋白的纳米药物递送载体的研究现状和进展进行了综述.载体形式包括自组装酪蛋白胶束、β-酪蛋白胶束、化学交联纳米粒和酶促交联纳米粒,利用酪蛋白纳米载体使生物活性分子的释放作用和生物可利用度得到改善.酪蛋白纳米粒的功能受其组成和灵活构象的控制,对高温、紫外线、高压及酶消化等外部环境的改变具有稳定性,保障了负载生物活性物质的作用活性.酪蛋白的两亲性和自组装特性实现了对疏水性药物的包载和递送,在生物医药领域具有广泛的应用前景.
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国内外生物类似药研究指导原则要点之比较
随着科学技术尤其是生物技术的发展,生物技术药物在一些临床治疗领域显示出其他药物无法替代的作用,在全球医药市场中占比也不断提高,并且大批原研生物药将在2020年专利到期,生物类似药迎来重要的发展机遇.有机构预测,未来10年,全球生物类似药市场将增长数十倍.因此,生物类似药的开发受到许多国家重视,欧洲、美国、日本等主要发达国家和组织相继出台了系列相关的指导原则,以期抓住生物类似药的发展机遇.我国也于2015年颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》.本文主要从临床药理学、参照药选择、临床有效性、安全性和临床适应证外推等方面对比分析国内外生物类似药临床研究指导原则,以期对我国生物类似药临床研究提供借鉴和参考.
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我国生物制品的注册历程分析
自1985年至今,在生物制品发展过程中,历版重要法规和文件不断修订,包括历年版《药品注册管理办法》,也包括《中华人民共和国药典》,这是我国生物制品注册监管理念不断更新、技术评价标准不断完善的体现.在国家政策的引导下,生物制品审评审批更加严格,创新程度不断提高,低水平重复逐渐减少.本文以时间轴为顺序,结合历年获批上市的生物制品情况,分析部分重要法规修订对生物制品注册的影响.
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重组人凝血因子Ⅷ和Ⅸ临床试验共性问题的探讨
随着血友病患者对生活质量的需求提高,选择预防性治疗日益增多,对人凝血因子Ⅷ(rhFⅧ)和Ⅸ(rhFⅨ)的需求量也在增长.目前国内外有多家企业正在积极进行重组人凝血因子Ⅷ和Ⅸ的研发和上市许可的临床试验.本文主要就重组人凝血因子Ⅷ和Ⅸ临床研究中的一些共性问题进行探讨,主要涉及受试人群、疗效指标、安全性考虑、药动学研究等方面的内容,以期能为企业研发和注册上市提供参考,同时为此类罕见病患者提供更多的治疗选择.
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重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点
胰岛素是目前治疗糖尿病的首选药物之一,而利用重组DNA技术研制生产的胰岛素类似物,在临床应用上更加接近人体的正常分泌状态,从而具有更好的安全性.研究者们一方面在临床实践中不断优化胰岛素的治疗方案,另一方面在新型胰岛素类似物和非注射胰岛素制剂的研发方面取得新进展.本文着重讨论重组人胰岛素类似物的研发进展及潜在致癌性和生殖毒性等方面的安全性问题.
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FDA对磷结合剂的体外等效性评价要求
口服磷酸盐结合剂是终末期慢性肾脏病者高磷酸盐血症的重要治疗手段之一.由于其口服不吸收,等效性的研究方法和要求与普通的口服固体制剂不同.作者查阅FDA近年来发布的已上市的常见磷结合制剂的个药指南和体外评价研究文章,对此类制剂的体外等效性评价要求进行了综述,并结合文献数据和审评情况总结了需要关注的问题,以期为此类产品的开发提供有益的参考.
