中国新药杂志
Chinese Journal of New Drugs 중국신약잡지
- 主管单位： 国家食品药品监督管理局
- 主办单位： 中国医药科技出版社 中国医药集团总公司 中国药学会
- 影响因子： 1.03
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1003-3734
- 国内刊号： 11-2850/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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细胞工厂自动化操作系统在水痘疫苗生产中的应用
目的:应用细胞工厂自动化操作系统生产水痘疫苗,从而提高水痘疫苗产量,减少批间差异性.方法:采用细胞工厂及细胞工厂自动化操作系统进行水痘疫苗的传代制备,与人工操作细胞工厂进行传代制备作对照,比较两种操作方式的细胞生长情况、操作时间等,并对制备的原液进行各项检定.结果:在同样细胞复苏量的情况下,采用自动化操作系统比人工操作生产的水痘疫苗产量要高,批间差异小,操作时间短,且各项检测指标均合格.结论:利用细胞工厂自动化操作系统制备水痘疫苗,提高了疫苗批间均一性,降低人工劳动强度,缩短操作时间,可用于水痘疫苗的大规模生产.
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单克隆抗体A在液体制剂中铰链区裂解位点的鉴定
目的:对治疗性单克隆抗体A在液体制剂储存中发生裂解的位点进行鉴定.方法:单克隆抗体A在pH5.9以及pH6.5条件下,40℃保存1个月后,利用分子排阻色谱法(SEC)对产生的碎片进行分离收集,并用电喷雾-四级杆-飞行时间质谱进行分析,确定其裂解位点.结果:未经还原处理时,利用SEC法收集到的碎片相对分子质量为100 565.30,100 726.27和100 886.57 Da,经还原处理后,测得的相对分子质量为23 500.80,26 623.75,26 785.96,26 943.65,50 448.09,50 609.62和50 766.90 Da.上述结果显示,发生裂解的位点为重链铰链区224位赖氨酸以及225位苏氨酸.结论:单克隆抗体A在溶液中发生裂解的位点是铰链区赖氨酸以及苏氨酸之间,该降解现象可通过降低贮存溶液的pH值得到控制.
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几种新型合成肽的体外稳定性和酶降解机制研究
目的:建立体外胰混合酶和胃蛋白酶的代谢评价模型,评价3种新型黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂十肽A,B和C的体外代谢稳定性;用大鼠肝组织匀浆模型和蛋白酶抑制剂研究其降解机制,以便为该类化合物的结构优化提供实验基础.方法:采用盒式给药法,将3种肽分别与胰混合酶、胃蛋白酶在体外温孵,用高效液相色谱法测定不同时间点的合成肽的浓度,计算各个肽的半衰期,用以比较其稳定性大小;将其中较稳定的肽与大鼠肝组织匀浆和几种蛋白酶抑制剂在体外温孵,初步判断参与合成肽降解的蛋白酶类型.结果:3种合成肽在胰混合酶中的半衰期分别为108,60,44 min,作为对照组的degarelix的半衰期为84 min;3种合成肽在胃蛋白酶中温孵4h后,原型药物的保留率分别为94.5％,88.2％,94.1％,对照组degarelix的原型保留率为82.7％.其中较稳定的肽A与大鼠肝匀浆和各种酶抑制剂共同孵育1h后,加入氨肽酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂的实验组,原型药物的剩余量明显高于degarelix对照组,有显著性差异,而加入金属蛋白酶抑制剂的实验组,和对照组相比,则无显著性差异.结论:3种合成肽中,其中肽A在体外胰混合酶、胃蛋白酶中的稳定性较好;肽A在大鼠肝匀浆中的降解可能与氨肽酶、丝氨酸蛋白酶和胰蛋白酶有关.提示在该类LHRH拮抗剂的结构优化过程中,应着重考虑这几种酶的降解.
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腮腺炎减毒活疫苗国家参考品的制备及标定
目的:制备腮腺炎减毒活疫苗国家参考品,并进行标定.方法:选用国内腮腺炎疫苗生产毒株S79制备腮腺炎疫苗参考品.在生产过程中严格控制精密性、水分含量,对候选参考品进行鉴别试验、病毒滴度、水分含量、牛血清蛋白残留量及无菌检查等试验.检验合格后组织4个实验室对候选参考品病毒滴度进行协作标定,计算实验室内变异及实验室间变异系数;对候选国家参考品进行稳定分析.结果:制备的候选参考品鉴别试验、无菌检查结果均符合规定,水分含量为1.6％.经协作标定,腮腺炎减毒活疫苗病毒滴定候选国家参考品的病毒滴度为(4.96±0.38) lgCCID50·mL-1,实验室内变异系数在2.0％ ～4.1％之间;稳定性考核数据显示制备的参考品具有较好的稳定性.结论:制备的参考品符合作为腮腺炎减毒活疫苗国家参考品的要求.
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长效卵泡刺激素研究进展
卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)是一种糖蛋白激素,是临床上治疗男女不孕症的主要药物之一,在人类辅助生殖技术中扮演着重要的角色.但是由于其半衰期相对较短,需要频繁给药,患者的依从性较差.近年来,开发半衰期长、生物活性高的长效卵泡刺激素成为新药研究的热点.目前实现卵泡刺激素长效化的方法主要为增加糖基化位点和与IgG Fc片段融合.本文就文献报道的长效卵泡刺激素药物分子和它们的主要生物学特性进行综述.
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双特异性抗体的结构设计及其装配工艺研究进展
双特异性抗体因其双靶向和可介导T细胞肿瘤杀伤的特点,被广泛应用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗.随着重组技术的进步,多种结构类型的双特异性抗体被开发出来,包括具有Fc结构域的类IgG(IgG-like)抗体以及小型化抗体.多种重组技术手段致力于解决轻重链随机错配的问题以及促进异源重链的二聚化.双特异性抗体的临床应用及商业化生产的关键点在于目标异源二聚体装配和纯化的可行性.体外装配和共培养策略具有更简单的工艺流程和更高的工艺可控性,可促进两种异源抗体的精确装配.
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方药量效关系表现形式的研究现状与思考
目的:从目前方药量效关系的研究实验中探究方药量效关系的表现形式并思考其中原因.方法:检索中国期刊全文数据库(1979.01 ～2014.04),搜集有关量效关系的临床研究及实验研究,并对其量效关系进行归纳、分析.结果:方药量效关系的表现形式是多样化的,其主要形式以量增效增、量增而效先增后减及“量效关系多波折”为主.讨论:量效关系表现形式多样化,究其原因可能与主治疾病不同、中药自身成分的复杂性、所监测的生物指标不同、人体的个体性(对方药吸收不同及性别差异)有关.
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2',5'-寡聚腺苷酸合成酶作为抗病毒药物乐复能的临床药效评价指标的研究
目的:考察抗病毒蛋白Ⅰ期临床试验受试者的2’,5’-寡聚腺苷酸合成酶水平,初步评价抗病毒蛋白乐复能的药效学特性.方法:采用2’,5’-寡腺苷酸(2-5A)放免检测试剂盒对Ⅰ期临床试验血样进行分析,观察2’,5’-OAS水平.结果:10μg单次给药后2’,5’-OAS活性24～ 48 h达峰,至给药后120 h,除3#受试者外基本恢复至本底水平.10 μg每日连续给药后血清2’,5’-OAS活性迅速升高,药后d5变化趋势接近平台期,至第1次给药后25 d仍能维持在较高水平,至药后39 d,患者血清2’,5’-OAS活性值明显降低.10 μg隔日连续给药组血清2’,5’-OAS活性变化趋势与每日连续给药组近似,但药后39 d尚能维持在较高水平.20μg隔日连续给药组连续7d给予10μg乐复能后,血清2’,5’-OAS活性已升高至平台期,随后的20 μg隔日连续给药将血清2’,5’-OAS活性值一直维持在较高的水平至连续给药结束.结论:2’-5’寡聚腺苷酸合成酶可以作为乐复能的临床疗效评价指标.
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美妥珠单抗(HcHAb18)质量标准的建立及理化对照品结构确证
目的:建立美妥珠单抗的质控方法和质量标准.方法:利用乳酸脱氢酶释放试验检查外周血分离的单核细胞对人肺腺癌A549细胞的杀伤效应测定美妥珠单抗的生物学活性;非还原CE-SDS和SEC-HPLC测定纯度;胰酶酶切后HPLC测定其肽图;实时定量PCR检测CHO宿主DNA残留量;采用ELISA法分别测定抗原CD147结合力、残留ProA含量和残留宿主蛋白含量;CE-SDS法测定等电点;液质联用技术进行相对分子质量、肽图及糖型分析;其余检测项目按《中华人民共和国药典》2010年版三部规定进行.结果:用建立的方法对美妥珠单抗的成品进行了检定,各项指标均符合《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》、《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》和《中华人民共和国药典》2010年版三部的要求;对理化对照品进行了一级结构确证,相对分子质量、氨基酸序列和糖型分析结果均与理论预测相符.结论:建立的质控方法和质量标准具有保证产品安全、有效、质量可控的特点,可用于该类产品的常规检定.
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聚乙二醇重组人生长激素注射液对去垂体大鼠模拟成人生长激素缺乏症的实验研究
目的:利用大鼠去垂体模型模拟成人生长激素缺乏症的代谢紊乱、骨质疏松、认知障碍等临床症状,观察聚乙二醇重组人生长激素注射液(polyethylene glycol-recombinant human growth hormone,PEG-rh-GH)的作用,为临床评价提供实验依据.方法:4周龄SD大鼠,手术去除垂体,恢复3周后,将筛选合格的去垂体大鼠按体重均匀随机分组,每组10只,大鼠在第8 ～11周内颈部皮下给药,阳性药组给予短效制剂重组人生长激素(rhGH)注射液(每周0.90 mg· kg-1),每日1次,连续22 d;PEG-rhGH低、中、高剂量组分别给予(每周0.15,0.45,1.35mg·kg-1),每周给药1次,连续4次;另外设有假手术组和模型组.末次给药后次日(d23)检测各指标.结果:与模型组相比,PEG-rhGH各剂量组大鼠体重增重显著升高(P＜0.01),有量效关系;避暗回避实验中认知能力提高;大鼠骨矿含量显著升高(P＜0.01);血清胰岛素样生长因子-1(insulinlike growth factors,IGF-1)、骨钙素(bone glaprotein,BGP)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平均显著升高(P＜0.01或P＜0.05);大鼠胫骨病理切片的形态观察与计量分析均显示PEG-rhGH各剂量组骨密度增加.结论:PEG-rhGH(每周0.15 ～ 1.35 mg·kg-1)对去垂体大鼠可明显增加大鼠体重;改善认知功能;增加骨密度,升高IGF-1水平.预示PEG-rhGH对AGHD患者的部分临床症状具有一定的治疗改善作用,可预防和治疗老年痴呆和骨质疏松等症.
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尼妥珠单抗毛细管区带电泳鉴别方法的建立与验证
目的:建立尼妥珠单抗的毛细管区带电泳鉴别分析方法.方法:利用基于荷质比的毛细管区带电泳技术建立尼妥珠单抗的鉴别分析方法,并对所建立的方法进行系统适用性、专属性、精密度等方法学验证.结果:利用该方法对各单抗参比品进行测定,系统适用性中参比品的主峰迁移时间差均＜ 0.1 min,该方法能够对尼妥珠单抗和其他单抗进行有效的区分,不同单抗的主峰迁移时间差均＞0.1 min,在毛细管区带电泳色谱行为上显示出产品专属性.在日内精密度试验中,重复制备样品及重复进样的主峰迁移时间RSD值分别为0.081％和0.035％;在日间精密性评价中,主峰迁移时间的RSD值为0.566％.结论:建立了简便、快速、准确的尼妥珠单抗毛细管区带电泳鉴别方法,可用于尼妥珠单抗及其他抗体类产品的常规检定.
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用于肠道病毒71型灭活疫苗纯度分析的毛细管区带电泳法研究
目的:建立毛细管区带电泳(capillary zone electrophoresis,CZE)方法,用于肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)灭活疫苗纯度检测及分析.方法:以样品检测峰高度、分离度、信噪比为判断标准,对不同运行缓冲液、样品缓冲液、毛细管长度、上样时间等进行选择优化,确定毛细管区带电泳条件,同时采用HPLC法分离及免疫共沉淀法对各样品检测峰进行鉴定.利用建立的CZE方法对7批EV71灭活疫苗原液进行检测,采用面积归一法,计算疫苗原液纯度.结果:当运行缓冲液为pH 8.2硼酸缓冲体系、盐浓度为150 mmol· L-1、SDS浓度为10 mmol· L-1时,上样时间为100 s、毛细管有效长度为50 cm时,主检测峰高度高、信噪比优和分离度大于1.5.以含SDS 10 mmol·L-1的150 mmol·L-1 pH8.2硼酸盐缓冲液为运行缓冲液,5 mmol·L-硼酸盐缓冲液为上样缓冲液,以长50 cm、内径为50 μm的无涂层石英毛细管作为色谱分离柱,对EV71灭活疫苗原液纯度进行检测,可见2个样品检测峰,经HPLC法及免疫共沉淀法鉴定,样品检测峰1为EV71病毒颗粒,迁移时间6.98 min、样品检测峰2为杂质,迁移时间8.42 min;连续进样6次,2个样品检测峰的峰面积、峰起时间、峰止时间和保留时间的相对标准偏差(relative standard deviation,RSD)均＜2.0％.应用该方法对7批EV71灭活疫苗原液纯度进行检测,为95.3％ ～99.4％,均大于95％.结论:初步建立了可用于EV71灭活疫苗原液纯度测定的毛细管区带电泳方法,为该疫苗的质量研究、工艺过程控制及稳定性研究奠定了基础.
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抗重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白抗药抗体ELISA检测方法的建立及应用
目的:建立受试者血清中重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白抗药抗体的检测方法,考察用药后不同组别受试者的抗药抗体产生情况.方法:首先建立了检测血清中抗药抗体ELISA方法并进行了方法学的验证;然后筛选了3个给药组血清样本中的抗药抗体,用结果为阳性的受试者血清大稀释倍数表示抗药抗体的滴度.结果:该ELISA方法检测乐复能血清抗药抗体的特异性好,检测限为204 ng· mL-1,高、中、低及阴性样本批内、批间重复性CV值均小于6％,达到常规ELISA的标准.10 μg连续给药组7例受试者首次用药3周后有3例产生抗体,用药5周后均产生抗体;10 μg隔日给药组6例受试者首次用药4周后均产生抗体;20 μg隔日连续给药组10例受试者首次用药2周后有1例产生抗体,用药4周后8例产生抗体,用药6周后9例产生抗体.结论:建立了重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白免疫原性的ELISA检测方法.首次用药4周后3个组的抗药抗体阳性率达到高值,组别之间无明显差别.比较而言,第3组(20μg隔日给药)的抗药抗体滴度较低.
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抗新生血管生成药ramucirumab的药理作用及临床评价
Ramucirumab是礼来公司研发的重组全人IgG1单克隆抗体.本品可以特异性结合人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的胞外结构域,阻止VEGFR2与血管内皮生长因子A,C,D(VEGF-A,VEGF-C,VEGF-D)的相互作用,从而抑制VEGF激活VEGFR2以及下游信号传导途径.2014年4月,FDA批准了ramucirumab单药用于治疗先前氟尿嘧啶或铂制剂化疗后发生疾病进展的晚期或转移性胃癌或胃-食管结合部腺癌患者.本文对ramucirumab的药理作用、药动学、临床有效性及安全性等进行了综述.
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胸腺素类免疫调节剂研发现状分析
通过查询CFDA、中国专利数据库,汇总分析已上市胸腺素类免疫调节剂的种类、生产批件数量、专利技术以及近3年产品注册情况,发现该类药物品种仅有3个,却有357个制剂生产批件,且有不少企业仍在仿制.当前临床用药以合成法生产的胸腺五肽和胸腺肽α1为主,其销售金额占据国内该类药物93％的市场份额,市场销售平稳增长但竞争激烈.然而,采用基因工程技术生产的重组人胸腺肽α1即将上市,以及胸腺肽系列新产品的不断开发,将引起市场格局发生变化,企业应加大技术创新力度,规避同质竞争带来的风险.
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生物制品实验室间检测结果对比分析在批签发管理中的应用
生物制品实验室间检测结果的对比分析是指应用统计学的方法对国家质量控制实验室(NCL)与企业质量控制实验室检测的制品的重要质量控制数据进行比较.该分析可以有效地保证产品质量的一致性,比较检测过程是否有效运行,确定影响合格/不合格判定的潜在因素,在批签发管理中具有重要的作用.WHO明确要求NCL应对产品的关键质量参数进行实验室间检测结果的对比分析,对于系统差异应记录,对于不符合和趋势偏差较大的应进行分析调查,查找引起偏差的原因,制订纠正和预防措施.
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低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展
低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)广泛用于临床预防和治疗血栓栓塞性疾病.我国已有多个低分子肝素仿制品获准上市.对此类产品,我国药品监管机构制定了严格的药学标准,但还没有制定临床方面的评价规范.而近年,欧美药品监管机构对低分子肝素仿制产品的技术要求趋于清晰,发布相关指导性文件,以确保仿制品与被仿制产品的一致性.本文回顾了国内外的监管实践和技术评价进展,对低分子量肝素类注射剂临床研究的必要性和可行性进行了讨论.对低分子量肝素类注射剂仿制品,在药学和非临床研究的基础上,通过验证性或桥接性临床试验,以确保临床安全性和疗效,具有重要的意义.
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国际生物类似药研发审批和监管的进展
“生物类似药”(biosimilar)这一术语指的是生物制品的后续产品,与原研药之间有极高的相似性或可比性,通常生物类似药被批准用于与原研药相同的适应症.因为原研药的治疗费用高昂,使得应用受限,不能满足医疗需求.使用生物类似药不仅可降低治疗费用,也便于推广.虽然美国食品药物管理局(FDA)早提出规范监管可比性的观念,但是欧洲药监局(EMA)首先将其应用于生物类似药,现在美国FDA(2012)也为生物类似药出台了指南草案,以规范审批流程.值得关注的是,从现在开始,现有的复杂生物制品,尤其是单克隆抗体的专利逐渐到期,使这些重要的原研药的生物类似药正处于全球制药行业药物研发的前列.这些将获得批准的新生物类似药对促进患者治疗和获得高品质的生物药物至关重要.
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抗体药物研究进展
抗体药物是生物医药的重要组成部分.继重组蛋白后,抗体药物引领了第2次生物医药产品浪潮.抗体药物是今后若干年新药研发的主要方向,经济效益特别明显.本文利用汤姆森公司CORTELLIS数据库和其他文献资料对抗体药物的研发和市场进展进行了调研分析,综述了国际上抗体药物研究概况,总结和分析了抗体药物目前存在的主要问题,以及我国抗体药物研究的水平和存在的主要差距.文章对全面了解国际抗体药物研究动向,推动我国抗体药物研发具有指导作用.
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长效蛋白生物药研究进展
治疗用蛋白药物由于具有小分子化学药物无法比拟的高特异性和亲和力,在很多关系到人类健康的重大疾病治疗中发挥着不可替代的作用.但是,由于蛋白自身结构复杂、不稳定、易于被人体内蛋白酶解清除,体内半衰期较短,限制了其进一步的发展.因此,通过蛋白质工程技术优化蛋白结构、化学修饰等手段,提高蛋白药物的体内半衰期,已成为当今蛋白药物研发的重点方向.围绕这一主题,本文就当前比较成功的几种蛋白长效化技术进行了综述.
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浅谈疫苗临床试验质量控制
疫苗临床研究是疫苗研发过程中必须经历的投入大、风险高、为关键的决定性阶段.近年来,我国疫苗临床研究事业迅猛发展,国家也在不断规范和完善对疫苗临床研究质量的监督和管理.作为疫苗临床研究负责机构,如何切实做好质量控制至关重要.结合近20年疫苗临床研究实践,笔者从质量管理人员、规章制度、标准操作规程、质量控制计划等几个方面对疫苗临床试验过程中的关键环节和质量控制措施进行探讨分析并提出建议.
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艾滋病疫苗的研究进展:挑战和曙光
虽然安全有效的艾滋病疫苗至今仍未问世,但近年来艾滋病疫苗的研发不断有新的突破,一系列的候选疫苗走上了临床试验阶段,一系列的新型疫苗处于不断的研究中,新免疫策略和HIV致病机制的研究发现为HIV的疫苗带来了曙光,本文综述了近年来HIV疫苗的进展,希望为HIV疫苗的后续研究提供思路.
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生物药通用名命名的探讨
药品通用名是对药品识别的标志,是药品标准化、规范化的主要内容之一,也是药品质量标准的重要组成部分.采用规范统一的药品通用名是为了保证药品名称的唯一性,避免一药多名或异药同名情况,以及由此导致的临床用药错误的发生.生物制品是药品中的一大类,生物药主要指用于治疗的重组蛋白类生物制品,其通用名命名相比一般药品命名既有共性也有其特点.本文介绍了我国药品通用名和世界卫生组织非专利药名对于生物药命名的基本情况,以及目前生物类似药命名面临的挑战,同时对完善我国生物药通用名命名提出了相关建议.
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中国创新生物药的研究进展
创新生物药是未来新药研发的主要方向,是中国从医药大国迈向医药强国的重要突破口.本文概述了国内已批准上市和进入临床研究的、具有自主知识产权的一类创新生物药的研究进展,重点介绍了具有里程碑意义的4个自主创新生物药,分别为肿瘤免疫基因治疗类药物“今又生”和“安柯瑞”以及单克隆抗体类药物“利卡汀”和融合蛋白类药物“朗沐”,并在此基础上指明当前生物药创新存在的机遇和挑战,提出我们的建议.
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执着药物创新,成就健康梦想——《中国新药杂志》专访海正药业高级副总裁王海彬教授
《中国新药杂志》:创新药是当今市场的发展趋势,企业也将成为创新的主体.创新是海正药业不断焕发活力、持续稳定增长的永不枯竭的源泉.海正的每一步发展都与大胆的转变观念和技术革新形影不离.您能否谈谈海正的创新哲学和研发模式?王海彬教授:海正的研发发展有一个“鱼论”学,实际上是海正人从实践中总结出的新药开发和产品结构调整的四个阶段,即:“花钱买鱼”——从科研机构引进或购买技术成果实现海正的产业化;“借池养鱼”——对科研单位中有发展前景的半成熟产品或初期研究的成果给予科研经费支持,借助科研单位雄厚的技术力量,结合企业自身逐渐成熟的技术队伍进行合作开发;“放水养鱼”——根据市场需求和战略发展需要,与科研单位联合出课题,或企业出资、出课题与多家科研单位一起联合攻关,集众家之智、取众家之长,整合智慧和技术成果,快速实现产业升级;“筑池养鱼”——依靠海正自身的科研力量进行选题研发,建立国家级企业技术中心和博士后科研工作站,并以此为平台,开始与国际的研发机构广泛合作,在仿制原料药研发的基础上开展制剂、创新药物、生物技术药物的自主研发和自主创新.
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