新型肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的研究(Ⅰ) --含异噁唑的丁二酰异羟肟酸衍生物的设计与合成

目的:发现新的肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂先导化合物.方法:在异噁唑环杂原子作为电子对供体替代羰基氧原子与受体形成氢键的新思路指导下,设计并合成了一系列新型含异噁唑的β-戊基-丁二酰异羟肟酸衍生物,其结构经核磁共振(NMR)、质谱(MS)等证明,并对部分该类化合物进行了体外抑菌实验.结果:体外抑菌实验表明,该类化合物具有一定的抗菌活性.结论:以异噁唑环杂原子作为电子对供体替代肽分子中的羰基氧原子与受体形成氢键的设想是成立的,为进一步优化本类化合物结构,乃至对类肽新药的设计具有重要意义.

肌内注射肉毒杆菌毒素A对兔咬肌组织形态学的影响

目的:探讨肉毒杆菌毒素A对骨骼肌形态和组织学的影响.方法:25只成年新西兰白兔随机分为5组,每组5只,分别进行2,4,8,12和24周观察,每只实验兔一侧咬肌内注射肉毒杆菌毒素A,另一侧注射生理氯化钠溶液作自身对照,另取5只正常白兔不作任何处理,作为正常对照组.用B超测松弛状态下咬肌厚度,完整切除双侧咬肌称咬肌湿重,并留取部分肌组织做切片进行HE染色、ATP酶染色和NADH-TR(烟酰胺腺嘌呤二核苷四唑还原酶)染色,光镜下观察并进行图像分析.结果:注射肉毒杆菌毒素A的给药侧咬肌湿重减轻,厚度变薄,与正常对照与自身对照咬肌比较差异有显著性.给药侧咬肌萎缩程度逐渐加重,至第12周达到重,第24周时维持与第12周时相近似的水平.切片光镜检查显示给药侧咬肌肌纤维面积减小.ATP酶和NADH-TR染色见给药侧咬肌Ⅱ型肌纤维减小,Ⅱb型纤维更加明显,Ⅰ型纤维无明显变化.正常对照与自身对照侧咬肌的各项指标均无明显差异.结论:肉毒杆菌毒素A有肯定的诱导肌萎缩的作用,其肌萎缩主要为Ⅱ型肌纤维,对Ⅰ型肌纤维无明显影响.

大孔树脂吸附法精制牡丹皮总苷的研究

目的:筛选大孔树脂吸附法精制丹皮总苷的佳条件.方法:采用动态吸附-解吸方法,用HPLC法测定芍药苷的含量对工艺进行评价.结果:上柱量按1 mL树脂吸附3.2 mg芍药苷计,以6倍柱体积水洗脱;收集40%乙醇洗脱液,洗脱剂用量约为6倍柱体积.丹皮总苷得率为3.7%,含芍药苷为17%.结论:该法简单可行,分离效果好,能满足大生产的要求.

重组纳豆激酶重复给药对Beagle犬凝血和纤溶系统的影响

目的:研究重组纳豆激酶(recombinant nattokinase,r-NK)大剂量重复给药对Beagle犬凝血和纤溶系统的影响.方法:用血细胞计数仪测定血小板相关参数;用血凝仪采取凝固法依次测定纤维蛋白原(Fib)含量、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT);ELISA法分别测定纤溶酶原(PLG)、纤溶酶原激活因子(t-PA)活性.结果:大剂量(2.24×105u·kg-1)重复静脉注射r-NK可导致凝血障碍,引起多发性、弥漫性出血,终导致动物死亡;给药后2周Beagle犬血小板计数均下降,PT明显延长,Fib含量均明显降低,PLG活性升高.结论:r-NK大剂量重复给药可破坏机体的凝血/纤溶系统平衡,导致Beagle犬凝血功能降低,纤溶系统功能异常增强.

当归多糖硫酸酯的合成及其抗小鼠L6565逆转录病毒的作用

目的:对当归多糖进行硫酸酯化修饰,并观察当归多糖硫酸酯(APS)抗小鼠L6565逆转录病毒的作用,以探讨氯磺酸对当归多糖硫酸酯化过程的影响及APS治疗艾滋病的可能性.方法:采用氯磺酸-吡啶法进行硫酸化修饰;硫酸钡比浊法测定修饰物的硫含量;用小鼠L6565白血病病毒感染出生24 h内的乳鼠建立小鼠艾滋病模型;以RT-PCR法测定血浆病毒载量;流式细胞术测定CD4+和CD8+细胞的百分数,并计算CD4+/CD8+细胞的比值.结果:得到8种不同取代度的APS(APS-1～8),硫含量为9.37%～17.14%,收率为73.7%～88.4%.与正常对照组相比,模型组小鼠血浆病毒载量较高,CD4+细胞百分率显著降低;与模型组相比,APS-4组在10和30 mg·kg-1剂量下血浆病毒载量显著降低,CD4+细胞百分率和CD4+/CD8+比值显著升高.结论:提高氯磺酸的比例,可以提高产物的硫含量,但收率降低.APS不仅具有一定的抗病毒作用,而且还具有一定免疫功能调节作用,提示其对艾滋病可能有一定的治疗作用.

Z24系列化合物遗传毒性的优化筛选

目的:对Z24系列化合物进行遗传毒性优化筛选,从中选出毒性较低的候选新药作进一步开发.方法:采用Ames波动试验,SOS显色试验和双核细胞微核试验比较5种Z24系列化合物(Z24,SU5416,L1,L3和L4)的遗传毒性.结果:Ames波动试验结果表明除Z24外,其他4种化合物均显示致突变性;SOS显色试验则表明5种化合物均无致DNA原发损伤作用;双核细胞微核试验显示SU5416,L1,L3和L4具有致染色体断裂效应.结论:Z24是该系列化合物中具开发前景的候选新药.

五灵止痛胶囊质量标准研究

目的:制定五灵止痛胶囊质量标准.方法:采用薄层色谱法鉴别蒲黄、五灵脂、冰片药材,气相色谱法测定冰片药材中龙脑的含量.结果:薄层斑点清晰,重现性好,含量测定平均回收率为99.2%(n=6),RSD=0.6%.结论:本方法简便,准确,可供本品质量控制.

利巴韦林眼凝胶的研制及质量控制

目的:制备利巴韦林眼用凝胶剂并建立其质量控制方法.方法:以利巴韦林为主药,卡泊姆941为凝胶基质,制备利巴韦林眼凝胶.用高效液相色谱法,使用C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.03mol·L-1硫酸铵溶液,检测波长为207 nm,测定主药利巴韦林的含量.采用透析膜扩散法进行体外释药试验.采用荧光黄检测法比较滴眼液和眼凝胶在角膜的滞留时间.结果:利巴韦林在10～100μg·mL-1范围内有良好的线性关系,平均回收率为99.76%,RSD为1.41%.凝胶体外释药符合一级释放动力学方程,且在眼部的滞留时间明显长于滴眼液.结论:利巴韦林眼凝胶性质稳定,质量可控.用卡波姆941作为凝胶基质对眼部无刺激性,具有生物黏附作用.

HPLC法测定人血浆中盐酸阿比朵尔浓度

目的:建立盐酸阿比朵尔血药浓度测定方法.方法:采用高效液相色谱紫外检测法测定盐酸阿比朵尔的血药浓度,检测波长315 nm.血样加入乙腈沉淀;色谱柱:Alltech Apollo C18(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相A为0.1%三乙胺水溶液(加磷酸调pH值至2.0),流动相B为乙腈.梯度洗脱程序:A与B的体积比变化为52.5:47.5(0～5.5 min),52.5:47.5～10:90(5.5～6.5 min),10:90～0:100(6.5～6.6 min),0:100(6.6～8 min),0:100～52.5:47.5(8～8.5 min).流速:1.0 mL·min-1.结果:在此条件下,盐酸阿比朵尔与血浆中其他成分分离完全,线性范围为5～1 280 ng·mL-1,低检测浓度为5 ng·mL-1,相对回收率为93.6%～99.0%,日内日间精密度RSD为0.5%～3.6%.结论:高效液相色谱紫外法稳定、灵敏、可靠,可用于人体血浆中盐酸阿比朵尔浓度的测定.

排石(金车)颗粒解热、利尿、排石、抗炎和镇痛作用的实验评价

目的:研究排石(金车)颗粒的解热、利尿、排石、抗炎和镇痛作用.方法:采用角叉菜胶致热法、利尿试验、二甲苯致小鼠耳肿胀法、角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法、扭体法、热板法等多种动物模型和方法;并给予大鼠乙二醇和氯化铵,连续30 d,以形成结石模型进行排石试验.结果:排石颗粒在3和6 g·kg-1剂量灌胃给药对实验大鼠和小鼠有显著的解热、利尿、排石、抗炎、镇痛作用.结论:排石颗粒对泌尿系统结石具有一定的治疗作用.

水飞蓟宾-卵磷脂复合物对水飞蓟素胶囊的相对生物利用度研究

目的:评价水飞蓟宾-卵磷脂复合物对水飞蓟素胶囊的相对生物利用度.方法:选择22例20～40岁健康成年男性受试者,随机分为两组,自身前后交叉依次口服水飞蓟宾-卵磷脂复合物胶囊8粒(相当于水飞蓟宾280 mg)和水飞蓟素胶囊2粒(相当于水飞蓟素280 mg,含水飞蓟宾112 mg),应用高效液相色谱法测定各受试者给药后不同时间点的血药浓度,并用3P97软件计算药动学参数.结果:水飞蓟宾-卵磷脂复合物和水飞蓟素胶囊的实测Tmax分别为(1.53±0.68)和(1.51±0.84)h;实测Cmax分别为(3 525.2±1 852.1)和(412.0±241.1)ng·mL-1;梯形法计算AUC0～11h分别为(5 064.1±1 881.6)和(842.0±327.3)ngg·h·mL-1;t1/2 β分别为(2.41±0.61)和(2.30±0.62)h.经统计学分析,两者的AUC0～11h和Cmax有显著性差异(P＜0.05).水飞蓟宾-卵磷脂复合物对于水飞蓟素胶囊的相对生物利用度为(270.4±139.6)%.结论:水飞蓟宾-卵磷脂复合物的生物利用度优于水飞蓟素胶囊.

头孢甲肟与头孢哌酮治疗急性细菌性感染的药物经济学分析

目的:评价头孢甲肟注射液与头孢哌酮注射液治疗急性细菌性感染的成本-效果.方法:将各种急性细菌感染的患者133例,随机分为两组,分别给予头孢甲肟注射液和头孢哌酮注射液治疗,运用药物经济学的小成本分析法和成本-效果分析法计算每例治疗成本,并进行分析和评价.结果:头孢甲肟和头孢哌酮两组临床痊愈率分别为76.56%和71.01%,总有效率分别为96.9%和91.3%,不良反应发生率均为5.6%,治愈每例患者所需药品的小费用分别为(6 742±2 248)元和(1 314±438)元;以临床总有效率计C/E分别为(62.46±19.12)和(19.97±4.85)元;△C/△E为755元.结论:两组临床疗效相近,而费用有显著性差异,头孢甲肟注射液组药品费用高于头孢哌酮注射液组,后者更具成本-效果优势.

单次与多次静脉滴注盐酸米诺环素在健康志愿者的药动学

目的:研究单剂量单次与多次静脉滴注盐酸米诺环素后的药动学.方法:9例中国男性健康成年志愿者,年龄(20±1.4)岁,静脉滴注盐酸米诺环素,每次100 mg,bid,连续给药11次.用高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97软件拟合药动学参数.结果:受试者静脉滴注盐酸米诺环素后,体内过程为二房室模型.连续给药11次后,AUC0-τ值比首次给药显著增加,第11次给药后AUC0-τss与单次给药AUC0-∞1st比较有差异(P＜0.05).其他参数t1/2α,t1/2β,k21,k10,k12和Vc经t检验无显著性差异(P＞0.05).平均稳态血药浓度Cavg为(7.286±1.993)μg·mL-1,稳态血药浓度-时间曲线下面积AUC0-τss为(87.431±23.912)mg·L-1·h,药物浓度的波动系数为(0.316±0.064),药物在体内的蓄积因子为(2.221±0.357).受试者给药期间未出现严重不良反应.结论:本研究中连续给药方案在人体内可达到有效血浆浓度,但连续给药11次后体内有蓄积,建议临床按此方案用药时,使用时间不宜过长,以减少药物不良反应.

重组人表皮生长因子对女性面部Ⅱ度烧伤创面修复的临床观察

目的:观察外用重组人表皮生长因子(rhEGF)对面部Ⅱ度烧伤创面的治疗作用和安全性.方法:随机选择成年女性面部浅Ⅱ度烧伤、深Ⅱ度烧伤各60例,进行随机、双盲、同体试验;每例患者选择一块浅Ⅱ度或深Ⅱ度烧伤创面,并将其分为面积相近的两部分作为治疗组及对照组;伤后3 d起,治疗组采用含rhEGF的等渗盐水纱布覆盖创面,对照组单用等渗盐水纱布覆盖创面,每日换药1次至创面愈合.观察中期创面愈合率、愈合时间、疼痛情况及Ⅱ度创面愈合后的瘢痕指数.结果:对浅Ⅱ度烧伤创面,治疗组的7 d愈合率显著高于对照组[(77.18±13.36)%vs.(58.97±10.39)%,P＜0.01],愈合时间显著短于对照组[(9.92±2.48)d vs.(12.07±3.05)d,P＜0.01].对深Ⅱ度烧伤创面,治疗组的14 d愈合率显著高于对照组[(75.93±22.02)%vs.(62.26±19.25)%,P＜0.01],愈合时间显著短于对照组[(17.12±3.69)d vs.(21.06±3.87)d,P＜0.01],瘢痕指数明显低于对照组[(8.12±1.47)vs.(9.79±1.85),P＜0.01].治疗过程未见明显不良反应.结论:外用rhEGF能显著加快面部Ⅱ度烧伤创面的愈合速度,缩短愈合时间,提高愈合质量,减少瘢痕的形成,无明显不良反应,安全性好.

瑞芬太尼复合丙泊酚静脉麻醉在喉显微手术中的应用

目的:观察喉显微手术应用瑞芬太尼或芬太尼复合丙泊酚麻醉对血流动力学及术后清醒过程的影响.方法:105例ASA Ⅰ～Ⅱ级择期支撑喉镜下声带手术患者,随机分成三组,丙泊酚组(P组),芬太尼+丙泊酚组(FP组)和瑞芬太尼+丙泊酚组(REP组),每组35例.P组采用2%丙泊酚2.0～2.5 mg·kg-1,琥珀胆碱1.5 mg·kg-1诱导,FP和REP组分别于诱导前静注芬太尼3.0μg·kg-1和瑞芬太尼1.0μg·kg-1.术中间断推注丙泊酚维持麻醉,观察诱导前、插管前1 min、插管后1 min、置支撑喉镜时及拔管时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)的变化,并记录丙泊酚用量及麻醉恢复时间.结果:三组在诱导后插管前HR,SBP,DBP较诱导前均有明显下降(P＜0.05),但P组在气管插管后、置支撑喉镜及拔管时SBP,DBP,HR较诱导前有明显升高(P＜0.05),而FP组和REP组与诱导前比较无明显差异(P＞0.05).FP组和REP组各时间点SBP,DBP,HR组间比较差异无显著性(P＞0.05).术中丙泊酚追加量和总用药量P和FP组显著高于REP组(P＜0.05),苏醒时间P和FP组显著长于REP组(P＜0.05).结论:瑞芬太尼复合丙泊酚麻醉应用于喉显微手术中血流动力学稳定,术后苏醒时间短,是比较理想的麻醉方法.

甲磺酸帕珠沙星注射液健康人体单次给药的药动学研究

目的:研究甲磺酸帕珠沙星注射液在健康人体内单次给药的药动学特征.方法:12例受试者按拉丁法随机分为三组,先后静脉点滴甲磺酸帕殊沙星注射液250,500,750 mg,采用高效液相色谱法测定给药后不同时间的血、尿浓度,计算主要药动学参数.结果:受试者静脉点滴250,500,750 mg的甲磺酸帕珠沙星后,Cmax分别是(7.23±1.56),(13.50±2.15)和(21.97±3.62)mg·L-1;AUC0～∞分别为(17.72±3.91),(35.92±5.71)和(61.23±18.08)mg·L-1·h;t1/2β为(2.03±0.12),(2.06±0.30)和(1.99±0.26)h;CL为(15.63±2.99),(14.76±2.63)和(13.22士3.03)L·h-1·kg-1;V1为(16.48±5.65),(17.29±9.01)和(14.87±8.04)L,除Cmax和AUC0～∞外,其他参数3个剂量组之间的差异经统计学处理无显著性差异(P＞0.05).250,500和750 mg的甲磺酸帕珠沙星静脉点滴12 h后尿中原形药物累积排泄百分率分别为(93.85±1.71)%,(93.14±1.82)%和(93.24±1.74)%,表明给药后有＞90%的药物以原形从尿中排出.结论:根据药动学参数计算,结合体外抗菌活性结果,认为采用bid,每次静脉点滴帕珠沙星500 mg的给药方式,预期对临床常见细菌感染能够取得良好的疗效.

2种非小细胞肺癌化疗止吐方案的成本效果分析

目的:探讨2种药物化疗止吐方案对非小细胞肺癌化疗所致呕吐的药物经济分析.方法:运用药物经济学成本-效果分析法,对于40例长春瑞滨+顺铂(NP)化疗方案患者,采用自身对照法,方案A在第1次化疗前给予盐酸甲氧氯普胺注射液20 mg,方案B在第2次化疗前给予盐酸格拉司琼氯化钠注射液3 mg进行预防呕吐.结果:2个方案预防呕吐的成本分别为64.51元和269.19元;有效率分别为30%和80%;从成本-效果比(C/E)分析,2种方案所需花费的成本分别为2.15元和3.36元;从增长的成本-效果比(△C/△E)分析,在方案A的效果基础上再获得1个单位效果,方案B所花费的成本仅为4.09元.结论:方案B是预防化疗所致呕吐方案中较为合理的方案.

抗组胺药的药物相互作用

介绍了抗组胺药物和其他临床常用药物的相互作用,为患者安全用药提供参考.第一、二代抗组胺药易与多种药物发生相互作用而致心脏毒性等不良反应,第三代抗组胺药联用时不会导致严重的不良反应.所以抗组胺药作为临床和OTC常用抗过敏药,应对其药物相互作用及产生的不良反应引起注意.

实物期权法在新药研发评估与决策中的应用

在以知识密集、技术密集为特征的医药产业,由于药品的特殊性及对其安全性的要求,与其他产业新品开发活动相比,新药研发活动表现出时间长、耗资大以及不确定性高的特征.而近年来新药研发方面不断加大的难度以及持续上涨的研发费用,给各医药企业带来了巨大的挑战.因此从有限的企业研发资源出发,能否对一个新药研发项目在技术、市场前景等方面做出准确合理的投资评估,直接关系到企业新药研发的成效及其竞争能力.传统的项目评估决策工具,如投资回收期、投资回报率以及净现值(NPV)法等都已不能满足新药项目投资的需要,一种新的投资评估工具--实物期权为新药研发投资决策提供了新的视角与方法,正在被广泛地应用于新药开发中.这种新视角和新方法对财力和物力资源相对匮乏的中国医药企业提高新药研发活动的成功率,并逐步培养创新能力具有重要意义.

我国微乳技术在药学领域中的研究进展

微乳是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统,其作为药物载体的主要优点是可同时增溶不同溶解性能的成分,分散性好,利于吸收,提高生物利用度.现从微乳作为给药载体时不同类型配方、质量评价方法、各种微乳给药系统的优势,以及微乳在药学领域的其他应用情况等方面,对近年来国内进展状况进行综述,并对微乳在中药方面的应用提出建议.

核酶的研究进展

核酶是一类具有催化功能的核酸分子.对天然核酶的改造和人工核酶的筛选使核酶的催化反应谱得到了扩展,也为核酶作为基因治疗药物和核酸探针提供了多种选择.现综述核酶在基因治疗和靶基因识别等方面的研究进展,并提出目前核酶研究中存在问题及相关对策.针对各种致病基因,小型核酶和普适性脱氧核酶"10-23"在细胞水平显示了诱人的前景.随着有效的转运和表达方法的建立及核酸化学的进步,核酶将成为基因治疗方法之一.

临床试验中进行药物经济评价存在的问题

药物经济评价的快速发展源于社会对有效利用药物资源的迫切需求.随着在临床试验中进行平行药物经济评价经验的增加,探索在临床试验中收集药物经济评价数据的优缺点,为进行药物经济评价寻找佳收集数据的试验条件具有重要意义.现回顾和综述前人收集药物经济评价数据中存在的问题,总结在临床试验中进行药物经济评价的经验,为合理的药物经济数据收集条件提出建议.

5-HT3受体阻滞剂帕洛诺司琼

帕洛诺司琼(palonosetron)是新型5-HT3受体阻滞剂,适用于中～重度呕吐化疗所引起的恶心、呕吐,其与传统5-HT3受体阻滞剂相比,具有疗效高、作用时间长、用量小、不良反应少的优点.现对帕洛诺司琼的作用机制、药动学、安全性以及临床应用等做一简单综述.

普特皮

[通用名称]tacrolimus unguent,他克莫司软膏[药理作用]本品(FK-506)能够抑制T细胞活性.它穿过细胞膜与胞内特异性受体结合,选择性作用于钙离子依赖的信号转导系统,使钙调磷酸酶失活,胞内钙浓度提高,从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子的基因转录,包括一些早期T细胞激活所需的细胞因子,如IL-2,3,4,粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子和α-肿瘤坏死因子等.本品可抑制皮肤肥大细胞IgE介导的释放组胺作用,且具有浓度依赖性.本品通过抑制IL-3的活性,降低IL-3对IgE诱导的嗜碱粒细胞释放组胺的作用,从而减轻由此引起的皮肤瘙痒症状.此外,本品还抑制5-羟色胺及白三烯的生成.给药3d和7d后进行活组织检查还发现,局部用本品能够减少T细胞和嗜酸性细胞浸润.

2005年世界上市的新药

参考国外信息与相关资料,除玻璃酸酶(Hyaluro-midase)及其注射制剂已上市并被我国及美国药典收载外,2005年全世界上市新活性物质(New active sub-stance,NAS)28个,其中有20个为新化学物体(Newchemical entities,NCEs),8个是疫苗及采用生物技术研发的新药(以*表示).上市多的国家是美国(14个),其他依次为日本(4个),德国(2个),英国、法国、中国、巴西、俄罗斯、以色列、墨西哥、加拿大(各1个).按疗效分类,上市多的是抗感染药物8个(占28.57%),肿瘤治疗药物与神经系统药物各4个(各占14.29%),消化系统药物2个(占7.14%),其他药物10个(占35.71%).详情见表1.

2005年国家食品药品监督管理局批准的新药(十五)

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