中国新药杂志
Chinese Journal of New Drugs 중국신약잡지
- 主管单位： 国家食品药品监督管理局
- 主办单位： 中国医药科技出版社 中国医药集团总公司 中国药学会
- 影响因子： 1.03
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1003-3734
- 国内刊号： 11-2850/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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抗体类生物候选药中三硫键修饰的表征
目的:建立抗体类生物类似药研发过程中三硫键的检测方法,对抗体生物类似药研发过程中三硫键修饰进行监测.方法:采用液质联用(LC-ESI-MS)对原研药和候选药进行完整相对分子质量、还原相对分子质量、木瓜蛋白酶酶切后相对分子质量以及胞内蛋白酶赖氨酸-C和胰蛋白酶协同酶切非还原肽图对比分析.结果:通过原研药和候选药相对分子质量的对比分析,发现二者Fc片段相对分子质量一致,但候选药Fab片段比原研药多出1个,增加约32 Da的新峰;非还原肽图LC-ESI-MS分析表明,该峰是部分抗体轻、重链链间二硫键转变为三硫键所致.结论:建立的抗体类生物类似药三硫键的检测方法,可以对该抗体中的三硫键修饰进行有效监测,为该抗体生物类似药的工艺条件优化和质量控制提供依据.
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抗Her-2单克隆抗体A及上市原研药生物学活性研究及评价
目的:评价抗Her-2单克隆抗体A的生物学活性并与上市原研药进行比较.方法:利用表面等离子共振技术比较抗Her-2单克隆抗体A及上市原研药的抗原-抗体结合活性;利用BT-474细胞模型测定抗Her-2单克隆抗体A对肿瘤细胞的生长抑制活性并与上市原研药进行比较;以SK-BR-3细胞作为靶细胞,NK92MI-CD16a作为效应细胞,检测抗Her-2单克隆抗体A的抗体依赖的细胞介导的细胞杀伤作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),并与上市原研药进行比较.结果:抗Her-2单克隆抗体A抗原抗体结合活性、对BT-474细胞的生长抑制活性以及ADCC活性批间一致,并与上市原研药高度相似.结论:抗Her-2单克隆抗体A的抗原抗体生物学活性批间一致,并与上市原研药具有高度的相似性和可比性.
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基于表皮生长因子受体的靶向治疗药物研发进展
表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体,与配体结合后激活胞内区的酪氨酸激酶区域,从而启动细胞核内相关基因表达.表皮生长因子受体酪氨酸激酶介导的信号传导与肿瘤细胞的生长、增殖、分化、凋亡、转移等过程密切相关.目前,抗表皮生长因子受体的靶向治疗药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类.近年来,许多以此为靶点的靶向抗肿瘤药物陆续被开发,出现了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、凡德替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等一批新药.本文对已上市和进入临床研究的代表性靶向抗肿瘤药物的新进展做一综述.
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人乳头瘤病毒疫苗研究进展
宫颈癌是一种常见的女性恶性肿瘤,目前在我国女性致死癌症中位列第二位,严重威胁广大女性的生命健康.研究表明人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)在宫颈癌发病过程中扮演着重要角色,高危型HPV长期感染是诱发宫颈癌的首要因素.宫颈癌临床治疗效果不佳,因此预防和治疗HPV感染显得尤为重要.研究人员已设计出多种不同作用机制的HPV疫苗.类病毒蛋白颗粒(virus-like particles,VLPs)疫苗是目前为成熟的一种预防用疫苗,已有商业化产品在国外上市,但尚未获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准进入我国.国内多家科研院所和医药企业正在加紧研发,以期在未来HPV疫苗市场中抢占先机.本文就HPV疫苗研究进展加以综述.
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托珠单抗治疗类风湿关节炎的长期疗效和安全性——一项至少治疗6个月的停药后观察
目的:观察曾接受托珠单抗(tocilizumab,TCZ)治疗半年以上的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者停用TCZ后的长期疗效和安全性.方法:随访我科曾参与的方案号为WA19926(入组4例)、WA18696(入组1 1例)和ML21753(入组20例)的TCZ临床研究受试患者,评估其压痛关节数、肿胀关节数、患者对疼痛的总体评价、患者和医生对疾病活动度的总体评价、健康评估问卷、疲劳量表、晨僵时间、血沉和C反应蛋白等指标,疾病活动度采用DAS28-ESR进行评价.结果:3项临床研究曾纳入患者35例,本次共回访患者29例(失访率17.14％),纳入分析28例(29例中有1例因试验尚未揭盲,无法确定是否使用TCZ而未纳入分析),包括WA19926中3例、WA 18696中9例和ML21753中16例.TCZ停药时,17例(17/28,60.71％)患者达到临床缓解,其中,WA19926中1例(1/3,33.33％),WA18696中8例(8/9,88.89％),ML21753中8例(8/16,50.00％),另有3例(3/28,10.71％)患者(ML21753中3例(3/16,18.75％))达到低疾病活动度(low disease activity,LDA).以上20例患者中,12例患者在TCZ停药后能规律服用改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs),其中WA19926中1例,WA18696中4例,ML21753中7例.回访时,此12例患者中有6例仍处于缓解状态(WA19926中1例,WA18696中2例,ML21753中3例),2例仍处于LDA(ML21753中2例).有2例患者停用TCZ后未再服用DMARDs,回访时仍保持达标状态(WA18696中1例,ML21753中1例).未发现肿瘤、结核、胃肠穿孔病例.结论:RA患者使用TCZ治疗达标率高,停用TCZ后仍应根据病情需要,遵医嘱服用DAMRDs,以达到良好的疾病控制状态.
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免疫佐剂作用机制研究新进展
免疫佐剂能够增强机体对抗原的免疫应答反应,对于提升疫苗作用效果具有重要意义.新型佐剂的出现极大地推动了疫苗的研发进程,同时也促进了佐剂机理研究的新热潮.本文综述了近年来对传统铝佐剂与新型佐剂作用机制研究的新进展,旨在为疫苗研发中合理选择佐剂提供参考.建议在疫苗研发过程中还应继续加强免疫佐剂作用机制的研究,促进对疫苗佐剂安全性认识,处理好效益-风险关系,保持临床有效性与不良反应之间的平衡.
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人脐静脉内皮细胞增殖抑制法检测贝伐珠单抗活性的优化和应用
目的:优化人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖抑制法,并用优化后方法比较6种贝伐珠单抗(bevacizumab)生物类似药(similar bio-therapeutic products,SBPs)候选药物与原研药的生物学活性.方法:对细胞接种量、VEGF165浓度和样品稀释浓度进行优化,提高方法精密性和准确性.使用优化后的方法,以贝伐珠单抗为参比品,测定6种贝伐珠SBPs的生物学活性,并与原研药进行比较.结果:优化后的HUVEC增殖抑制法,信噪比为1.5 ～1.8,板间变异度＜20％,在70％ ～ 130％活性范围内有良好的准确性.使用优化后方法检测,质控样品的相对活性均值为102.00％,6种贝伐珠SBPs的相对活性分别为95.12％,88.81％,96.96％,103.00％,105.70％和102.40％.结论:通过优化,HUVEC增殖抑制法的精密性和准确性较经典方法有显著提高,适用于贝伐珠单抗及其SBPs的可比性评价.
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疫苗临床试验各环节的关键点
疫苗临床试验是通过接种受试者科学评估疫苗的安全性、免疫原性以及疫苗的效力的临床研究,是疫苗上市前和推广应用的关键环节.国家监管疫苗临床试验的体系不断完善,质量要求也越来越高.因此,对于疫苗临床试验的各个环节关键点的把握将大大提高疫苗临床试验的质量.
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一种基于半胱氨酸偶联的抗体偶联药物的药物抗体偶联比测定
目的:建立了利用反相色谱(RP-HPLC)串联质谱对一种基于半胱氨酸偶联的抗体偶联药物(ADC)的药物抗体偶联比(DAR)进行测定的方法.方法:采用RP-HPLC方法,色谱柱为Varian公司的PLRP-S(50mm×2.1 mm,5μm,1 000 A);流动相A为50 mmol·L-1磷酸钠-1.5 mol·L-硫酸铵(pH 7.0);流动相B为75％ 50 mmol·L-1硫酸钠(pH 7.0)-25％异丙醇;梯度洗脱;柱温25℃;流速为0.8 mL·min-1;检测波长为280 nm.串联质谱对液相分离各组分进行定性分析.结果:所建立的RP-HPLC串联质谱分析方法可对各个峰组分进行定性定量,所测得的DAR为(4.0±0.1),标准差为2.5％.结论:基于PLRP-S色谱柱的RP-HPLC,无高浓度盐,不会对常规液相色谱系统造成污染,使用的是质谱兼容的流动相,能够兼顾质谱定性与液相定量,可用于基于半胱氨酸偶联的ADC的DAR测定.
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IBI305和安维汀临床前安全性相似性评价
目的:比较IBI305和安维汀的临床前安全性.方法:将50只食蟹猴随机分为溶媒对照组、IBI305低剂量组、中剂量组、高剂量组和安维汀组,每组10只,雌雄各半.每周静脉推注给药2次,共给药9次.观察动物的临床症状,测定动物的体重、摄食量、体温、血液学和血液生化、眼科学、尿液以及血清抗体的变化情况,并检测心电图、血压等安全药理学指标,进行毒代动力学研究.比较2个药物引起的大体病理学和组织病理学变化.结果:二者均可引起动物皮肤发红,均可引起膝关节和脾脏的病变.在同等剂量下,二者的主要毒代动力学参数相似.IBI305和安维汀均可以引起抗药抗体产生.结论:同等剂量下,IBI305和安维汀毒性反应、毒代动力学特点和免疫原性均相似.
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免疫单扩散法测定重组铜绿假单胞菌外毒素A蛋白含量方法的建立及其应用
目的:探索建立免疫单扩散法测定不同料液中重组铜绿假单胞菌外毒素A(recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin A,rEPA)蛋白含量新方法.方法:对缓冲液系统、佳抗体浓度和佳观测时间等关键因素进行摸索,确定方法的佳条件.在此基础上,对该方法的专属性、精密度、准确性和标准曲线的可靠性进行验证,并将该方法应用于rEPA柱层析纯化中不同样品目标蛋白含量的测定及回收率计算.结果:佳缓冲系统为0.85％ NaCl溶液,佳抗体用量为50 μL·mL-1,佳观测计算时间为4h.方法具有较好的专属性、精密度、准确性和线性.结论:初步建立了免疫单扩散试验测定不同料液中rEPA蛋白含量新方法,为其纯化工艺的优化奠定了基础.
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抗CD20人鼠嵌合单抗N糖的毛细管电泳分析
目的:利用毛细管电泳对原研抗CD20人鼠嵌合单抗和4个生物类似药的N糖谱进行分析.方法:对单抗Fc上的N糖链利用糖苷酶F进行酶切释放,然后用8-氨基芘-l,3,6-三磺酸(APTS)染料进行标记,通过毛细管电泳对N糖链进行分析.结果:7批原研CD20单抗N糖糖型和比例基本一致.4个生物类似药虽然在糖型上与原研单抗一致,但在比例上存在不同程度的差异.SBP-C4中GOF比例显著高于原研和其他生物类似药,而G1F和G2F比例显著较低.SBP-C1,C2和C3中分别含半乳糖修饰和岩藻糖修饰的糖型比例在(原研单抗±3SD)范围内,SBP-C4半乳糖修饰糖型比例明显较低,岩藻糖修饰的糖型比例较原研单抗略高.SBP-C1和C2的CDC活性与原研单抗(RBP-1)基本一致,SBP-C3的CDC活性略高于原研单抗,SBP-C4的CDC活性显著较低.4个生物类似药候选药物的ADCC活性与原研单抗(RBP-1)基本一致.结论:在对单抗的质量控制中,尤其是对于具有Fc功能的单抗,应重视N糖链检测的重要性.
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从宫颈癌疫苗佳达修和卉妍康看跨国公司的专利运营
佳达修和卉妍康已销售近10年,期间再无其他宫颈癌疫苗产品进入全球市场.本文对默克公司和GSK从众多抗肿瘤疫苗研发公司中脱颖而出背后的专利运营策略进行了深度剖析,提出了有效构建专利组合的层次和方法,并且基于中小型医药企业常面对的已经形成产业专利壁垒的形势,针对如何开发专利资产来支撑企业竞争力提升的策略模式提出了相关建议.
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国外制药企业在我国开展抗肿瘤药临床试验的现状分析
目的:分析国外制药企业在我国(不含香港、台湾地区)开展抗肿瘤药临床试验的现状.方法:对2005年1月1日至3月6日在ClinicalTrials.gov网站注册的临床试验数据进行检索,筛选出在中国大陆进行的申办方/合作者为国外制药企业的抗肿瘤药临床试验,分析其试验规模、设计与研究类型、进展阶段、试验药物、肿瘤类型等.结果:2005年1月1日至2015年3月6日,国外制药企业在我国开展的抗肿瘤药临床试验共309项,包含23种肿瘤疾病类型和102种抗肿瘤药物.其中,国外制药企业单独开展296项,国内外合作开展的共13项;国际多中心试验226项,单独在我国开展的83项;总体以Ⅲ期(200项)、开放性试验(192项)为主;肿瘤类型多为肺癌(72项)和乳腺癌(52项);多数试验集中在申办方如诺华、罗氏、辉瑞、阿斯利康、拜耳等制药企业.结论:与欧美发达国家相比,国外制药企业在我国开展的抗肿瘤药尤其是新分子实体抗肿瘤药临床试验的数量相对较少,总体上试验进度明显滞后,我国抗肿瘤药临床试验水平仍未得到国际完全认可,丰富的抗肿瘤药临床试验资源有待开发.我国需从提高医疗机构临床试验水平和改善政策环境两方面入手,吸引更多国际抗肿瘤药临床试验在我国开展.
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多中心型Castleman病治疗新型单克隆抗体药物siltuximab
多中心型Castleman病是一种以多发淋巴结异常增大为特征的罕见病,细胞因子白介素-6(IL-6)分泌失调在淋巴结增生中起关键作用.Siltuximab为新型IL-6单克隆抗体,由强生公司研究开发,用于人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒-8(HHV-8)阴性的多中心型Castleman病,是同类药物中唯一经过多中心、随机、对照、双盲临床研究证实安全有效的药物,也是唯一同时被FDA和欧盟批准上市的药物.本文对siltuximab的作用机制、药动药效学研究、临床研究、安全性和特殊人群用药等进行归纳总结.
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治疗2型糖尿病新药杜拉鲁肽
杜拉鲁肽是新的长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂,皮下注射每周1次,结合饮食和运动,用于2型糖尿病成人患者的血糖控制,于2014年9月18日被美国FDA批准上市.本文对杜拉鲁肽的药理作用、药动学、临床研究、不良反应及药物相互作用作一综述.
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TRIPS框架下药品试验数据保护的适用范围与我国的立法选择
WTO框架下的TRIPS协议对其成员国提出了实施药品试验数据保护的基本要求.基于相关条款的模糊性和灵活性,各个国家在本国的立法实践上存在很大的区别,其中药品试验数据保护的适用范围的差异大.本文首先对TRIPS的相关条款进行梳理,从法理的角度探讨药品试验数据保护适用范围的理论依据;通过构建试验数据保护范围的评价指标体系,选取14个保护范围明确的国家进行比较,分析药品试验数据保护适用范围应该遵循的规律和原则;结合我国药品试验数据保护的发展现状及应该解决的实际问题,提出我国药品试验数据保护适用范围的界定的合理化建议.
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《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)有关情况介绍
我国《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)于2015年2月底发布,在生物制药界引起了广泛的关注和讨论.本文作者作为该指导原则的亲历者,通过回顾该指南的起草背景、起草过程和讨论情况,对指导原则主要框架和内容以及相关需说明的问题进行了详细介绍,期望为本指导原则的执行和后续完善提供参考.
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抗体药物工艺开发需要考虑的因素
近10年来,中国抗体药物的研发迅速崛起.抗体药物大多是由哺乳类动物细胞生产,其生产过程漫长而复杂,生产工艺的稳定性和重现性是巨大的挑战,产品质量的一致性更是难以控制.因此,如何开发一个稳定且高产的生产工艺,并可以放大以满足市场的需求,是每家企业必须解决的关键问题.本文结合近年来新技术的发展和个人近20年的工作经验,就工艺开发过程中需要考虑的因素展开讨论.
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免疫毒性生物标志物研究进展
免疫毒性研究是药物安全性评价的一项重要内容,也是全面评价药物毒性的重要组成部分.使用生物标志物开展免疫毒性评价已成为国际研究的热点,受到越来越多的关注.近年来,为了能够准确预测外来免疫毒物对免疫系统的损害,国内外开展了大量的免疫毒性生物标志物研究,也出现了许多新的技术方法和手段.本文综述了传统的和新发现的免疫毒性生物标志物的研究现状,并就今后的发展提出自己的观点.
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2015新版中华人民共和国药典与中国生物医药产业发展
《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)2015年版于2015年6月5日由国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式发布,2015年12月1日起实施.本文介绍了《中国药典》2015版三部的增修订概况,并解析了新版药典三部与国际先进药品标准的比对情况以及对我国生物医药产业发展的影响和意义.
