抗阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人中引起痴呆常见的一种慢性神经退行性疾病.目前AD发病机制不明确,没有有效的治疗手段,现有的治疗仅局限在缓解症状.因此研发有效的AD治疗药物迫在眉睫.本文根据公开发表的文献,对目前全球已经完成和正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的AD治疗药物进行了总结,众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效.而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向.此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略.中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势,很多天然产物都具有多靶点的药理学活性,并且对神经再生有促进作用,都值得进一步深入开发.

现代质谱技术在中药代谢及药代动力学研究中的应用

现代质谱技术凭借其灵敏、快速、特征性强等优点在中药代谢及药代动力学领域发挥着不可替代的作用.本文对现代质谱技术的发展进行了简要介绍,并从体内、体外两个方面对现代质谱技术在中药代谢及药代动力学研究方面的应用进行了全面综述.体外研究方面重点介绍了肠内菌代谢和细胞色素P450 (CYP450)代谢两个方面;体内研究方面重点介绍了微透析-质谱联用技术、色谱-质谱联用技术、常压离子化质谱新技术及质谱成像技术在中药代谢及药代动力学方面的主要应用.

硝基咪唑类在肿瘤乏氧显像剂中的作用和研究进展

放射性核素乏氧显像己成为肿瘤诊断、治疗中的重要手段.有相当数量的硝基咪唑类化合物作为乏氧显像剂用于临床前及临床研究.如何设计出理想的显像剂结构正逐步成为新型显像剂开发的关键.显像剂中硝基咪唑的类型和数量、连接基团的结构和化合物手性等都直接影响显像效果;而显像剂整体的性质如单电子还原电势、油水分配系数及药物动力学特征也是关键因素.本文通过探讨影响硝基咪唑类化合物显像效果的因素,为显像剂的设计提供一定的思路.

抗体偶联药物设计及临床研究进展

抗体偶联药物由单克隆抗体、连接基和细胞毒性药物组成,兼具化疗药物和抗体药物各自的优点,是一种新型靶向肿瘤治疗药物,极具发展潜力.本文总结了近年来抗体偶联药物研究领域的重要研究进展,归纳了近期处于临床各阶段的ADCs药物及其特点,并对新的临床研究进展进行了简要评述.

基底前脑在睡眠-觉醒调节中的作用研究进展

基底前脑不仅在运动、注意行为和学习记忆中发挥重要作用,而且在睡眠-觉醒行为中扮演着重要的角色.虽然基底前脑神经元存在较强的异质性,但主要以胆碱能、y-氨基丁酸(y-aminobutyric acid,GABA)能以及谷氨酸能3种类型的神经元为主.本文综述基底前脑这3种不同神经递质类型的神经元对睡眠-觉醒行为调节作用的研究进展.基底前脑胆碱能神经元具有促进皮层激活和睡眠-觉醒时相转换的作用.基底前脑皮层投射型GABA能神经元接收局部胆碱能和谷氨酸能神经元投射,发挥中枢促觉醒和觉醒维持作用;而中间型GABA能神经元可能通过抑制附近的觉醒相关型神经元的活动来发挥促睡眠作用.基底前脑谷氨酸能神经元既可作用于局部觉醒相关型神经元,亦有可能通过向皮层的直接投射通路发挥促觉醒作用.

大分子药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特征及药代模型的应用

近年来,大分子药物受到越来越多的关注,如单克隆抗体等,己成为21世纪药物研发中具发展前景的领域之一.由于结构的差异,与小分子药物相比,大分子药物在体内具有不同的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)及毒性(toxicity)过程(ADMET),这导致大分子药物具有与小分子药物不同的药代特征,药代模型在大分子药物的研发和临床应用中也发挥着越来越重要的作用.对于大分子药物的药代动力学特征和模型拟合,须具体药物具体分析,本文就大分子的ADMET特征以及在PK模型中的应用展开综述.

抗乙肝候选新药替芬泰的体外转运机制研究

抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有良好的抗乙肝病毒作用.在临床前药代动力学评价研究中发现灌胃给予大鼠Y101后,在大鼠体内的吸收、分布特征可能均与其跨膜转运有关联.本研究应用Caco-2细胞和基因转染细胞模型MDCK-MDR1,通过测定Y101的表观通透系数(Papp)和外排率(RE),研究Y101与P-gp的相互作用,结果表明Y101为P-gp的底物.此外,应用基因转染细胞模型HEK293-hOATP 1B1、HEK293-hOATP2B1和CHO-PEPT1,探讨Y101与OATP 1B1、OATP2B1和PEPT1转运体的亲和性,结果显示Y101对OATP1B1和OATP2B1两种转运体有弱的抑制作用,且Y101可能不是PEPT1、OATP1B1和OATP2B1的底物.上述结果不仅可以用来解释Y101给药后体内出现的吸收、分布特征,而且可以为Y101的进一步开发提供理论依据.

基于影像的脑胶质瘤原位移植瘤模型的建立

脑肿瘤原位移植瘤模型是临床前评价抗脑瘤药物效果的有效手段.本研究利用荧光素酶和红色荧光蛋白双标记的人脑胶质瘤细胞U87MG-mCherry-luc,构建了基于影像的裸鼠脑原位移植瘤模型,利用已知的抗肿瘤药物替莫唑胺,结合小动物核磁共振成像系统(MRI)、活体成像系统(IVI)等影像技术验证了该模型的可行性.结果表明,该模型可有效地评价药物抗脑胶质瘤的效果.

SLCO1B1基因多态性与肾移植患者他克莫司浓度相关性的研究

考察有机阴离子转运多肽OATP1B1编码基因SLCO1B1的单核苷酸多态性(SNP)与肾移植患者术后早期他克莫司浓度之间的相关性.共纳入89例中国肾移植术后患者,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对CYP3A5*3进行基因分型,Agena Bioscience Mass ARRAY(R) system对SLCO1B1 rs2306283和rs4149032进行基因分型,术后第7天他克莫司全血谷浓度为临床治疗药物监测(TDM)数据,用SPSS软件分析各基因型与他克莫司剂量校正谷浓度的相关性.结果显示,以CYP3A5*3基因型分层后,在CYP3A5非表达型患者中,SLCO1B1 rs2306283 CC基因型组他克莫司剂量校正谷浓度显著高于CT+TT基因型组.肾移植术后患者SLCO1B1 rs2306283基因多态性与他克莫司浓度相关,该基因型检测将有助于指导他克莫司的临床个体化用药.

基于肝窦内皮细胞功能评价隐丹参酮抑制血管新生的作用

观察隐丹参酮调控人肝窦内皮细胞(human hepatic sinusoidal endothelial cells,HHSEC)功能抑制血管新生的作用.本文以CCK8法测定隐丹参酮对HHSEC毒性;以内皮细胞生长因子(endothelial cell growth supplements,ECGS)诱导HHSEC增殖,以索拉非尼为阳性对照药,CCK8法、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(5-ethynyl-2'-deoxyuridine,EdU)检测细胞增殖;免疫荧光法观察胞内血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)的表达;荧光探针法测定胞内一氧化氮(nitric oxide,NO)水平;管腔形成实验、斑马鱼血管新生实验评价其抑制血管新生的作用.与空白组比较,ECGS显著诱导HHSEC增殖,升高vWF表达和NO水平,10 μmol.L-1隐丹参酮能够显著抑制HHSEC的增殖,降低vWF表达和胞内NO水平;对管腔形成及转基因斑马鱼血管新生具有显著抑制作用.结果提示,隐丹参酮具有调节内皮细胞功能抑制血管新生的活性.

阿西替尼与多柔比星协同抗肿瘤活性研究

为了研究阿西替尼与多柔比星的协同抗肿瘤活性,在体外用不同浓度的阿西替尼与多柔比星混合溶液处理人肺腺癌A549细胞株,以MTT法测定药物对肿瘤细胞及肿瘤球的生长抑制率,考察其协同作用.通过细胞摄取实验、细胞周期分布实验及DNA ladder实验对阿西替尼与多柔比星协同作用的机制进行初步探索.以A549实体瘤荷瘤裸鼠为模型,考察阿西替尼与多柔比星联合应用的体内抗肿瘤效果.结果显示,阿西替尼与多柔比星联用具有高度协同的抗肿瘤效果,其体外细胞毒性显著强于两种药物单独使用,且对肿瘤细胞和肿瘤球的生长抑制作用呈现时间-浓度依赖性;体内研究表明,阿西替尼与多柔比星联合使用能够显著抑制荷瘤裸鼠的肿瘤生长,且其抑瘤效果显著优于两药单独使用.

血管外膜肥大细胞激活介导的不稳定斑块模型建立及参莲片的干预

观察参莲片对apoE-/-小鼠动脉粥样硬化(As)不稳定斑块模型的干预作用及其机制.大鼠腹腔肥大细胞体外培养,以参莲片各剂量组(100、50、25和12.5 mg·L-1)和色甘酸钠(200 μg·L-1)预处置2h后加入P物质刺激诱导肥大细胞脱颗粒,检测上清中组胺、类胰蛋白酶、IL-1β和NF-κB含量.采用apoE-/-小鼠颈总动脉套管法合并高脂饮食诱导As斑块形成,在套管部位血管外膜处滴加P物质建立外膜肥大细胞活化介导的不稳定斑块模型,分设颈动脉套管假手术组(M1)、颈动脉套管+高脂饮食组(M2)、M2+套管部位滴加P物质(0.5 μg/只)组(M3)、参莲片组(95、190和380 mg·kg-1·d-1)、阿托伐他汀组(2.6 mg·kg-1·d-1)和正常对照组(C).实验结束后,取血检测总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-C)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(matrix metallo proteinases 9,MMP-9)和组胺(histamin)含量.取动脉组织通过苏木素-伊红(hematoxylin and eosin staining,HE)染色观察病理变化,甲苯胺蓝染色观察肥大细胞脱颗粒情况,免疫荧光法染色肥大细胞CD117抗原表达.采用Bio-Rad磷酸化检测试剂盒检测病变血管组织中8个炎症相关信号分子磷酸化.综合评价参莲片对不稳定斑块的保护作用.结果表明,参莲片可以稳定大鼠腹腔肥大细胞细胞膜,减少其活化释放组胺、类胰蛋白酶(均P＜ 0.05)及IL-1β和NF-κB(P＜ 0.05或P＜0.01).apoE-/-小鼠M3模型组血管外膜处肥大细胞增殖和脱颗粒显著增多,释放出的活性物质显著升高,诱发病灶处外膜大量炎性细胞的浸润,内膜下及斑块内出血(红细胞沉积),中膜平滑肌变薄,同时血清斑块炎性活化相关指标hs-CRP、MMP-9等显著增高,提示As斑块呈不稳定状态;参莲片可减少肥大细胞增殖和脱颗粒,降低hs-CRP、MMP-9和组胺含量(P＜ 0.05或P＜0.01),减少病灶处炎症反应,减轻血管组织中IκB和p38 MAPK磷酸化程度(均P＜0.05);减少斑块内出血及胶原降解,从而增加As斑块的稳定性.血管外膜肥大细胞激活介导的不稳定斑块模型建立成功.参莲片可以通过稳定肥大细胞,减少病灶处炎症反应,减缓As发生发展,增加As斑块的稳定性.

八角莲中一个新双黄酮

本文对八角莲进行了化学成分研究.采用硅胶、反相硅胶RP-C18及凝胶LH-20柱色谱等方法分离八角莲中的化学成分,应用IR、MS、NMR、2D-NMR等方法进行结构分析.从八角莲95％乙醇提取物中分离鉴定了10个化合物:dysoverine D (1)、dysoverine F (2)、dysoverine A (3)、podoverine A (4)、α-足叶草脂素(5)、芦丁(6)、山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(7)、槲皮素-3-O-β-D-毗喃葡萄糖苷(8)、山柰酚(9)及槲皮素(10).化合物2为新化合物,化合物1、3～6均为首次从该植物中分离得到.

4'-C-(2-甲氧乙氧基)修饰的2'β-F-/2'α-F-2'-脱氧尿苷的合成及其修饰的反义核酸性质评价

核酸的化学修饰是反义寡核苷酸分子成药的关键技术,本文以相应的2'-氟阿拉伯糖尿苷(2'-F-araU)及2'-氟尿苷(2'-F-rU)为起点,通过在糖基的4'-位引入2-甲氧乙氧基(MOE),合成了新的单体2'-F-4'-C-MOE-araU 及其差向异构体2'-F-4'-C-MOE-rU,并将它们转化为相应的亚磷酰胺,用于所需DNA序列的合成.它们对于dsDNA和DNA-RNA双螺旋的热稳定性的影响显示,与2'-F-4'-C-MOE-rU及2'-F-araU修饰的寡核苷酸相比,2'-F-4'-C-MOE-araU修饰,特别是在5'-嘧啶-嘌呤-3'(5'-pyrimidine-purine-3')步序上形成C-HF-C假氢键时,可显著增强寡核苷酸对互补RNA的亲和力,并能够保持对互补DNA的亲和力.同时,2'-F-4'-C-MOE-araU修饰后的寡核苷酸对完全配对的RNA/DNA单链均具有良好的结合特异性;而2'-F-4'-C-MOE-rU仅对互补RNA具有较好的杂交能力.不过,3'-末端2'-F-4'-C-MOE-araU修饰的寡核苷酸对核酸酶水解的稳定性却低于2'-F-4'-C-MOE-rU修饰.这些结果表明了在2'-F-ANA单元上进一步引入4'-位修饰的可行性,以及2'-F取代单体对于双螺旋结构的稳定性具有显著影响,为进一步的核酸化学修饰和反义核酸药物的开发提供了新的技术支持.

蜂斗菜根茎中的一个新倍半萜成分及其抗缺氧活性

从蜂斗菜[Petasites japonicas (Sieb.et Zucc.) Maxim.]根茎中分离得到一个新倍半萜成分蜂斗菜内酯Ⅵa (bakkenolide-Ⅵa),其结构经核磁共振谱(1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、HMQC、HMBC、NOESY)和质谱数据确证.蜂斗菜内酯Ⅵa对断头小鼠脑缺氧缺血有明显保护作用,能够明显延长断头小鼠的生存时间和喘息时间;并有保护缺氧细胞的作用,能显著提高缺氧处理后PC12细胞株的存活率,抑制细胞中乳酸脱氢酶的释放.

FRET技术研究PEG-PCL胶束跨MDCK细胞单层转运的完整性

本文旨在研究聚乙二醇-聚s-己内酯[poly(ethylene glycol)-co-poly(ε-caprolactone),PEG-PCL]胶束跨犬肾极性上皮细胞(madin-darby canine kidney,MDCK)单层转运后的完整性.通过化学键合的方法将异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate isomer I,FITC)连接于PEG-PCL上,制备荧光标记的载体材料PEG-PCL-FITC,并采用荧光光谱法进行鉴定.采用薄膜水化法制备两种荧光标记的胶束:一种是同时物理包载荧光共振能量转移(F(o)rster resonance energy transfer,FRET)荧光对3,3'-dioctadecyloxacarbocyanine perchlorate (DiO)与1,l'-dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate (DiI)的胶束(DiO-DiI-M);另一种是含有部分PEG-PCL-FITC载体材料并物理包载DiI的胶束(FITC-DiI-M).采用动态光散射法测定胶束的粒径,荧光光谱法测定胶束在孵育介质中的稳定性.采用激光共聚焦扫描显微镜和FRET技术研究这两种荧光标记的胶束跨MDCK极性上皮细胞单层的完整性.结果表明,FITC与PEG-PCL被成功连接.DiO-DiI-M与FITC-DiI-M的粒径大小一致,均约为30 nm,多分散度良好,且两种胶束在4h内可在孵育介质中以稳定形式存在,基本无释放.通过比较Transwell层和接收层的FRET效率和皮尔森共定位系数(Person's coefficient)可知,1h时,两种胶束的FRET效率与Person's系数在Transwell层和接收层间基本不变,但4h时,接收层FRET效率与Person,s系数明显下降,同时FITC-DiI-M下降的幅度大于DiO-DiI-M,说明1h时胶束基本保持完整且能以完整形式从极性上皮细胞基底侧排出并被接收室中的细胞摄取,4h时部分胶束已在与细胞单层相互作用的过程中被破坏,以完整形式跨膜的比例有所下降.

彗星状载羟基喜树碱双嵌段共聚物的制备与质量评价

本文以可降解聚合物单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸(MePEG-PLGA)为载体,羟基喜树碱(HCPT)为模型药物,利用SPG (Shirasu porous glass membrane)模板法,通过正交设计优化制备了彗星状MePEG-PLGA-HCPT共聚物粒子.采用动态光散射分析、扫描/透射电镜、X-射线衍射法和差示扫描量热法等研究载药粒子的粒径、zeta电位、载药量、收率、形态和HCPT的存在状态;初步评价了载药粒子的体外释药;MTT法初步考察对肝癌BEL-7402细胞的毒性作用.结果显示,佳制备条件为:HCPT与MePEG-PLGA的质量比为1∶1,氮气压力为100 kPa,SPG膜孔径为1.1 μm;载药粒子在电镜下呈彗星状,其中头部螺旋成束,尾部为散开的纳米束;粒子的载药量可达到46.2％,收率为96.4％,zeta电位为-31.4 mV;HCPT以无定形态均匀分布于MePEG-PLGA粒子中,具有药物缓释的优点,且药物释放的速度随着载药量的增加而增大;该形貌的载药粒子相对于球形载药粒子对肝癌BEL-7402细胞的抑制作用更强,有用于肿瘤临床治疗的潜能.

载多柔比星Fe3O4-TiO2纳米粒的制备及光动力-化疗联合治疗研究

青蒿2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸胱氨酰转移酶基因克隆与分析

MEP途径定位于植物细胞的质体中,为包括青蒿素在内的萜类合成提供基本前体.2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸胱氨酰转移酶(2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate cytidylyltransferase,MCT)是该途径的第3个关键酶,催化2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸生成4-(5'-焦磷酸胞苷)-2-C-甲基-D-赤藓醇.本文首次克隆了青蒿MCT基因全长cDNA (AaMCT)并进行了相关生物信息学分析.基因表达结果表明:AaMCT在青蒿分泌型腺体中大量表达,在叶、花、茎和根中少量表达;同时发现,AaMCT表达受到MeJA强烈诱导.亚细胞定位结果显示:AaMCT融合GFP特异性定位在叶绿体中,与MEP途径定位于质体吻合.后在拟南芥中超量表达AaMCT,拟南芥中叶绿素a、叶绿素b和类胡萝卜素含量得到显著提高,表明AaMCT在萜类物质的生物合成中起重要作用.

基于牡丹根际土壤微生物的中药材道地性研究

采用Biolog ECO微平板和454焦磷酸测序技术,研究牡丹皮五产区不同生长发育时期药用牡丹根际土壤微生物的整体活性和真菌的多样性,旨在探讨中药材道地性与土壤微生物的相关性.结果表明五产区牡丹4个生长时期根际土壤的平均颜色变化率值呈升高趋势.按相似性97％分类标准可将测序获得的272 463条优质序列分为9703个可操作分类单元;排除12％～58％未名真菌,五产区药用牡丹根际土壤检出真菌5门、22纲、70目、139科、266属,可分为Blastocladiales、Chytridiomycota、Dikarya、Glomeromycetes四大支系.其中Leptosphaeria等24属真菌在各产区均有分布,Curvularia等6属仅分布于道地产区;Guehomyces、Exophiala、Fusarium为道地产区优势属,Leptosphaeria、Cryptococcus、Exophiala、Fusarium、Ceratobasidium为非道地产区优势属.PCoA分析表明铜陵和南陵产区4个时期以及菏泽产区的萌芽期、果期真菌组成较为接近.Heatmap显示铜陵和南陵产区根际土壤真菌群落结构系统发育相似,亳州、菏泽和洛阳三产区的相似.总体而言,牡丹道地产区微生物整体活性高于非道地产区,根际土壤真菌在各产区大多呈现特异性分布,不仅种群组成多样、潜在新菌种丰富,而且道地产区真菌系统发育相似性较高.

基于指标基因评价复方丹参滴丸生物活性一致性

开发一种评价复方丹参滴丸生物活性一致性的方法.以HepG2细胞系为生物检测器,在复方丹参滴丸处理24 h后,使用基因表达谱芯片和qRT-PCR筛选能够代表药物生物活性的mRNA作为指标基因,随后对不同批次药物指标基因的表达水平进行相似度评价,实现对药物生物活性一致性的评价.指标基因按照如下准则筛选:①调节倍数＜0.67或＞1.5;②与疗效具有潜在相关性;③广泛分布在细胞功能通路中;④具有剂量-效应依赖性.本研究共选择10个指标基因.以夹角余弦相似度计算,方法的日内精密度和日间精密度分别为0.4％和0.6％.测定6批复方丹参滴丸,相似度在0.992～0.999之间,1批复方丹参片的相似度为0.534.所建立的方法专属性强、准确可行,能够全面、客观地反应复方丹参滴丸的生物活性一致性.该方法也可用于其他复方中药生物活性一致性的评价工作中.

非水毛细管电泳法分离14种氨基醇类手性药物

建立D-(+)-葡萄糖酸δ-内酯-硼酸络合酸作为手性选择剂分离14种氨基醇类手性药物的非水毛细管电泳(NACE)新方法.实验考察了D-(+)-葡萄糖酸δ-内酯浓度、硼酸浓度、三乙胺浓度以及毛细管温度对14种氨基醇类手性药物分离效果的影响.确定了佳手性分离条件为:未涂层熔融石英毛细管柱(55 cm×50 μm ID,有效长度45 cm);背景缓冲液组成为200 mmol·L1D-(+)-葡萄糖酸δ-内酯、80 mmol·L-1硼酸、57.4 mmol·L-1三乙胺的甲醇溶液;进样压力2.9 psi,时间2 s;毛细管温度25±0.2℃;运行电压+15 kV;检测波长214 nm.在佳分离条件下,大部分手性药物获得了良好的分离.本文为多羟基化合物-硼酸络合酸新型手性选择剂的原位合成及其在非水毛细管电泳中分离手性药物的应用奠定了基础.

基于HPLC-QTOF/MS及G蛋白偶联受体分析的延胡索物质基础及作用机制研究

为明确延胡索药材的物质基础并初步探讨其作用机制,本研究利用高效液相色谱-四级杆/飞行时间质谱(HPLC-QTOF/MS)对延胡索药材的60％乙醇提取物的化学成分进行分析鉴定,并通过胞内钙离子浓度荧光检测法考察延胡索药材提取物及其代表性单体成分原阿片碱、巴马汀和延胡索乙素对6个G蛋白偶联受体即5-羟色胺受体(5-HT1A)、μ阿片受体(OPRMl)、β2肾上腺素受体(ADRB2)、多巴胺受体(D2)、乙酰胆碱受体(M2)和血栓素-前列腺素受体(TP)的激动和拮抗作用.实验共分析得到延胡索药材提取物中的31个化合物,鉴定出28个生物碱类成分.G蛋白偶联受体实验表明,延胡索提取物能激动5-HT1A、OPRM1和ADRB2受体,拮抗D2受体而发挥生物活性;原阿片碱只对D2、M2受体显示拮抗作用;延胡索乙素可激动ADRB2受体,拮抗D2、TP受体;而巴马汀对6个受体无显著作用.结果体现了延胡索多成分、多靶点、多途径发挥药效的作用机制.

基于作用机制研制的雷特格韦

HIV病毒侵入宿主并复制增殖,有3个重要的酶参与:逆转录酶、整合酶和蛋白酶.抑制其中任何一个酶都可以阻止病毒的繁殖,成为治疗艾滋病的药物.本文叙述作用于整合酶的首创性药物雷特格韦的化学结构的构建历程.1 HIV病毒整合酶的作用机制HIV病毒进入宿主细胞后,首先在逆转录酶的催化下,将自带的两条RNA链逆转录为两条互补的DNA链,然后由整合酶发生作用.整合酶的作用是使病毒DNA与宿主细胞的DNA分子经缩合而连接成为一体,为下一步的转录和翻译(即复制病毒自己)做好准备.整合过程有镁离子作为辅酶在催化中心参与反应.

首创性和跟进性药物简析

新世纪以来的小分子化学新药创制更加注重首创性,快速跟进的新药的空间变小,风险滞后.就新靶标研发的新药而言,呈现“数一数二,不三不四”的态势.针对新的靶标或作用机制的新药创制需要从生物学的基础研究入手,化学生物学接续,药物化学对接.研究需要宽松的自由环境,过于指令性的项目未必实现真正意义的首创.本文从几个侧面分析了当前新药创制的要点.