药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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多药耐药相关蛋白及其在肿瘤耐药中的作用
多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致肿瘤患者化疗失败的主要原因.介导多药耐药的重要机制之一是多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)的表达增加.MRPs是一类ATP能量依赖型跨膜转运蛋白,是具有选择性和特异性的药物外排泵.本文主要针对MRPs的生理特征、结构特点、耐药谱特征及其逆转进行综述.
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抗肿瘤热敏靶向脂质体的研究进展
脂质体具有靶向传递药物进入肿瘤部位的优势,被广泛用于肿瘤的临床治疗,但是靶向传递并不能保证药物在肿瘤部位被生物利用.为了解决此问题,热敏靶向脂质体(TTL)已经成为目前的研究热点.TTL既能提高药物在肿瘤部位的浓度,又能在加热条件下触发释放所载药物,从而显著改善所载药物的抗肿瘤效果.本文主要综述了近年来该领域的研究进展.
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CYP450酶翻译后修饰对其活性影响的研究进展
药物代谢酶,特别是CYP450酶的活性调节一直是药物代谢的研究热点,大多数现有的研究都集中在转录和翻译水平上探讨化合物对其基因表达和蛋白水平的影响.但是随着研究的深入,发现在翻译后水平的修饰作用也可能对代谢酶的活性有重要影响.近年来,翻译后修饰作用对酶活性的影响越来越受到重视,并发现了一些对代谢酶活性有重要影响的修饰方式,如磷酸化、硝基化、泛素化等.本文对近年来翻译后修饰对CYP450酶活性影响的研究进行综述.
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聚酰胺-胺树状大分子靶向给药系统的研究进展
靶向给药系统(targeting drug delivery system,TDDS)能够选择性作用于病变部位,控制药物的分布与释放,提高药效和降低毒副作用,已成为癌症治疗领域的研究热点之一.聚酰胺-胺树状大分子(polyamidoaminedendrimer,PAMAMD)是一种新近发展起来的纳米级药物载体,多分枝、单分散性、三维结构和主-客体包裹能力使其可作为药物基因载体和影像试剂.PAMAMD丰富的末端功能团能同时连接各种具有特异选择性的靶向配基,再通过包裹作用或化学偶联作用将药物或治疗基因载入,后将药物和治疗基因带到病变部位释放从而实现靶向治疗.这种以PAMAMD为基础制备的纳米靶向给药系统具有较小的粒径,强的高通透高滞留(enhancedpermeability and retention,EPR)效应和低毒性等特点.本文概述了各种靶向配基修饰的PAMAMD的应用研究进展,并展望了今后的研究方向.
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沙蟾毒精抑制血管生成的作用
探讨沙蟾毒精(arenobufagin)对体内外血管生成的抑制作用.采用MTT法检测沙蟾毒精对人鼻咽癌细胞(CNE-2)、人喉癌细胞(Hep2)、人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)、人结肠癌细胞(LOVO)、人前列腺癌细胞(PC-3及DU145)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的细胞毒性及运用光学显微镜观察细胞形态的变化,发现沙蟾毒精剂量依赖性抑制CNE-2、Hep2、SH-SY5Y、LOVO、PC-3、DU145和HUVECs增殖,且在对人癌细胞亚细胞毒浓度下能够有效抑制HUVECs的增殖.采用鸡胚尿囊膜(chick embryo chorioallantoic membrane,CAM)模型观察新生血管的生成,结果发现沙蟾毒精作用24 h后,尿囊膜新生血管生成明显减少.采用细胞周期分析法观察到沙蟾毒精阻滞HUVECs于G<,2>/M期,且随着浓度增加,细胞出现sub-G<,1>凋亡峰.运用流式细胞术检测沙蟾毒精作用HUVECs后的凋亡现象以及线粒体膜电位的变化,确证沙蟾毒精呈时间和剂量依赖性诱导HUVECs凋亡,同时检测到线粒体膜电位下降.Western blotting检测发现,沙蟾毒精作用HUVECs后,凋亡标志分子PARP被切割.上述研究表明,沙蟾毒精具有明显的体内外抑制血管生成作用,其抑制作用可能与诱导血管内皮细胞周期阻滞及凋亡有关.
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水溶性印迹壳聚糖对贫铀致细胞毒性的解毒作用
利用印迹技术提高壳聚糖螯合铀的性能,探讨水溶性印迹壳聚糖是否能对贫铀(depleted uranium,DU)染毒细胞有解毒作用.首先筛选对铀酰离子(UO<,2><'2+>)螯合率高的印迹壳聚糖,再以人肾近端小管上皮细胞株(HK-2)DU(500 μmol·L<,-1>)染毒为模型,实验组加入壳聚糖(400 mg·L<'-1>)和阳性对照组加入二乙烯三胺五乙酸(DTPA,50 mg·L<'-1>)与DU共同作用下培养细胞.3个Cu<'2+>印迹壳聚糖对DU螯合量超过49 μg·mg<'-1>,明显高于相应的非印迹壳聚糖;MTT测定DU污染组的细胞存活率为57.3%,加入Cu<'2+>印迹戊二醛交联羧甲基壳聚糖Cu-P-CMC的实验组和DTPA螯合剂保护组的细胞存活率升高至88.7%和72.6%,细胞内DU蓄积量明显减少,细胞膜损伤和DNA损伤减轻,并且Cu-P-CMC解毒效果优于DTPA;透射电镜超微观察到,加入壳聚糖后的DU被壳聚糖螯合形成多个绒球,聚簇成串状或大团簇状,这种螯合物难进入细胞内而使细胞内DU蓄积量大大减少,因此缓解了DU对细胞的毒性.
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亚硝酸钠诱导人肝癌SMMC-7721细胞上皮-间质转化
探讨亚硝酸盐诱导人肝癌SMMC-7721细胞发生上皮-间质转化(EMT)的作用.0.25～25 mmol·L<'-1>亚硝酸钠处理细胞48 h后,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞培养上清液中的TGF-β1、IL-6和IL-8水平,相差倒置显微镜下观察细胞形态学变化,划痕实验和Transwell侵袭实验检测细胞移动和侵袭能力,同时采用Western blotting方法检测EMT相关标记蛋白和p-AKT及下游信号分子的蛋白表达水平.结果表明,亚硝酸钠处理人肝癌细胞48 h,可以引起TGF-β1的分泌显著升高,并呈现剂量依赖性.亚硝酸钠对IL-8及IL-6的分泌也具有一定的增加作用,但不具有剂量依赖性.0.25 mmol·L<'-1>亚硝酸钠作用48 h,诱导细胞形态向间质转化,增强波形蛋白和p-AKT及其下游信号蛋白的表达,抑制E型钙黏素蛋白的表达,促进细胞迁移和侵袭能力.结果提示,亚硝酸钠可能通过促进细胞分泌TGF-β1和IL-8,诱导人肝癌SMMC-7721细胞上皮-间质转化.
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虾青素可能通过H+传递功能保护NaN3损伤的人胎肝L-02细胞
观察虾青素(astaxanthin)对呼吸链复合体Ⅳ抑制剂叠氮钠(NaN<,3>)损伤的人胎肝L-02细胞保护作用,并初步探讨其作用机制.100 mmol·L<'-1> NaN<,3>用于构建肝损伤细胞模型,通过测定不同浓度虾青素(0.01、0.10、1.00及10.00 nmol·L<'-1>)对损伤细胞存活率(MTT检测)、细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平(DCFH-DA检测)、细胞凋亡率(Annexin V-FITC/PI双染法)以及线粒体膜电位(mitochondrial membranepotential,MMP)水平(JC-1法)的影响,发现虾青素能抑制损伤细胞晚期凋亡;对细胞存活率和MMP的保护作用呈现先增加后降低的非剂量依赖性关系,其中0.10 nmol·L<'-1>虾青素表现为较强的保护作用;实验浓度范围内的虾青素并不能显著降低细胞内ROS水平(P>0.05).为进一步探讨虾青素对损伤细胞的保护作用,人工制备平面双层磷脂膜(planar bilaycr lipid membrane,BLM)模拟线粒体膜,测定不同浓度虾青素(0.1%、2.0%、10.0%)对H<'+>的传递能力.结果显示,虾青素对H<'+>传递效率无剂量依赖性,中等浓度(2.0%)的虾青素能够较高效率地传递H<'+>.结果提示,虾青素对NaN<,3>损伤的人胎肝细胞的保护作用与其直接淬灭ROS的抗氧化功能无关,而可能是通过适当浓度下的虾青素对H<'+>的高效传递进而维持线粒体膜电位实现的.
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GABAA受体对鞘内注射氧化槐定碱镇痛作用的影响
观察氧化槐定碱(oxysophoridine,OSR)鞘内注射(intrathecal injection,ith)的镇痛作用并探讨与GABA<,A>受体相关的作用机制.采用小鼠温浴法测定痛阈,观察OSR(ith)的镇痛作用及GABA<,A>受体激动剂和拮抗剂对OSR镇痛作用的影响;采用免疫组化法检测OSR对小鼠脊髓背角GABA<,A>Pα1蛋白表达的影响.结果显示,OSR(12.5和6.25 mg·kg<'-1>,ith)能明显延长热甩尾潜伏期(P<0.05,P<0.01),痛阈提高率达68.45%.GABA和蝇簟醇(MUS)与OSR有协同镇痛作用,印防己毒素(PTX)和荷包牡丹碱(BIC)能拮抗OSR的镇痛作用.OSR(12.5 mg·kg<'-1>,ith)可使脊髓背角GABA<,A>Pα1表达明显增多(P<0.01).结果提示,OSR(ith)具有明显的镇痛作用,脊髓GABA<,A>受体参与了OSR的镇痛机制.
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熊果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究
以天然产物熊果酸为先导化合物,经过氧化、酰化、酯化(酰化)、水解等反应设计合成了16个熊果酸衍生物,其中包括11个新五环三萜化合物,以HeLa、SKOV3和BGC-823细胞为靶细胞,MTT法进行初步的体外抗肿瘤活性研究.结果表明,化合物7a对HeLa细胞的抑制活性、化合物8a对SKOV3细胞的抑制活性均明显强于熊果酸,值得进一步研究.
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灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物的设计、合成与抗氧化活性
为了设计合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物,以灯盏乙素苷元为先导化合物,根据主动转运原理在改善口服药物生物利用度应用上取得的成功经验,采用拼合设计原理在先导化合物的4'-羟基上引入L-氨基酸酯、醚结构,设计、合成灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物.采用H<,2>O<,2>诱导PC12细胞氧化损伤模型对设计化合物进行了体外抗氧化活性评价,同时进行了目标化合物理化性质研究.结果发现设计的化合物均具有抗氧化活性,5个化合物抗氧化活性优于V<,E>,灯盏乙素苷元L-氨基酸醚类化合物在缓冲液中稳定性(t<,1/2>9～92 h)优于酯类衍生物(t<,1/2>0.5 h),灯盏乙素苷元L-氨基酸酯类衍生物18、19与醚类衍生物22、24～27的水溶解度分别为1 796～4 100 μg·mL<'-1>和27.7～81.1 μg·mL<'-1>,两者水溶性分别达到灯盏乙素的120～280倍和2～6倍.以上研究提示示L-氨基酸前药设计策略可适用于灯盏乙素苷元的结构修饰,以获得具有较好抗氧化活性及理化性质的灯盏乙素苷元前药.
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血脂康胶囊中的一个新莫纳克林类似物
血脂康胶囊(红曲醇提取物)是北京北大维信生物科技有限公司自主研究的特制红曲霉发酵制成的调脂中药.通过血脂康调整血脂的临床观察,发现血脂康可降低各种冠心病相关事件的危险性及各种死亡率.为了解释血脂康的许多临床表现,对血脂康进行系统的成分研究.通过成分分析研究,从血脂康中分离纯化了一个新的莫纳克林类化合物,命名为α,β-dehydromonacolin L(1)及两个已知的莫纳克类化合物monacolin L(2)和3-(2,6-dimethyl-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-y1)propanoic acid(3).结合核磁共振和质谱分析确定了化合物的化学结构.
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夏枯草中的新酚苷类成分
为研究夏枯草花穗提取物的化学成分,采用不同的色谱方法对其进行分离纯化,根据得到化合物的理化性质和光谱数据鉴定其结构.分离鉴定了一个新的酚苷类化合物,结构为龙胆酸5-O-β-D-(6'-水杨酰基)-葡萄糖苷.
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薯蓣皂苷元衍生物抗肿瘤的构效关系研究
为阐明薯蓣皂苷元衍生物的体外抗肿瘤活性的构效关系,基于Bcl-2蛋白小分子抑制剂的三维药效团模型的各药效点的特点,本研究利用autodock4.2将薯蓣皂苷元衍生物和Bcl-2进行了大量对接及分析,选择性的合成了31个化合物,采用MTT法测定了这些化合物对A375、A549、HepG-2和K562等4个肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性.初步的构效关系研究表明,薯蓣皂苷元失F环的26-位脂肪酸酯、芳香酸酯类衍生物几乎没有活性;薯蓣皂苷元三氮唑溴盐类衍生物均具有较好的体外抗肿瘤活性,且三氮唑上连有较大的疏水基团的衍生物的活性更好;薯蓣皂苷元及其失F环的杂环类、薯蓣皂苷元失F环氨基酸酯类衍生物能形成较强氢键、偶极作用的衍生物的活性更好.
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效应面法优化新型自微乳化口腔速溶膜
本文研制了一种顺应性强且可提高水难溶性药物口服生物利用度的新剂型--自微乳化口腔速溶膜.采用Box-Behnken设计效应面法对其处方进行优化,考察处方中固体载体微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的用量对体外崩解时间、体外释放度、形成微乳后的粒径及抗拉伸性的影响.筛选优处方制得的口腔速溶膜崩解时间为(17.09±0.72)s,形成微乳粒径为(28.81±3.26)nm,体外2 min时释放率为(66.18±1.94)%.本剂型服用方便,口腔中迅速自微乳化,药物释放快速,抗拉伸性强,具有广阔的应用前景.
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pH敏感性的TAT肽修饰胶束的制备及其体外评价
本文采用具有pH敏感性的硬脂酰磺胺甲氧嘧啶、mPEG2000-DOPE和TAT肽(transactivator oftranscription peptide)修饰的聚乙二醇化磷脂,以薄膜分散法制备了载阿霉素的聚合物胶束.pH敏感胶束在pH7.4的粒径约为20 nm,阿霉素的包封率为(99.1 4±2.1)%.流式细胞术显示,pH 7.4和pH 6.8时TAT修饰的胶束均可迅速被摄取;而pH敏感胶束在pH 7.4时进入细胞较少,pH 6.8时进入细胞增多,孵育1 h后摄取量接近TAT修饰胶束.激光共聚焦显示pH敏感胶柬在pH 6.8时肿瘤细胞摄取量显著大于pH 7.4.结果说明,该胶束具有pH敏感性,pH 7.4时屏蔽TAT肽,避免其无选择性的透膜进入细胞,而在pH 6.8时暴露出TAT肽,发挥其进入细胞的能力,介导载药胶束进入肿瘤细胞,实现特异性杀伤肿瘤细胞的目的.此pH敏感胶束是一种有前景的肿瘤靶向给药系统.
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磁性纳米颗粒在顺铂脂质体结构中的组装
通过探讨制备过程中磁性颗粒不同的加入顺序对其在脂质体结构中分布的影响,制备了具有较高包封率的磁性顺铂(cisplatin,CDDP)脂质体.本研究采用改良水热合成方法一步制备了表面修饰的Fe<,3>O<,4>磁性纳米颗粒并采用薄膜超声法制备了CDDP磁性脂质体,用石墨炉原子吸收分光光度法测定CDDP含量.在制备过程中考察两种不同制备程序对脂质体微观结构的影响,即程序Ⅰ:将磁性颗粒先与磷脂结合再成膜制备脂质体;程序Ⅱ:将磁性颗粒分散于药物溶液中水合制备脂质体.用透射电镜(transmission electron microscope,TEM)观察磁性脂质体形态.按正交实验设计筛选优处方制备磁性脂质体,以程序Ⅰ制备的脂质体磁性颗粒分布于磷脂双层中,包封率为34.90%,而以程序Ⅱ制备的脂质体磁性颗粒分布于脂质体中间水相,包封率为28.34%.两者包封率均高于普通脂质体.3种不同脂质体体外释药均符合一级释药规律.程序Ⅰ制备的磁性脂质体由于磁性颗粒分布于磷脂双层中,改变了磷脂所形成的双层骨架,使其释药t<,1/2>为9 h,比另外两者较短.结果表明,采用程序Ⅰ实现了纳米磁性颗粒在脂质体中的组装,用此方法制备的磁性脂质体在药物包封率和磁性颗粒的含量上都优于程序Ⅱ,并且能保证一定的缓释效应.
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固相萃取-多波长超高效液相色谱法同时测定咳喘宁中5种生物碱类成分的含量
建立咳喘宁中罂粟壳和麻黄所含5种主要生物碱类成分的含量测定方法.样品经固相萃取后用超高效液相色谱法测定,色谱柱为Acquity UPLC BEH C<,18>(100mm×2.1mm ID,1.7μm),流动相为乙腈与0.1%磷酸溶液梯度洗脱,检测波长为210nm(吗啡、磷酸可待因、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱)与251nm(盐酸罂粟碱),流速0.4 mL·min<'-1>,柱温30℃.结果显示,吗啡、磷酸可待因、盐酸罂粟碱、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱分别在0.375 0～12.50、0.064 32～2.144、0.03006～1.002、1.126～37.52、0.287 8～9.592 μg·mL<'-1>内具有良好的线性关系(r=0.999 7),平均回收率分别为(n=9)99.26%、100.6%、95.29%、100.1%和97.48%.该方法快速、准确、重复性好,可为咳喘宁的质量控制提供快速准确的检测.
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马钱子碱与甘草次酸、甘草苷配伍后对大鼠肝脏CYP450的影响
马钱子碱每日低、中、高(3,15和60 mg·kg<'-1>)剂量以及高剂量马钱子碱和甘草次酸(每日25 mg·kg<'-1>)、甘草苷(每日20 mg·kg<'-1>)配伍,分别对Wistar大鼠连续灌胃给药7天后,检测不同给药组对CYP3A、CYP1A2、CYP2E1和CYP2C的酶活性和mPNA表达的影响.与对照组相比,高剂量马钱子碱使CYP3A活性下降24.5%,CYP2C的活性下降34.6%,而使CYP2E1的活性提高了146.1%.另一方面,与高剂量组相比,甘草次酸配伍组使CYP2E1的活性降低了51.4%,CYP1A2的活性降低了33.5%;甘草苷配伍组使CYP2E1的活性降低了41.1%,CYP2C的活性降低了37.7%.实验结果表明,马钱子碱和甘草次酸、甘草苷配伍后,可以在一定程度上影响上述CYP450酶的mRNA表达和酶活性.因此推测配伍后甘草苷对马钱子碱所致CYP450酶异常变化的拮抗作用,以及甘草次酸对CYP2E1和CYP1A2活性的抑制作用,可能是甘草降低马钱子毒性的重要机制之一.
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基于道地药材和生物测定的中药质量控制模式与方法研究——黄连质量生物测定
针对中药质量生物评价与控制中面临的重要技术问题--生物测定方法,以黄连质量生物评价与控制(抑菌活性)为代表性实例,从方法学内涵、选择原则、实验设计、数据分析等方面,对融合生物效价值和生物效应谱表征技术为一体的抑菌活性检测的新方法建立过程及应用进行阐释,以期为构建基于道地药材和生物测定的中药质量控制模式与方法提供技术参考.
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建泽泻法呢基焦磷酸合酶分子克隆、分布表达及生物信息学研究
三萜类化合物是道地药材建泽泻中的主要药效成分,在癌症治疗方面有很大的应用潜力.法呢基焦磷酸合酶(FPPS)为三萜类化合物合成途径中的重要限速酶之一,本文运用同源克隆和快速cDNA末端扩增(PACE)技术相结合的方法,克隆了建泽泻FPPS基因的全长cDNA(accessionn no.HQ724508),FPPS cDNA全长为1 531 bp,含有1个1 032 bp的开放阅读框,编码343个氨基酸的蛋白,包含5个保守的功能域,其中两个富含天冬氨酸(DDXXD).实时荧光定量PCR(QRT-PCR)结果显示建泽泻FPPS基因在各器官中均有表达,10月至12月上旬相对表达量呈上升趋势,后下降,其中叶片表达量较高,块茎、根、叶柄表达量相对较低.高效液相(HPLC)分析结果表明不同生长期建泽泻主要药效成分23-乙酰泽泻醇B变化趋势与FPPS基因表达量变化一致,初步证明FPPS是泽泻醇类化合物合成途径中的重要调控位点.本研究为利用植物基因工程改善中药材品质提供科学依据.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
