药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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CRISPR/Cas9技术及其在药物研发中的应用
CRISPR/Cas9系统是在细菌和古细菌中发现的一种为抵御病毒和质粒的不断攻击而演化来的获得性免疫防御机制,由规律成簇的间隔短回文重复(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)和Cas (CRISPR-associated)蛋白组成.通过改造简单的Ⅱ型CRISPR系统,将特殊小向导RNA (small guide RNA,sgRNA)和Cas9核酸内切酶导入细胞内,即可在双链DNA特定位置上进行切割并实现基因敲除或敲入.CRISPR/Cas9系统因其高效基因编辑功能,已被应用于多种生物和多项科研领域.本文综合论述了CRISPR/Cas9技术在药物研发中的应用,如功能基因的筛选和定点编辑、药物靶点筛选和验证、动物模型构建和遗传疾病治疗等,总结了CRISPR/Cas9技术目前所存在的缺陷与改善的方向.
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多功能信封型纳米系统的研究进展
基因治疗的关键是将目的基因递送至靶标,因此安全高效的基因载体尤为重要.多功能信封型纳米系统是一种新型基因载体系统,具有包封率高、稳定性好、转染率高和易制备等优点,能够控制核酸物质(小干扰RNA、DNA)在细胞内的输送与分布,使目的基因在特定地点发挥疗效,在基因递送方面具有显著优势.此外,该纳米递送系统在蛋白/多肽类成分的运载方面也显示出巨大的潜力.本文对近年来多功能信封型纳米系统的研究进展进行概述.
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新德里金属β-内酰胺酶NDM-1的研究进展
2010年首次报道的新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)能水解几乎所有β-内酰胺类抗生素,产生NDM-1的菌株被称为“超级细菌”.由于缺乏有效的抗生素,目前临床上还没有能够完全治愈超级细菌感染的方法.因此针对超级细菌抑制剂的创新药物研究已经成为一个充满挑战的研究方向.本文对NDM-1抑制剂的研究现状、抗药原理及发展前景等做了详细的分析、整理和阐述.
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改善紫杉烷类药物低水溶性和低渗透性的策略探讨
紫杉烷类药物作为新一代抗肿瘤药物,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及头颈癌等恶性肿瘤均具有良好的临床疗效,然而低水溶性和低渗透性导致的低口服生物利用度严重限制了其口服制剂的开发.目前,已上市制剂均非口服,所开发成的注射剂,因含有大量表面活性剂和有机溶媒,存在体液潴留、超敏反应等不良反应,且注射给药患者用药顺应性差,将其开发成口服制剂是未来紫杉烷类药物发展的方向.作者结合所在课题组对紫杉烷类药物的研究和近几年相关文献,探讨并分析改善该类药物的水溶性和渗透性进而提高其口服生物利用度的技术策略,其中着重探讨了制剂晶体学技术在该领域的应用前景,终为紫杉烷类药物口服制剂的开发提供理论基础和研究方向.
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人参皂苷Rg1在肝脏疾病中的药理作用研究进展
人参皂苷Rg1是人参主要的活性成分之一,具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤和抗凋亡等广谱的药理活性.人参皂苷Rg1在机体多个组织器官系统中发挥保护作用,这表明人参皂苷Rg1的药理作用具有多靶向性.近多项研究显示,人参皂苷Rg1具有显著的护肝作用,可能是因其具有多种药理效应.无论是在化学性肝损伤模型,还是在其他肝损伤模型中人参皂苷Rg1均可减轻因氧化应激和炎症等诱导的肝组织坏死.本文主要针对人参皂苷Rg1在各种肝损伤模型中的护肝作用及分子机制的新研究报道进行综述.
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手性药物及其中间体拆分方法的研究进展
与手性药物的外消旋体相比,单一光学异构体往往具有更强的选择性和较低的不良反应,已成为药物研发的热点.尽管不对称合成方法学研究蓬勃发展,手性拆分仍是获取手性药物的重要途径.本文重点介绍了手性药物及中间体拆分方法的新研究进展,包括结晶拆分、化学拆分、动力学拆分等.将拆分与外消旋化过程结合,提高拆分效率,已成为手性拆分方法发展的趋势.此外,还介绍了手性萃取、膜拆分、纳米粒拆分等方法.
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薏苡仁脂干预MCF-7/DOX细胞中荧光药物动力学及部分耐药蛋白表达
本文从薏苡仁脂干预耐药乳腺癌细胞的荧光药物动力学以及对耐药基因和蛋白表达量的影响两方面着手,研究薏苡仁脂逆转乳腺癌细胞耐药的机制.首先通过建立稳定过表达荧光素酶的人乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DOXFlus,应用生物发光成像技术(bioluminescence imaging,BLI),实时监测细胞内ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白底物D-荧光素钾的外排动力学过程,检测薏苡仁脂干预前后D-荧光素钾的胞内动力学变化.结果表明,与空白组相比,薏苡仁脂明显减少MCF-7/DOXFluc对D-荧光素钾的外排,增加胞内累积量.此外,采用实时定量基因扩增荧光检测系统和蛋白免疫印迹技术,研究薏苡仁脂干预后MCF-7/DOXFluc中ABC转运子的基因及蛋白表达的变化.结果显示,薏苡仁脂处理后可下调MCF-7/DOXFluc细胞中P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)、多药耐药相关蛋白1 (MRP1/ABCC1)以及乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)等耐药基因和蛋白的表达.后将薏苡仁脂联合多柔比星对薏苡仁脂逆转乳腺癌耐药效果进行体外评价,结果证明薏苡仁脂可增强多柔比星抑制MCF-7/DOX细胞增殖的作用,其佳联合比例为薏苡仁脂∶多柔比星=25∶1.薏苡仁脂可以通过抑制ABC转运蛋白的外排功能和下调ABC转运蛋白在肿瘤细胞表达水平,双管齐下逆转化疗药物多柔比星的肿瘤多药耐药.
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SR1078激活RORα诱导卵巢癌细胞凋亡的机制研究
本文主要探讨RORα激动剂SR1078对卵巢癌细胞的作用及其分子机制.采用MTS法检测N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(SR1078)对卵巢癌细胞HeyA8和Hey细胞活性的影响.通过流式细胞术检测SR1078对卵巢癌细胞HeyA8和Hey细胞周期和凋亡的影响.利用p53 siRNA或p53抑制剂PFT-α和PFT-β处理HeyA8和Hey细胞,流式细胞术检测干扰p53后对SR1078诱导卵巢癌细胞凋亡的影响.Western blot检测SR1078和p53 siRNA对p53蛋白表达的影响,以及p53抑制剂单独或联合SR1078对p53、p-p53及其调控的下游促凋亡蛋白Noxa表达的影响.实验结果显示,SR1078明显降低了HeyA8和Hey的细胞活性,且显著诱导HeyA8和Hey细胞凋亡;此外,SR1078能够上调p53和Noxa表达,而干扰p53能够显著抑制SR1078诱导卵巢癌细胞凋亡和Noxa的表达;综上所述,RORα激活剂SR1078通过活化p53信号通路诱导卵巢癌细胞凋亡.
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基于斑马鱼毒/代同步进程法分析巴戟天配伍淫羊藿减毒作用
基于体内转化的毒性研究至关重要,但难以实时动态观察,本文提出斑马鱼毒/代(毒性/代谢)同步进程法,并用于揭示淫羊藿中毒及其配伍巴戟天后的减毒作用.将受精后1天(1 dpf)的健康斑马鱼胚胎置于不同浓度淫羊藿水煎液(YYH)、淫羊藿黄酮组分(YTF)、代表黄酮成分(朝藿定C和淫羊藿苷)及分别配伍巴戟天水煎液(BJT)的供试液中,同时设置空白溶媒(0.4％ DMSO)对照组,观察记录给药后1～5天(2～6 dpf)的鱼中毒和死亡情况,显微镜观察3 dpf斑马幼鱼形态,用SPSS16.0计算不同供试液在2～6 dpf的鱼半数致死浓度(LC50);同时,分别选取各样品的一个相对安全浓度,每天同步取药液分析淫羊藿代表黄酮成分动态代谢变化.结果表明:淫羊藿中主要黄酮成分朝藿定A/B/C和淫羊藿苷经斑马鱼作用后动态转化为以箭藿苷C和宝藿苷Ⅰ为主的代谢物,其中宝藿苷Ⅰ主要来自朝藿定A/B和淫羊藿苷,原形和代谢物均不会致鱼中毒;而箭藿苷C主要来自朝藿定C,箭藿苷C的动态增加与YYH、YTF及朝藿定C的毒性产生密切相关;配伍BJT后,淫羊藿主要黄酮成分(如朝藿定C)代谢速度减慢,伴随产生的毒性也减缓.斑马鱼毒/代同步进程法揭示淫羊藿中朝藿定C代谢转化为箭藿苷C后增加毒性,是淫羊藿潜在致毒关键黄酮成分,巴戟天通过减缓朝藿定C代谢速度而减毒.研究为中药毒性物质发现及配伍减毒提供新思路与方法.
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尿囊素雌激素样作用
筛选尿囊素雌激素样活性,并初步探讨其作用特点.采用小鼠子宫增重实验和人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖实验对尿囊素雌激素样活性进行筛选,同时ELISA法检测小鼠血清雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平的变化;采用特异性雌激素受体阻断剂(ICI 182,780)、雌激素受体α阻断剂(MPP)、雌激素受体β阻断剂(THC)、雌激素膜受体GPR30阻断剂(G15)拮抗实验及Western blot探讨其作用机制.结果显示,尿囊素可显著性提高未成熟雌性小鼠的子宫指数、血清E2与FSH水平(P＜0.05);且能够促进MCF-7细胞的增殖(P＜0.05),但促增殖作用可被ICI 182,780、MPP、G15所抑制;Western blot结果显示,尿囊素可以显著增加小鼠子宫ERα、GPR30的表达.本研究首次发现尿囊素具有雌激素样活性,且通过雌激素受体ERα、GPR30共同介导.
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干姜中两个新的二苯庚烷类化合物
运用Diaion HP-20、MCI Gel CHP-20、ODS、硅胶、反相半制备高效液相等多种色谱分离技术,从干姜中分离得到2个新的二苯庚烷类化合物,通过MS、UV、IR和NMR等波谱技术鉴定其结构分别为:3-酮-5R-乙氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(3,4-二羟基苯基)庚烷(1)和3-酮-5R-乙氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(3-甲氧基-4,5-二羟基苯基)庚烷(2),化合物1、2均为新化合物.
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喜马拉雅紫茉莉中一个新二氢黄酮
采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20及半制备高效液相色谱对喜马拉雅紫茉莉乙酸乙酯部位进行化学成分研究,并通过波谱学分析方法鉴定其结构.从喜马拉雅紫茉莉乙酸乙酯部位分离得到3个化合物,分别鉴定为喜马拉雅紫茉莉酮(1)、丁香脂素(2)和落叶松树脂醇(3).其中1为新化合物,2和3为首次从喜马拉雅紫茉莉中分离得到.
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和厚朴酚纳米混悬剂的制备及其体内外研究
和厚朴酚(honokiol,HK)具有多种药理学活性,但难溶于水,稳定性差,限制了其临床应用.本研究拟制备其纳米混悬剂以解决上述问题.采用反溶剂沉淀法,使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、牛血清白蛋白(BSA)为复合稳定剂,制备HK纳米混悬剂;用动态光散射测定其粒径大小,透射电镜观察其形态,在室温及不同介质中放置观察HK纳米混悬剂稳定性;体外透析测定其释放情况;MTT法检测HK纳米混悬剂对4T1乳腺癌细胞的生长抑制;在4T1荷瘤小鼠模型上考察其体内的抗肿瘤效果.结果表明,制备的HK纳米混悬剂为类球形,载药量为48.62％,稳定性较好,平均粒径为(83.40±1.042) nm,多分散系数为0.223±0.011,zeta电位为(-42.2±1.2) mV;体外缓慢释放药物;HK纳米混悬剂对4T1细胞毒性明显高于溶液组(IC50,8.36 μg·mL-1和37.58 μg·mE-1,P＜0.05).在体内,HK纳米混悬剂对肿瘤的抑制具有良好的剂量依赖性;中、高剂量的HK纳米混悬剂(40和60 mg·kg-1,2天1次)对肿瘤抑瘤率分别为55.67％和67.28％,显著高于紫杉醇注射液(47.9％).而高剂量HK原料药(60 mg·kg-1)每天口服给药,肿瘤抑瘤率只有54.13％.综上,本研究制备的HK纳米混悬剂粒径小、载药量高、稳定性较好,解决了难溶和难给药问题,显著提高了体内外抗肿瘤作用,有望成为一种有前景的抗肿瘤制剂.
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巨噬细胞膜包裹的PEG-PLGA载雷公藤红素纳米粒靶向治疗重症急性胰腺炎的大鼠体内药效学研究
急性胰腺炎常伴随局部或全身性炎症反应,本研究旨在开发一种雷公藤红素靶向治疗急性胰腺炎的策略.首先,选择小鼠单核巨噬细胞RAW264.7为模型巨噬细胞,通过细胞溶胀、机械破坏和密度梯度离心法提取巨噬细胞膜;采用探头超声法制备平均粒径约150 nm左右的PEG-PLGA纳米粒;利用挤膜法将细胞膜挤过400 nm多孔聚碳酸酯膜而制备巨噬细胞膜包裹的PEG-PLGA纳米粒.体内分布研究发现,该细胞膜包裹的纳米粒有很好地胰腺炎症靶向性;与未包膜纳米粒比较,载雷公藤红素巨噬细胞膜包裹的纳米粒对胰腺局部和全身炎症有较好的治疗效果.
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恒山仿野生黄芪绝对生长年限鉴别及黄酮和皂苷积累规律研究
针对目前黄芪商品规格等级无法准确反应生长年限,本研究通过鉴定1～6年恒山仿野生黄芪药材上、下段生长轮数目,获得不同绝对生长年限的黄芪根段,探明其黄酮与皂苷的含量积累规律,为黄芪品质评价奠定基础.采用徒手切片与石蜡切片技术对l～6年生黄芪根中的生长轮现象进行观察研究,分析不同年限黄芪生长轮数目以及同一条根上、下段生长轮数目的差异.利用HPLC-UV-ELSD同时测定方法,对绝对生长2～6年的恒山黄芪样本中12种指标性成分进行分析.结果表明不同年限黄芪根去掉空心部分处生长轮数目与黄芪实际种植年限一致,且同一黄芪根从顶端无空心部分开始至根尖生长轮数目逐渐递减.HPLC-UV-ELSD测定结果表明,3年生皂苷含量高,4年生黄酮含量达到大值.研究结果为恒山黄芪药材商品规格等级的划分及临床合理用药提供了依据.
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红花MYB转录因子基因克隆及表达分析
红花是菊科一年生草本植物红花(Carthamus tinctorius L.)的干燥花,为活血化瘀常用中药.黄酮类成分是红花主要有效成分,MYB转录因子广泛参与调控黄酮类成分的合成,对红花MYB转录因子克隆及表达分析为解析红花黄酮类成分的调控机制、调控黄酮类成分的合成具有重要意义.本研究基于在线二代转录组数据,首先利用iTAK软件对MYB转录因子进行注释,设计引物对长片段MYB转录因子基因进行克隆,其次对克隆到的MYB转录因子基因进行序列分析,再次利用实时荧光定量PCR对克隆的MYB转录因子基因表达进行分析.注释筛选得到8个长片段MYB转录因子基因,成功克隆到6个MYB转录因子基因,分别命名为CtMYB-TF1、CtMYB-TF2、CtMYB-TF4、CtMYB-TF5、CtMYB-TF6及CtMYB-TF7.序列分析表明,克隆到的6个MYB转录因子基因都具有MYB转录因子核心结构域,其中CtMYB-TF7转录因子同已报道黄酮类成分合成调控因子AtMYBL2及AtMYB 12关系较近.表达分析表明,Ct MYB-TF5、CtMYB-TF6及CtMYB-TF7在根、茎及叶中表达量低,在花中表达量高.研究结果为进一步研究红花黄酮类成分的分子调控奠定基础.
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万古霉素个体化给药决策支持系统的研制
万古霉素是目前治疗耐甲氧西林的金葡球菌感染的一线用药.因其药动学存在较大的个体差异,给药方案需要个体化.本研究通过系统检索,收集中国人群的万古霉素群体药动学特征参数,结合R语言rjags包的大后验贝叶斯算法,研制了万古霉素的个体化给药决策辅助系统“SmartDose”.该系统可针对普通成人以及新生儿、老年人、神经外科患者等特殊人群,制定个体化的万古霉素给药方案.系统功能包括制定初始方案、根据治疗药物监测结果调整方案,以及自定义用药方案等.系统算法可靠,与金标准NONMEM软件相比无显著差异.同时,SmartDose为基于Web的应用系统,适用面广,为万古霉素的个体化用药提供了有力的工具.
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LC-MS/MS法同时测定人血浆中福沙匹坦和代谢物阿瑞匹坦
建立了LC-MS/MS法同时测定人血浆中福沙匹坦及其代谢物阿瑞匹坦,并应用于中国健康受试者的药动学研究.本法中血浆样品以乙腈沉淀蛋白处理,经Cortex C 18+色谱柱(50 mm×2.1 mm,2.7 μm)分离,以甲醇-10 mmol·L-1醋酸铵(含0.1 mmol·L-1EDTA)为流动相.采用电喷雾离子源(ESI源),以多反应监测负离子模式检测.以稳定同位素标记内标d4-福沙匹坦和d4-阿瑞匹坦分别作为福沙匹坦和阿瑞匹坦的内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 613.1→78.9(福沙匹坦)、m/z 617.0→78.9(d4-福沙匹坦)、m/z 533.2→275.1(阿瑞匹坦)和m/z 537.2→279.1 (d4-阿瑞匹坦).由于福沙匹坦为阿瑞匹坦的磷酸化前药,在血浆中快速降解,所以实验中采用碱性缓冲液处理血浆以确保其稳定.测定福沙匹坦标准曲线线性范围为15～6 000 ng·mL-1;测定阿瑞匹坦标准曲线线性范围为10～4 000 ng·mL-1.各待测物的日内、日间精密度和准确度均符合生物样品分析相关要求.该方法经验证后,成功应用于12名中国健康受试者静脉滴注150 mg福沙匹坦双葡甲胺后药动学研究.
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苦豆草治疗大肠湿热证大鼠血清代谢组学研究
中药苦豆草具有清肠燥湿的功效,临床用于治疗菌痢、肠炎等疾病,但对于其作用机制尚不完全清楚.本研究以探究苦豆草治疗大肠湿热证作用机制为目的,采用高温高湿环境、高糖高脂饮食结合腹腔注射产肠毒性大肠杆菌的方法建立大肠湿热证模型.通过检测大鼠血常规和促炎细胞因子,观察其肠道组织病理学变化,并结合基于超高效液相色谱与串联四级杆飞行时间二级质谱(UHPLC-Q/TOF-MS/MS)联用技术的血清代谢组学方法进行研究.结果显示,苦豆草能够缓解大肠湿热证症状,改善肠道组织病变及调节体内促炎细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α的含量异常.经血清代谢轮廓分析发现牛磺酸、色氨酸、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酸、甘油二酯、鹅去氧胆酸硫酸氢盐、2-十二碳烯二酸和7-酮基脱氧胆酸等9种差异代谢物可能是苦豆草治疗大肠湿热证的潜在代谢标志物,其涉及牛磺酸和亚牛磺酸代谢、甘油磷脂代谢、甘油酯代谢、色氨酸代谢和初级胆酸合成等5条代谢路径.本研究运用血清代谢组学方法揭示了苦豆草干预大肠湿热证的作用机制,为苦豆草临床应用提供了理论依据.
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经典药物化学方法研制的氯沙坦
1 降压药的组合靶标——肾素-血管紧张素系统1.1 肾素、血管紧张素转化酶和血管紧张素受体 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)是20世纪60年代就己证实在维持心血管的正常发育、电解质和体液平衡以及调节血压等方面起主要作用.肝脏中产生的血管紧张素原是种糖蛋白,在蛋白水解酶肾素(renin)的催化作用下,裂解成十肽血管紧张素Ⅰ (Ang Ⅰ),后者经血管紧张素转化酶(ACE)的作用,裂解成八肽血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ),Ang Ⅱ具有收缩外周血管升高血压作用.
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浅谈跟随性药物的创制
跟随性药物是首创性药物的后续与补充,是新药创制的一个重要方面.如今首创性药物优化的比较充分,专利覆盖的也比较广泛,致使研发跟随性药物的空间变小,加之药监部门要求新药的品质优于或不劣于同类已有的药物,风险大且后置于市场.研制跟随性药物可从两方面入手,一是从小分子化合物切入,有针对性地进行骨架变换和修饰,并在安全、疗效或方便使用等方面进行优化,以优于已有药物;另一是从大分子靶标入手,根据对作用机制的深化认识或靶标的变异而构建新结构,从微观的互补性特征或反应机制研发小分子.本文以成功的实例阐述跟随性药物的研制特征.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
