药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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抗肝纤维化药物研究的进展
病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏,导致慢性炎症活动,肝细胞受损伤后修复,形成不同程度的肝纤维化(hepatic fibrosis,HF).HF是纤维增生和降解不平衡,纤维组织在肝脏过度沉积的结果.研究证实,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用,有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化.目前有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素,对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质(ECM)沉积或是促进其降解.肝纤维化是慢性肝炎发展到肝硬化的必经阶段.新研究发现,肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的,因而促进了抗肝纤维化药物的研究[1,2].理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性,对肝脏有特异的靶效应,无毒或低毒.本文分3大部分介绍抗HF药物,即化学药物、中药有效成分、基因药物.
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PXR受体调控的CYP3A诱导及其在药物代谢中的重要意义
机体每日都要接触大量外源性化合物(xenobiotics),包括环境、饮食、药物中的各种成分,其中亲脂性化合物如果不能被及时代谢为极性化合物,就会在肝脏蓄积并影响机体正常生理功能,产生毒性甚至致癌.细胞色素P450(CYPs)属于血红素蛋白基因超家族,编码一系列代谢酶系统,参与各类不同结构亲脂性化合物的生物转化,增强代谢物水溶性,利于排出体外,从而降低外源物对机体靶器官的毒性效应.在CYP超家族中,CYP3A亚型与药物代谢密切相关.药物对CYP3A的诱导表达可加速合用药物的代谢,导致药物间的相互作用(drug-drug interaction),因此阐明CYP3A基因诱导表达的机制有助于研发出更安全有效的药物.近年来一系列研究发现,孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)作为关键的转录调控因子参与CYP3A基因诱导表达,从而在分子水平上阐明了PXR减少外源性物质在体内蓄积的原因,同时也揭示了一种药物相互作用模式的分子机制.从配体激活的核受体转录因子延伸到药物代谢酶系统,目前该领域已受到药物研发和药物安全性评价的广泛关注.
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抗IV型胶原酶单抗与平阳霉素新型免疫偶联物的抗肿瘤作用
目的考察抗IV型胶原酶单抗3G11与平阳霉素(PYM)偶联物的抗肿瘤作用.方法采用多聚谷氨酸(PLG)为中间载体制备3G11-PLG-PYM偶联物,MTT法测定其对肿瘤细胞增殖的抑制作用,以小鼠移植性肝癌H22为模型观察体内抗肿瘤作用.结果偶联物保留了单抗3G11对IV型胶原酶的免疫活性,对体外培养H22和KB细胞的杀伤作用弱于PYM.动物实验中PYM 10 mg·kg-1对H22肝癌的抑制率为60.6%,而等细胞毒性剂量的3G11-PLG-PYM偶联物抑瘤率达到90.8%,与PYM相比可显著延长小鼠的中位生存时间.结论 3G11-PLG-PYM偶联物对小鼠肝癌H22的抑瘤作用比PYM强,可能成为新型的抗肿瘤靶向药物.
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银杏内酯B对oxLDL刺激大鼠胸主动脉平滑肌细胞和U937细胞功能变化的作用
目的观察银杏内酯B对oxLDL或PAF引起的大鼠胸主动脉平滑肌细胞(VSMC)增殖及U937单核细胞趋化因子分泌的抑制作用.方法用3H-Tdr参入实验测定VSMC增殖.用ELISA和RT-PCR方法测定MCP-1和IL-8的蛋白和mRNA水平.Western blotting测定p65和IκB的蛋白量.放射受体配体结合实验观察oxLDL与PAF受体的结合.结果银杏内酯B呈剂量依赖性地抑制oxLDL诱导的VSMC增殖以及U937细胞MCP-1和IL-8分泌,并抑制oxLDL诱导的p65活化和IκB降解.并证实oxLDL可以抑制PAF与其在U937细胞上受体的结合.结论银杏内酯B在体外具有一定的抗oxLDL促进VSMC增殖及刺激单核细胞趋化因子分泌的作用.银杏内酯B抑制oxLDL的毒性作用可能部分通过抑制其与PAF受体的结合实现.
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代谢组学研究中数据处理新方法的应用
目的探索代谢组学研究中数据处理的新方法.方法本文提出了在代谢组学数据预处理中,用稳健PCA的方法进行离群样品点的诊断,用变量的类内差异和类间差异的比较来判断非保守性代谢组分,用尺度同一化的方法进行数据预处理来消除数据的尺度差异.并以Arabidopsis thaliana属的四个基因型的植株代谢组学的数据为例,用以上的方法进行数据预处理后再用PCA的方法分析.结果与结论研究表明这三种数据预处理方法的应用会明显的改善代谢组学生物信息学分析中聚类分析的结果和生物标志物识别的准确性及全面性.
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当归多糖组分AP-3诱生小鼠脾细胞IL-2和IFN-γ的作用
目的研究当归多糖组分AP-3对细胞因子IL-2和IFN-γ的诱生作用,以探讨其免疫调节的特点.方法流式细胞术测定培养的脾细胞中CD4+细胞比例;酶联免疫法测定培养上清液中IL-2和IFN-γ的浓度;RT-PCR法测定IL-2和IFN-γ mRNA的转录水平.结果 AP-3在0.6～2 μmol·L-1,能显著提高培养脾细胞CD4+细胞的百分率;在2～6 μmol·L-1,AP-3时间、剂量依赖性地增加培养的细胞上清液中IL-2的浓度和细胞内IL-2 mRNA的转录水平,而对于IFN-γ和IFN-γmRNA,则先升高后降低,并呈现剂量依赖性.结论当归多糖能够促进IL-2和IFN-γ的分泌,激活Thl细胞,从而发挥免疫调节作用.
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具有免疫抑制作用的含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物的合成
目的寻找免疫抑制活性更高的青蒿素类化合物.方法以二氢青蒿素为原料,通过缩合、酯化反应合成两类含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物,测定它们对体外T细胞和B细胞增殖的抑制活性.结果合成了23个含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物(2a～2f,3a～3d,4a～4f,6a,6b和7a～7g),通过1H NMR和元素分析确定其化学结构.结论这些化合物都有一定的体外免疫抑制活性.青蒿素母核对称取代2和6的活性高于青蒿素母核单取代的3,4和7.化合物2a～2f的活性比青蒿素、青蒿琥酯高.
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偶联一氧化氮供体的槟榔碱结构类似物的合成及舒血管活性
目的寻找作用于血管内皮、具有血管舒张作用的抗动脉粥样硬化药物.方法将N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶环通过酯键或酰胺键与NO供体单元3,4-二苯磺酰基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物结合,合成具有NO释放和内皮乙酰胆碱靶标激动作用的槟榔碱结构类似物.结果合成了18个新的目标化合物,其结构经MS,IR,1H NMR及元素分析确证,并对合成的化合物进行大鼠胸主动脉血管舒张活性试验,所有化合物均具较好的体外舒血管活性.结论目标化合物具有较强的血管舒张作用,值得深入研究.
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dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用
目的寻找新的高效抗革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物.方法设计合成了dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,测定其体外活性.结果共合成10个目标化合物,经1H NMR,MS确证其结构.目标化合物具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性,尤其是化合物22不仅对4株革兰氏阳性耐药菌(两株MRSA,两株MRSE)的活性表现突出,MIC值为0.015～0.5 mg·L-1,其活性是加替沙星(MIC值为0.125～16 mg·L-1)的4～128倍,而且,对铜绿假单孢菌03-5的MIC值为0.008 mg·L-1,其活性是加替沙星(MIC值为0.03mg·L-1)的4倍.结论化合物22值得进一步深入评价.
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补骨脂中新异黄酮成分的分离与结构鉴定
目的研究补骨脂的化学成分.方法用色谱法分离化合物,根据理化性质和光谱数据鉴定结构.结果分离鉴定了6个化合物:补骨脂素(1),异补骨脂素(2),补骨脂查耳酮(3),补骨脂定(4),大豆苷(5),补骨脂异黄酮苷(6).结论化合物6为新化合物,化合物5为首次从该植物中分离得到.
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葡激酶突变体(K35R)PLGA微球的制备和表征
目的制备葡激酶突变体(K35R,DGR)的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球,使其在包封和释放过程中都能保持活性.方法使用复乳溶剂挥发法制备DGR的PLGA微球,研究了搅拌速度、PLGA浓度、内水相和外水相中的添加剂对蛋白包封率以及微球性质的影响,并进行了DGR微球的体外和体内释放试验.结果 2%聚乙烯醇可以有效抑制超声乳化时DGR在水/二氯甲烷界面上的变性,将DGR的活性回收率从16%提高到几乎100%.在外水相中加入NaCl可以显著提高蛋白包封率,同时对微球的粒径分布和表面形态也产生了重要影响.DGR微球的体外释放呈现两个时相,15 d释放大约DGR总活性的50%.DGR微球在体内持续释放5 d.结论制备的PLGA微球,DGR包封率高,稳定性较好,是DGR的良好载药系统.
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大豆糖苷修饰阳离子脂质体的体外肝细胞靶向性
目的研究肝靶向物质大豆糖苷(soybean-derived sterylglucoside,SG)的加入对阳离子脂质体肝细胞靶向性的影响.方法以荧光素钠(FS)为模型药物,采用HepG2 2.2.15细胞模型和SD雄性大鼠,检测SG,SG/Brij-35(卞泽-35)和SG/PEG-DSPE(polyethylene glycol-distearoylphosphatidylethanolamine)修饰的阳离子脂质体的物理化学性质,在细胞培养水平和离体肝脏水平考察阳离子脂质体的转染和肝细胞选择性.结果未修饰以及SG,SG/Brij-35和SG/PEG-DSPE修饰的FS阳离子脂质体在中性溶液中的包封率分别为91.74%,88.46%,89.70%和83.12%,粒径分别为124.4,113.7,110.8和93.0 rim,空白脂质体在溶液中表面电荷为正.细胞培养和肝脏灌流结果说明,阳离子脂质体的转染率显著高于中性脂质体,SG单独修饰后的阳离子脂质体的细胞转染率较未修饰有显著提高,SG/Brij-35修饰的阳离子脂质体则表现出肝实质细胞选择性.结论阳离子脂质体可以促进FS进入肝脏细胞,具有较高的肝细胞摄取率,而SG/Brij-35的修饰可以提高脂质体的肝细胞选择性.
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注射用灯盏花素脂质体在Beagle犬体内的药代动力学
目的制备灯盏花素脂质体,研究灯盏花素脂质体在Beagle犬体内的药代动力学.方法采用双周期交叉试验法,6只Beagle犬分别单剂量(以灯盏乙素计为28 mg/只)静脉注射自制灯盏花素脂质体和市售普通注射液,用反相高效液相色谱法测定不同时间血浆中灯盏乙素的浓度,采用3P97计算药代动力学参数,并进行统计学分析.结果脂质体和市售注射液的T1/2α分别为(4.4 ±0.7)min和(1.8±1.3)min;T1/2β分别为(55±27)min和(28±23)min;Vc分别为(1 580±265)mL和(2 460±2 200)mL;CLs分别为(88±10)mL·min-1和(324±69)mL·min-1;AUC0-720分别为(363±42)μg·min·mL-1和(102±19)μg·min·mL-1.两种制剂的T1/2α,CLs及AUC0-720经方差分析后均存在极显著或显著性差异.结论与市售普通注射液相比,灯盏花素脂质体Beagle犬静脉注射给药后,大大提高了血药浓度,显著改善了灯盏乙素原药的药代动力学性质,具有缓释作用.
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自微乳化系统对细胞紧密连接蛋白的影响
目的从分子细胞水平考察正、负电荷自微乳化系统对细胞紧密连接蛋白复合体的影响.方法建立了模拟小肠上皮细胞结构的Caco-2细胞模型;测定对跨膜电阻和细胞间转运物质甘露醇转运评价制剂对细胞完整性的影响.采用免疫荧光法评价两种自微乳化系统不同稀释倍数对细胞紧密连接蛋白ZO-1和细胞骨架肌动蛋白(actin)的影响.结果负电荷自微乳化系统在不同稀释倍数对跨膜电阻都无显著性影响.正电荷处方在考察的3种稀释倍数显著性降低了跨膜电阻(P＜0.05).细胞单分子层经正电荷自微乳制剂处理2 h,再经过48 h培养,较高稀释倍数跨膜电阻能够完全恢复;50倍稀释的处方不能完全恢复(81.3%).两种制剂在不同稀释倍数都能显著提高甘露醇的渗透系数(2.9～64.6倍)(P＜0.05),作用与自微乳稀释倍数具有相关性.免疫荧光结果表明,经制剂处理后,影响了actin和ZO-1细胞分布,呈现不连续性.正电荷处方由于静电吸引,可能对细胞膜产生压力,比负电荷处方更能影响actin的分布.对细胞紧密连接影响具有制剂稀释倍数的依赖性.结论自微乳化系统能够提高甘露醇的细胞间转运.通过影响actin和ZO-1的细胞膜分布的作用机制打开细胞紧密连接.
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中国红花遗传多样性的AFLP分子标记
目的考察红花的种内变异,为进一步进行红花种质资源选育和筛选品质相关基因奠定基础.方法采用扩增片段长度多态性(AFLP)技术,研究中国红花28个不同栽培居群在DNA水平的多态性.采用UPGMA构建系统树图进行聚类分析和计算遗传距离.结果筛选得到的12对引物的扩增片段具有丰富的多态性.各居群间的遗传相似系数在0.48～0.96.聚类分析显示它们分为3大主要类群和一个中间类群.结论红花种内存在一定的遗传多样性.基于AFLP条带统计的聚类结果和表型特征并不完全一致,可能是基因型和环境共同作用于表型的结果.
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R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪在大鼠血浆中代谢产物的研究
目的研究R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(nafiopidil,NAF)在大鼠血浆中的代谢产物.方法用LC/MS法对大鼠口服NAF后的血浆样品进行分析,根据检测到的代谢产物与原形药的质谱行为及类似结构化合物的代谢规律,推测可能的代谢产物.合成对照品,通过比较代谢产物和合成对照品的色谱和质谱行为,对Ⅰ相代谢物予以确认.通过质谱信息及酶水解的方法间接鉴定Ⅱ相代谢物.结果大鼠血浆中发现Ⅰ相代谢物:R,S-1-(2-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(DMN)、R,S-1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(PHN),R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-羟基萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(NHN)及Ⅱ相代谢物:NAF和NHN与β-D-葡糖醛酸形成的结合物.结论 NAF在大鼠血浆中的主要代谢途径是苯环、萘环羟基化和苯环邻位甲氧基的脱甲基化.此外,萘羟化代谢物和原形药与内源性分子β-D-葡糖醛酸形成结合物也是原形药的代谢方式之一.
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地非三唑与甾体激素类药物的体外相互作用
目的观察地非三唑与甾体激素类药物的代谢性相互作用,为临床合理用药提供科学依据.方法选择在临床上可能与地非三唑合用的甾体激素类药物,如米非司酮、雌二醇、醋酸甲羟孕酮、黄体酮和炔诺酮等进行试验.分别将它们与地非三唑在鼠肝微粒体中共孵育,采用反相高效液相色谱法测定孵育液中地非三唑和共孵育药物的剩余浓度或代谢产物浓度,计算代谢抑制常数值.结果地非三唑对米非司酮、雌二醇、醋酸甲羟孕酮、黄体酮以及炔诺酮的代谢抑制常数Ki分别为(201.3±1.0),(94±4),(128.7±2.2),(64±5)和(80±4)μmol·L-1;雌二醇、醋酸甲羟孕酮、黄体酮以及炔诺酮对地非三唑的代谢抑制常数Ki分别为(66.9±2.2),(60.0±2.3),(163±10)和(88±5)μmol·L-1.结论地非三唑与甾体激素类药物之间均有不同程度的代谢相互抑制作用.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
