药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略
肝细胞癌是为常见的肝脏原发性肿瘤,也是致死率居第二位的癌症.随着分子生物学的发展,基因治疗成为有治愈癌症潜力的新途径.腺相关病毒以其较高的感染率、低致病性和低免疫原性等优势成为有前景的基因治疗载体.靶向基因治疗能实现目的基因的靶向表达,避免对非靶向器官的毒性作用而弥补了传统腺相关病毒在基因治疗中的不足.本文就近年来肝细胞癌发病机制、腺相关病毒的生物学特点及其介导的靶向治疗肝细胞癌策略做一综述,为肝细胞癌靶向基因治疗的进一步研究提供参考.
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抗肿瘤药玫瑰树碱及其衍生物的合成和药理研究进展
玫瑰树碱(ellipticine)是一种来源于天然产物的细胞毒生物碱,具有抗肿瘤作用和抗艾滋病毒活性.自1959年首次被分离后,众多合成化学家设计并完成了玫瑰树碱的全合成路线.本文根据起始原料的不同对玫瑰树碱及衍生物的合成方法进行了综述,同时探讨了该类化合物的抗肿瘤活性作用机制,还对玫瑰树碱的抗肿瘤的构效关系进行了总结.
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分枝杆菌膜蛋白3抑制剂的研究进展
分枝杆菌膜蛋白3 (mycobacterial membrane protein large 3,MmpL3)属于抗瘤细胞分裂(RND)蛋白超家族,它主要参与结核分枝杆菌中海藻糖单霉菌酸酯的转运过程,对MmpL3的抑制可以影响结核分枝杆菌细胞壁的合成.近年来,通过表型筛选已发现并确证了7类不同化学骨架的MmpL3抑制剂,拟用于耐药结核病的治疗.本文将简要论述这几类MmpL3抑制剂及其构效关系,介绍靶标确证的方法,并进一步探讨MmpL3抑制剂的作用机制.
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STAT3与肿瘤关系的研究进展
信号传导与活化转录因子3 (signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是信号传导活化转录因子家族的重要成员,在细胞中起到传递信号和启动基因转录的双重作用.许多研究已经证明,组成型STAT3在多种人类肿瘤中激活.有证据表明,异常STAT3信号通过抑制凋亡,诱导细胞增殖、血管生成、侵袭和转移,诱发炎症和免疫抑制来促进人类癌症的发生和进展.目前针对STAT3为靶点开发出一些特异性小分子抑制剂,然而还没有药物进入临床阶段.鉴定和开发靶向抑制STAT3激活的新型药物仍然是一个重要的科学和临床挑战.本文介绍了STAT3与肿瘤发生之间的关系及新的STAT3抑制剂的研究进展.
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SORCIN与肿瘤耐药及耐药相关转运体研究进展
可溶性耐药相关钙结合蛋白(soluble resistance-related calcium-binding protein,SORCIN)是一个22kDa的具有典型“EF-hand”结构的钙结合蛋白,参与细胞内钙稳态调节.SORCIN广泛分布于多种组织,其中在正常的心脏与脑组织中高表达,而在部分肿瘤组织中过表达.近年来,大量的临床数据显示SORCIN与肿瘤耐药性密切相关.基础研究表明SORCIN不仅参与肿瘤细胞多药耐药(multidrug resistance,MDR)的形成,且与肿瘤的恶性程度、不良预后密切相关.此外,部分研究证明SORCIN参与ATP结合盒转运体(ABC transporter)的调节,进而对肿瘤耐药性产生影响.因此,SORCIN有望成为肿瘤耐药诊断及治疗的新靶点.本文对SORCIN及其在肿瘤耐药方面的研究进展进行综述.
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新型肿瘤治疗靶点Cdc20的研究进展
细胞分裂后期促进复合物(APC)具有调节细胞周期进展的作用,经细胞分裂周期蛋白20 (Cdc20)或Cdc20同系物1 (Cdh1)活化后形成两种不同的E3泛素连接酶复合物APCCdc20或APCCdh1.Cdc20为促癌因子,Cdh1为抑癌因子,在肿瘤的发生及发展中发挥不同的作用.越来越多的研究表明,Cdc20对肿瘤的发生起促进作用,很多肿瘤中存在Cdc20的高表达.目前Cdc20抑制剂除了apcin外,大部分为非特异性抑制剂,不仅阻断Cdc20与APC的结合,也阻断Cdh1与APC的结合,选择性差.本文就Cdc20在肿瘤发生及发展过程中的作用及其抑制剂进行综述.
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人参皂苷Rg1对皮质酮介导原代星形胶质细胞损伤的保护作用
研究人参皂苷Rg1对皮质酮介导的星形胶质细胞损伤的保护作用,并对其作用机制进行初步探索.分离培养原代海马和前额叶皮质区星形胶质细胞,给予皮质酮(corticosterone,CORT)模拟应激条件,采用Western blot方法检测Rg1对Cx43磷酸化水平的影响;利用Cell Counting Kit (CCK8)方法检测Rg1对细胞生存率的影响考察及蛋白酶抑制剂是否影响Rg1对细胞生存率的保护作用.结果显示,人参皂苷Rg1显著降低CORT介导的Cx43磷酸化水平升高.与CORT (200 μ.tmol·L-1)组相比,人参皂苷Rg1 (10 μmol·L-1)可显著增加海马和前额叶皮质星形胶质细胞的生存率;人参皂苷Rg1的保护作用在海马星形胶质细胞可被蛋白激酶Src抑制剂PP2、p38抑制剂SB203580及Akt的抑制剂BAY1125976抑制,而在前额叶皮质星形胶质细胞仅可被Src抑制剂PP2和Akt的抑制剂BAY1125976抑制.结果表明,人参皂苷Rg1可显著减轻CORT所致的星形胶质细胞缝隙连接通道蛋白Cx43活性的降低,并通过激活Src、p38与Akt信号通路发挥抗皮质酮损伤的作用,这种作用在海马和前额叶皮质存在脑区差异性.
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虫草素抑制胰腺癌干细胞增殖及转移的机制研究
研究虫草素在体外抑制胰腺癌干细胞增殖及转移作用,并初步探讨其作用机制.MTT法检测不同浓度虫草素对胰腺癌干细胞的增殖抑制作用;倒置显微镜观察细胞的形态变化;碘化丙啶(PI)单染法检测虫草素的凋亡诱导作用;细胞划痕愈合实验检测细胞迁移能力;RT-PCR和Western blot检测细胞凋亡基因及细胞上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关基因的表达水平.结果表明,虫草素对胰腺癌干细胞具有显著增殖抑制及凋亡诱导作用,24和48 h的半数有效抑制浓度(IC5o)分别为107.364和48.472 μmol.L-1;细胞划痕愈合实验发现虫草素能抑制细胞的迁移能力;对凋亡相关基因及蛋白的分析发现,虫草素处理胰腺癌干细胞后,抗凋亡基因Bcl-2表达下调,促凋亡基因Bax表达上调,同时检测到caspase-3和p53被显著激活;进一步对细胞EMT相关基因分析发现,60 μmol.L-1虫草素作用24h后,E-cadherin表达被上调,N-cadherin表达下调,相对表达量分别为2.19和0.36.可见,虫草素不仅有效抑制胰腺癌干细胞增殖和诱导凋亡,还能明显减弱其迁移能力,并提示其作用机制可能与激活p53信号通路与逆转肿瘤细胞EMT有关,这为靶向胰腺癌干细胞治疗胰腺癌提供新的思路和理论基础.
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IDO1天然小分子抑制剂的筛选及抗肿瘤作用研究
PCR扩增人吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)基因启动子上游区域1 245 bp基因片段,将其插入到pGL4.20-basic载体中构建了pGL4-IDO 1-1uc荧光素酶重组质粒.基于双荧光素酶报告基因方法建立IDO1抑制剂筛选模型,筛选能够下调肿瘤细胞中IDO1表达的天然活性小分子化合物.采用MTT、Western blotting和乳酸脱氢酶(LDH)等方法探讨阳性化合物的抗肿瘤作用及其对IDO1的调控机制.化合物川楝素(toosendanin,NS-180)能显著下调IFN-y诱导的肿瘤细胞中IDO1表达.在A549细胞中,NS-180可抑制STAT1和STAT3的磷酸化,从而下调IFN-γ诱导的IDO1蛋白表达.LDH释放实验表明,NS-180可促进NK细胞对A549细胞的杀伤作用.综上所述,筛选获得的天然小分子NS-180是一类新型高效的IDO1抑制剂,可能成为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗候选药物.
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Kallistatin通过Akt-eNOS信号通路对肝星状细胞氧化损伤的保护作用
为揭示kallistatin对肝星状细胞氧化损伤的保护作用及相关分子机制,本文以过氧化氢和铁过载为氧化模型,以大鼠原代肝星状细胞及完全活化的人肝星状细胞系LX-2为对象,研究了kallistatin在对肝星状细胞活力、超氧化物、NADPH和Akt、eNOS等分子的影响.实验结果显示,kallistatin既能避免肝星状细胞受氧化损伤,还能修复氧化应激造成的细胞损伤;其主要机制为kallistatin能清除细胞内的超氧化物、降低细胞内NADPH 活力;另外,kallistatin还能激活Akt和eNOS等分子发挥抗氧化作用.本研究为加速肝纤维化药物新靶点开发提供了理论依据.
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三七叶中的新三萜皂苷
采用HPD100大孔树脂、硅藻土、硅胶、ODS制备色谱等色谱分离方法,从三七叶中分离得到5个化合物,通过光谱分析和化学方法对其进行结构鉴定,确定其分别为:3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β,23(R)-epoxydammara-24-ene-3β,6a,20(S)-triol 20-O-a-L-arabinofuranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (1),3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β,23(R)-epoxydammara-24-ene-3β,6α,20(S)-triol 20-O-a-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (2)、notoginsenoside FP2 (3)、gypenosideⅨ(4)和ginsenoside Rg1(5).其中,化合物1、2为新化合物,分别命名为notoginsenoside Fh8、notoginsenoside Fh9.
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PPARγ非激动配体:基于PPARγ部分激动剂的结构优化
近研究表明,TZD类药物的胰岛素增敏作用是基于其对Cdk5介导的PPARγ Ser273的磷酸化的抑制,起因于其对PPARγ的结合活性;而TZD类药物的不良反应是起因于其对PPARγ的激动活性.本文以PPARγ部分激动剂INT131分子结构为模板,以保持其结合活性、降低或消除其激动活性为目标,设计合成了15个新化合物,其结构通过1H NMR和ESI-MS确证.初步药理活性筛选显示,化合物15的PPARγ结合活性为罗格列酮的88.47％,与INT131 (98.55％)相近;而其激动活性仅为罗格列酮的1.41％,明显优于INT131 (15.18％).
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新型干粉吸入剂载体:含纳米孔结构的药用花形载体乳糖微粒
本研究制备了一种新型的干粉吸入剂载体,并用于噻托溴铵的吸附和脱附应用.合成的药用花形载体乳糖微粒呈结晶态,含微-介-大孔均匀分布的孔结构,且具有高孔隙率、高载药量和高药物释放效率的优点.在噻托溴铵吸附研究中,采用溶液吸附法结合的噻托溴铵分子集中分布在花形微粒的内部,载体形貌变化小,测得的药物吸附量为5％ (w/w,固体质量比),而采用结晶吸附法结合的噻托溴铵分子集中分布在花形微粒的外部,载体形貌变化大,测得的药物吸附量为49％(w/w).此外,在载体的几何形貌影响下,采用溶液吸附法制备的制剂,其药物释放速率先快后慢;而采用结晶吸附法制备的制剂,其药物释放速率先慢后快.因此,该乳糖微粒可作为一种新型的药用载体,用于干粉吸入剂.
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近红外光介导的尺寸可逆转变超声造影剂的制备及其性质
制备一种纳米级的载药超声造影剂,该纳米粒可有效累积分布至肿瘤深层部位,且体外实验证明,在升高温度或近红外光辐照下可实现纳米粒尺寸的纳米-微米转变:评价其体外粒径变化规律、体外超声显像效果及体内分布情况.所制备的纳米粒呈球形,脂质膜中可见中空金纳米球(hollow gold nanoparticle,HAuNS)的负载,粒径为302±5 nm,分散性指数为0.195±0.018,分布较均匀.在近红外光辐照(1或2W.cm-2)下导致含有该纳米粒的溶液(以HAuNS计,0.2、0.04和0.02 g.L-1)升温迅速,利用激光粒度仪的控温功能,发现升温至52℃左右时即可检测到一定量的微米级粒子产生;在体外超声显像实验中,纳米粒经近红外光辐照后超声诊断仪检测到大量上扬的微泡,可增强体外超声显像的效果;体内分布实验表明,该纳米粒可因肿瘤的高渗透及滞留效应(EPR效应)在肿瘤中大量累积.本研究制备了可在肿瘤内部大量累积的纳米-微米可逆转变的超声显像纳米粒,为实现肿瘤病灶部位的超声显像同时结合光热-化学治疗提供了一种可行的方案.
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基于转录组测序挖掘商陆皂苷甲生物合成相关基因
为研究商陆皂苷甲的生物合成途径,利用Illumina HiSeq 4000高通量测序技术对商陆幼苗进行转录组测序,得到9.60 Gb clean data,经Trinity软件组装后获得63 957条unigenes,平均长度988.82 bp,其中24 517条unigenes (38.33％)能被Nr、Swiss-Prot、COG、KOG、Pfam、GO、KEGG等公共数据库注释.对注释得到的unigenes进行KEGG代谢通路分析,发现商陆转录组中有53个unigenes参与萜类骨架合成通路,有8个unigenes参与三萜合成通路,还有417个unigenes参与商陆其他次生代谢途径.进一步分析参与商陆皂苷甲生物合成后修饰酶相关基因,发现有130个unigenes可能具有CYP450的功能,参与商陆次生代谢产物的氧化/羟基化修饰;有46个unigenes与糖基转移酶UGT相关.商陆转录组数据的获得为研究商陆皂苷甲和其他次生代谢产物的生物合成途径奠定了基础,也为商陆药材品质的形成提供理论依据.
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UHPLC-QTOF-MSE与UHPLC-MS/MS分析麻黄生物碱在血脑屏障间的移行及脑区分布特征
利用超高效液相色谱-质谱(UHPLC-MS)联用技术,建立麻黄生物碱同分异构体的UHPLC分离方法,定性分析麻黄生物碱移行入血与入脑成分,定量测定并比较麻黄生物碱在血脑屏障间的分布情况,并获得在大鼠中枢神经系统不同部位(大脑皮层、小脑、海马、纹状体、延髓和下丘脑)的分布特征与差异.研究表明,麻黄碱、伪麻黄碱、去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱和甲基麻黄碱(甲基伪麻黄碱)经胃肠吸收后可通过血脑屏障快速入脑,定量测定结果显示,麻黄生物碱主要分布在大脑皮层、海马区域,其次为下丘脑、纹状体与小脑,少分布在延髓部位.不同生物碱的血脑屏障分布情况:以AUCo-,,brain/AUCo,,blood计,麻黄碱类＞甲基麻黄碱类＞去甲基麻黄碱类.麻黄生物碱能够在血脑屏障间快速分布,在中枢系统分布具有组织趋向性,不同生物碱的血脑分布情况具有差异性.本文为中药麻黄的中枢作用机制研究提供了物质效应部位与依据.
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罗汉果醇在大鼠血浆中代谢产物鉴定及药代动力学研究
罗汉果醇是七种罗汉果皂苷和赛门苷I的苷元,因其具有抗白血病和糖尿病的活性,日益受到关注.本文采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UHPLC-Q-TOF/MS)法鉴定了大鼠灌胃给予100 mg·kg-1罗汉果醇后血浆主要代谢产物,并建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中主要成分浓度,以评价其药代动力学.大鼠灌胃给予罗汉果醇后,血浆以原形药物为主,检测到13种代谢产物,主要为单氧化和脱氢代谢产物.定量分析时,为提高灵敏度,采用锂加合离子作为前体离子.测定大鼠血浆中罗汉果醇线性范围为5.00～1000 ng·mL-1.质控样品的日内、日间精密度(RSD)小于9.3％,准确度(RE)在-4.5％～2.9％之间.大鼠灌胃给予罗汉果醇后,吸收迅速,达峰时间大约为1.67 h,血浆清除半衰期约2.34 h,绝对生物利用度仅为3.5％.
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基于血清代谢组学比较葛根芩连汤饮片与煮散对2型糖尿病大鼠的干预作用
采用氢核磁共振(1H NMR)代谢组学技术,并结合多元统计分析方法,研究2型糖尿病(T2DM)大鼠血清中内源性代谢物的变化,并比较葛根芩连汤(GQD)饮片与煮散对其干预作用.采用高糖高脂饲料联合链脲佐菌素(STZ)复制T2DM大鼠模型,比较GQD饮片与煮散对大鼠一般情况、体质量及空腹血糖(FBG)的影响.GQD饮片与煮散均能改善T2DM大鼠一般情况、体质量和FBG.主成分分析结果显示,正常对照组、模型组、阳性药组、GQD饮片组和煮散组的代谢轮廓明显区分,并鉴定了15个与T2DM相关的潜在生物标志物.与正常对照组比较,模型组大鼠血清中3-羟基丁酸、氧化三甲胺、甘氨酸、β-葡萄糖和α-葡萄糖的含量升高,乳酸、极低密度脂蛋白、醋酸、谷氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、肌酸、胆碱和甘油的含量降低.GQD饮片和煮散干预后均能不同程度地回调其中14个标志物.两种剂型均可通过调节能量代谢、脂质代谢和氨基酸代谢等途径而发挥作用,未表现出显著差异.本研究结果从代谢组学的角度为GQD煮散的临床应用提供了实验数据和理论基础.
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基于构效分析研制的维莫德吉
1刺猬通路和SMO靶标在动物发育的过程中,刺猬蛋白(hedgehog,HH)信号通路是重要的调控因子,某些癌症的发生也与hedgehog通路异常有关.刺猬通路名称的起源,是果蝇的刺猬蛋白基因若发生突变,其胚胎呈多毛团状,酷似受惊的刺猬,故而得名.哺乳动物中存在3个hedgehog同源基因:Sonic hedgehog (Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog(Dhh),分别编码SHH、IHH和DHH蛋白.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
