药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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Gαi/o偶联受体介导的腺苷酸环化酶“超敏化”研究进展
大多数Gαi/o偶联受体(Gαi/o-coupled receptors)在持续激活条件下能够导致细胞内腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)活性增强和随后的环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)浓度增加,通常将这种现象称作AC“超敏化(supersensitization)”.它是一种细胞适应性反应机制,普遍认为是造成药物依赖性的原因.AC“超敏化”可能在精神病和抑郁症等许多由于细胞功能的改变而引起的中枢神经系统紊乱疾病(CNS disorder diseases)中发挥重要影响.本文对Gαi/o偶联受体介导AC“超敏化”的研究历史与现状进行了综述,并讨论了存在的问题与未来展望.
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诱导细胞凋亡的海洋抗肿瘤药物研究进展
细胞凋亡又称细胞程序性死亡,在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用.在生物体内可以通过凋亡清除潜在的有害细胞,且不会导致炎症反应或瘢痕形成.因此,诱导细胞凋亡已成为发展化疗药物的重要策略.随着深海采集技术的发展,海洋来源的天然产物已经成为抗肿瘤药物的重要来源.近年来发现了数百种可诱导肿瘤细胞凋亡的海洋来源的化合物,其中大多具有良好的抗肿瘤活性.本文基于不同海洋来源的化合物诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制,对其抗肿瘤作用进行了综述,并提出了这类天然产物研究存在的问题及发展前景.
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他莫昔芬药物基因组学研究进展
他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作为常用的非甾体类抗雌激素药物,广泛用于雌激素受体/孕激素受体阳性的乳腺癌患者的辅助治疗.TAM主要通过肝脏的细胞色素P450酶代谢为活性产物4-羟基他莫昔芬(4-OH-TAM)和N-去甲基-4-羟基-他莫昔芬(EDF),从而发挥药理作用.4-OH-TAM和EDF与受体结合的能力比TAM高30至100倍,从而能够有效的抑制雌激素受体依赖的乳腺癌细胞的细胞周期.CYP3A4和CYP2D6作为TAM主要代谢酶参与其代谢形成活性代谢物,这两种细胞色素酶都具有等位基因多的特点.CYP3A4和CYP2D6的基因多态性会影响TAM在患者体内的活性代谢物的血药浓度,从而可能会影响其治疗效果.参与TAM体内过程的主要转运体的基因多态性也会影响TAM在患者体内的血药浓度,进而影响接受TAM治疗的乳腺癌患者的临床预后效果.本文总结了TAM体内过程相关的代谢酶及转运体等的基因多态性与TAM活性代谢物浓度/疗效/不良反应的相关性,为进一步的药物基因组学研究以及临床合理用药提供参考.
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乳腺癌耐药蛋白在药物代谢动力学中的作用
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是体内重要的跨膜外排转运体,属于ATP结合盒转运体超家族,主要负责将内、外源性物质排至细胞外.BCRP体内分布广泛,胎盘、小肠、血脑屏障、肾小管等重要组织中均有表达,是介导药物-药物相互作用及临床用药个体差异的重要因素之一.本文就BCRP转运体的发现、生理功能和转运机制、底物和抑制剂以及对药物代谢动力学特征的影响等方面进行总结,以期为药物转运体BCRP与药物代谢动力学的研究提供借鉴.
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HCV NS5A抑制剂研究进展
近年来抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的直接抗病毒药物得到了快速的发展,HCV非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂由于抗病毒活性强、清除病毒快速和抗病毒谱广的特点成为了HCV抑制剂研究的新热点.本文综述了2010年以来有关HCV NS5A抑制剂研究的主要进展,并从化学结构角度出发,对不同化合物的药学特点进行分别阐述和归纳总结.
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二氢神经酰胺研究进展
鞘脂类分子不仅是真核细胞的基本结构组分,亦具有重要的生物学活性,是近年来生物学研究领域的重大发现,其中神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇等已得到广泛关注.二氢神经酰胺是鞘脂从头合成的中间产物,一直被认为是无生物活性的鞘脂,但随着分子生物学等研究技术的进步以及二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂的发现,越来越多的证据显示二氢神经酰胺亦具有生物学活性,参与多种重要的生理病理过程,如凋亡、自噬及细胞周期阻滞等.本文就二氢神经酰胺的代谢、其关键代谢酶及生物学活性进展等进行综述.
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黄芩素通过抗氧化应激延长果蝇寿命的机制
为了探究黄芩素是否具有抗衰老作用,本研究以果蝇为模式生物,考察在自然衰老模型、过氧化氢损伤模型和百草枯损伤模型中黄芩素对雌性果蝇寿命的影响.在此基础上,采用生物信息学方法预测黄芩素发挥抗衰老活性可能作用的靶点,并对靶点进行通路富集,选择影响较大的氧化应激通路进行实验验证.结果表明,0.04和0.2 mg·mL-1黄芩素均能延长自然衰老模型中果蝇的平均寿命和高寿命,并可有效减弱由过氧化氢和百草枯引起的果蝇寿命缩短.靶点预测结果显示黄芩素可能作用于31个衰老相关靶点,并能显著影响氧化应激通路,进一步实验结果表明黄芩素可能通过降低果蝇体内活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)含量,从而减轻氧化应激水平,延缓衰老.
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肿瘤靶向性沙门氏菌VNP20009抗肿瘤作用及其对肿瘤免疫微环境的影响
沙门氏菌是一类兼性厌氧革兰阴性菌,能够靶向肿瘤组织并生长繁殖,表现出显著的抗肿瘤效果.减毒沙门氏菌菌株VNP20009是在鼠伤寒沙门氏菌基础上敲除毒性基因得到,有治疗效果好、毒副作用低的优势.肿瘤内免疫微环境是免疫抑制的,使免疫细胞难以杀伤肿瘤细胞,而VNP20009的抗肿瘤效应之一是通过提高机体的免疫反应水平以攻击肿瘤.本研究使用VNP20009菌株治疗B16F10小鼠皮下黑色素瘤模型,以探究VNP20009治疗肿瘤的机制.结果发现,VNP20009可以有效抑制肿瘤生长,促使肿瘤细胞坏死与凋亡.进一步研究发现,VNP20009能够通过提高肿瘤内的免疫反应水平进而提高肿瘤内CD8+T细胞与CD11b+单核-巨噬细胞的比例,诱导其产生肿瘤坏死因子-α (TNF-α)与干扰素-y(IFN-γ),破坏肿瘤内免疫逃逸的环境,产生抗肿瘤效果.
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缺氧大鼠小肠中P-gp的变化及其对左氧氟沙星吸收的影响
药物转运体对于促进扩散及主动转运药物的吸收具有重要作用,研究其在缺氧时的变化将为提高药物在小肠的吸收提供重要依据.本实验研究了缺氧72 h后P-gp mRNA水平及蛋白水平的变化,并考察了P-gp变化后对其特异性底物(左氧氟沙星)在小肠吸收的影响.结果显示,缺氧后小肠组织中P-gp mRNA与蛋白的相对表达水平分别下调了50.80％和71.30％ (P＜0.05);缺氧组30～60、60～90、90～120和120～150min各时间段的Peff分别增加了56.16％、226.00％、77.74％和141.00％ (P＜0.05).这一结果说明缺氧会导致小肠中P-gp的表达下调,使左氧氟沙星的外排减少,增加其在肠道的吸收.
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长期灌胃给予五酯片对大鼠P4503A基因及蛋白表达和活性的影响
本文考察长期灌胃给予五酯片对大鼠CYP3A基因、蛋白表达及活性的影响.雄性Sprague-Dawley大鼠随机分组后,连续灌胃给予五酯片(0.25 g·kg-1)或相应体积的蒸馏水14天.第15天,灌胃给予CYP3A经典探针药——咪达唑仑(2 mg·kg-1),评价五酯片对大鼠体内CYP3A活性的影响;或直接将大鼠断头取其肝脏及小肠,提取RNA及蛋白,考察五酯片对大鼠肝脏及肠道CYP3A基因及蛋白表达的影响.结果表明,长期灌胃给予五酯片使大鼠肝脏Cyp3a1及Cyp3a9 mRNA表达分别升高54.6％及188.3％ (P＜ 0.05);使大鼠肠道Cyp3a9mRNA表达升高48.2％ (P＜ 0.05);使大鼠肝脏CYP3A蛋白的表达升高43.2％;使咪达唑仑的AUC分别升高29.9％(未合用五酯片组,WZ pretreatment group)、154.2％(合用五酯片组,WZ coadministered group).因此,长期灌胃给予五酯片对CYP3A基因、蛋白表达及活性存在双向调控作用,五酯片诱导CYP3A mRNA及蛋白表达,却可抑制CYP3A的蛋白活性.
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缬芎滴丸对大鼠脑缺血再灌注损伤后血管新生的影响
探讨中药复方缬芎滴丸对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用及其在血管新生方面的机制.60只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、缬芎滴丸低剂量(30 mg·kg-1)组、缬芎滴丸高剂量(50 mg·kg-1)组和尼莫地平(10mg·kg-1)组,线栓法制作大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,缺血30 min再灌注,假手术组大鼠只结扎颈总动脉,不插栓.大鼠清醒后进行第1次神经功能评分,然后对缬芎滴丸低、高剂量组和尼莫地平组大鼠灌胃给药,每次2 mL/只,每天1次,共7天,每次均在同一时间点,同时假手术组和模型组给予等量的蒸馏水.给药7天后对大鼠进行第2次神经功能评分,处死后检测各组大鼠脑梗死体积、梗死周边血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)表达及新生血管数量的情况.结果显示,缬芎滴丸能显著改善大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能,减小脑梗死体积,促进脑梗死周边组织VEGFR2表达和新生血管形成.结果表明,缬芎滴丸对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其机制可能与促进血管新生有关.
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黄芪汤对大鼠体内恩替卡韦药动学的影响
恩替卡韦(ETV)是一线抗乙肝病毒(HBV)药物,黄芪汤(HQD)临床上对肝硬化有改善效应,两者可合用治疗乙肝肝硬化患者.本文建立了超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱组合质谱法(UHPLC-LTQ-Orbitrap)测定大鼠血浆中恩替卡韦浓度,方法学考察表明恩替卡韦在0.100～20.0 ng·mL-1浓度内线性关系良好,符合生物样本测定要求.SD大鼠随机分成6组,有单次、多次给药,再分别分为单用恩替卡韦组(ETV组)、恩替卡韦与黄芪汤同时给药组(ETV-HQD组)和灌服恩替卡韦2h后再给药黄芪汤组(ETV-HQD-2h组),采用建立的UHPLC-LTQ-Orbitrap法测定恩替卡韦浓度.与ETV组相比,ETV-HQD组中恩替卡韦Cmax降低,tmax延长,AUC0-t减少.ETV-HQD-2h组中黄芪汤与恩替卡韦间隔2h给药对恩替卡韦药动学行为无显著影响.外翻肠囊实验发现,黄芪汤阻碍了恩替卡韦在小肠黏膜表面的吸收.结果表明,黄芪汤与恩替卡韦同时给药可减少恩替卡韦的吸收.
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4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物的设计、合成及其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性研究
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种隐匿发病的神经系统退行性疾病.本文对已报道的具有较好乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物I进行结构优化,设计新的活性化合物.以乙酰基吡啶为原料,经5步反应设计合成了新的化合物,并采用Ellman分光光度法对它们的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性进行了测试.活性测试结果表明:大部分新化合物有一定的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物13e的活性好,其IC50达到了0.15 μmol·L-1,优于对照药物利斯的明和化合物I;同时,它对丁酰胆碱酯酶几乎无抑制作用,表现出较好的选择性.此类化合物可选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性,具有进一步研究价值.
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云实种子中的二萜类化学成分
采用硅胶、Sephadex LH-20、ODS等柱色谱技术对豆科云实属植物云实种子的乙醇提取物进行分离纯化,从中分离得到了4个卡山烷二萜类化合物,根据理化性质和波谱数据鉴定为caesalpininMQ(1)、neocaesalpinN(2)、caesalmin F (3)和α-caesalpin (4).其中化合物1为一新化合物,化合物2～4为首次从该植物中分离得到.
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果胶多柔比星纳米混悬剂的制备及初步药效评价
运用高压均质技术制备果胶多柔比星轭合物(pectin-doxorubicin conjugate,PDC)纳米混悬液,评价其理化性质、体外释放、体内释放及抗肿瘤活性.以纳米粒平均粒径及多分散指数(polydispersity index,PI)为指标,研究各影响因素如压力、循环次数和稳定剂种类对PDC纳米混悬剂的影响.考察PDC纳米混悬液在pH为5.1或7.4的磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline,PBS)中的累积释放率.腹腔注射多柔比星(doxorubicin,DOX)当量为10 mg·kg-1的PDC纳米混悬液或10 mg·kg-1 DOX,测定家兔血浆中DOX浓度.构建SKOV3细胞裸鼠模型,腹腔注射DOX当量为10、5、2.5 mg·kg-1的PDC纳米混悬液,观察裸鼠生长状态.结果表明:PDC纳米混悬剂的平均粒径为118.846.93 nm,PI为0.14±0.03,zeta电位为-27.2±0.36 mV.PDC纳米混悬液在pH 7.4的PBS中基本不释放,在pH 5.1时,30h内累积释放率约40％.腹腔给药后,PDC组家兔血浆中DOX浓度低于DOX组、呈现先升高后降低的趋势,终维持在60 ng·mL-1左右.此外,PDC纳米混悬液能有效抑制SKOV3细胞裸鼠移植瘤的生长,高剂量组裸鼠腹水瘤及瘤结节重量比阴性对照组显著减少.综上,PDC有望开发成一种高效低毒的靶向治疗癌性腹水的新型药物.
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空气湿度溶解度测定法
药物的溶解度数据作为考察药物以及药物制剂的基本参数之一,在药物研发以及相关的工业领域有着重要的意义.现有的溶解度测定基本方法主要有平衡法和动态法等,然而这些传统方法在实际应用中会出现费时费力,样品消耗量大,普遍适用性差等缺点.本文报道了一种测定药物溶解度的新方法——空气湿度法,即采用湿度计测定与药物饱和溶液呈平衡的空气的相对湿度,再用物理化学模型计算出药物的溶解度.以NaCl为模型,在20～50℃内采用新方法测定其溶解度,并与重量分析法测定值及文献报道值进行比较.结果表明空气湿度法测得的溶解度值与重量分析法测定值及文献报道值基本一致.此法测定药物溶解度弥补了现有方法存在的局限性,简便易行,结果可靠,对大多数药物普遍适用.
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响应面优化朝鲜淫羊藿多糖提取条件及其肿瘤免疫活性研究
本文利用Box-Benhrken中心组合试验和响应面分析法,旨在提高朝鲜淫羊藿多糖的提取效率,并建立C57BL6小鼠Lewis肺癌模型,对所得多糖进行肿瘤免疫活性的初探.以多糖得率为指标,通过单因素实验对提取时间、温度和料液比进行考察,对试验数据进行二项式拟合,得到提取多糖的佳条件:温度为87℃,时间为3.84 h,料液比为1∶16.33.在此条件下多糖得率预测值为1.045％,验证值1.023％,相对误差2.15％.该模型拟合度高,操作方便可行,为朝鲜淫羊藿多糖的提取提供了参考.动物实验表明,所得朝鲜淫羊藿多糖可以维持荷瘤机体免疫功能,提高正向免疫因子水平,调节负向免疫因素,具有明显体内抗肿瘤活性.
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三七全球产地生态适宜性及品质生态学研究
采用《药用植物全球产地生态适宜性信息系统》(Geographic Information System for Global Medicinal Plants,GMPGIS),对中药材三七进行全球产地生态适宜性分析,以道地产区、野生分布区及当前主产区的326个三七采样点的生态因子为依据,通过生态相似性分析获得三七在全球范围内的大生态相似度区域.结果表明中国三七适宜产区所占区域超过全球适栽培区面积的70％;美国、巴西、葡萄牙等国家亦有少量适栽培区域.三七主产国中国的适栽培区主要为云南、广西等省区,该研究结果与近年三七主产区及种植新区发展相吻合;本文总结了三七栽培及野生抚育等资源再生模式和发展现状,从品质生态学角度归纳阐述了产地、光、热、水、土壤等因素对三七品质的影响.本研究为指导三七全球范围内生产基地合理布局、引种繁育等提供依据,为高品质三七的科学规范化生产奠定基础.
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香樟1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶基因CcDXR1的克隆和表达分析
1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase,DXR)是萜类甲基赤藓醇-4-磷酸途径(methylerythritol-4-phosphate pathway,DXP/MEP)上的第二个限速酶.本研究以5种化学型的香樟(Cinnamomum camphora)作为实验材料,基于转录组数据,运用快速扩增cDNA末端技术(RACE),从香樟中克隆出DXR基因的cDNA,命名为CcDXR1 (GenBank登录号:KU886266).该基因开放阅读框(ORF)长1 413 bp,编码470个氨基酸残基,生物信息学分析推测其分子质量为51.1 kD,等电点(Theoretical pI)为6.62,不含信号肽,不存在跨膜结构.结合蛋白质保守区以及进化树分析,证实该基因确为DXR家族基因.利用实时荧光定量PCR检测得出香樟中CcDXR1基因在成熟叶片表达量高于幼嫩叶片,根与叶中表达量相当,枝中低.CcDXR1在香樟5种化学型中的表达量不同,在龙脑樟中的表达量要高于油樟、芳樟、脑樟和异樟4种化学型.本研究首次从香樟中克隆出了CcDXR1序列全长,并揭示了CcDXR1在不同组织、生长时期及5种化学型中的差异表达,为香樟萜类化合物生物合成途径关键酶基因的挖掘提供研究基础.
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UHPLC-QTOF/MSE与代谢组学技术对北五味子炮制前后化学成分迁移研究
利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UHPLC-QTOF/MSE)技术,快速搜寻并鉴定北五味子生品与其炮制品之间的差异成分,从化学成分的角度为传统中药炮制理论的现代化研究提供物质基础.利用时间依赖型的质谱数据扫描模式(MSE)采集超高精度的样品数据,结合代谢组学技术分析采集到的数据,快速筛选并鉴定潜在的化学标志物,研究炮制前后该类成分的迁移.在北五味子生品、酒制品和醋制品中共鉴出12个化学标志物.其中,6-O-苯甲酰戈米辛O、五味子酯乙、五味子酯丙、五昧子酯丁和新南五味子酸在生品中的含量高;五味子甲素、乙素、丙素、戈米辛D及戈米辛T在酒制品中的含量高;五味子酯甲和五味子醇甲在醋制品中含量高.炮制(酒制、醋制)过程会使五味子的化学成分发生显著变化,为不同炮制品的功效与临床应用提供依据.
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基于UHPLC-QTOF/MS和MetaboLynx分析的蜜炙对叶百部血清药物化学研究
研究蜜炙对叶百部体内作用的物质基础,并建立蜜炙对叶百部体内外成分的UHPLC-QTOF/MS方法,借助MetaboLynx数据处理技术提取口服蜜炙对叶百部后大鼠血浆中血中移行成分微量信息,鉴定主要血中移行成分及其代谢产物.鉴定与表征了大鼠血中移行成分40个,包括12个原形成分和28个代谢产物,入血成分及代谢产物可能为蜜炙对叶百部体内直接作用的药效成分,蜜炙对叶百部血清药物化学的表征为阐明其蜜炙炮制的药理作用及其机制提供了依据.
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基于UHPLC-QTOF/MS技术RAW264.7巨噬细胞甘油磷脂成分的快速表征
采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间高分辨质谱联用技术(UHPLC-QTOF/MS)对RA264.7巨噬细胞甘油磷脂成分进行结构推断,运用修饰后的Bligh-Dyer法提取甘油磷脂,以流动相A:水(含10 mmol.L-1乙酸铵和0.25％乙酸),流动相B:乙腈-异丙醇(1∶1)(含10 mmol·L-1乙酸铵和0.25％乙酸)进行梯度洗脱,在ESI正负离子模式下进行数据采集.本实验推断出82个甘油磷脂成分,其中包括57个磷脂酰胆碱(PCs)、21个磷脂酰乙醇胺(PEs)、3个磷脂酰甘油(PGs)和1个磷脂酰肌醇(PI).本文建立的基于UHPLC-QTOF/MS液质联用技术的RAW264.7巨噬细胞甘油磷脂类成分分析方法快速、简便、可靠.
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实现概念验证的多奈哌齐的研制
1研究背景阿尔茨海默病的发生是由于大脑皮层缺失了胆碱乙酰转移酶(CHAT),不能或降低了由胆碱合成乙酰胆碱的能力,皮层的胆碱能传导功能降低,造成记忆障碍和痴呆.所以,提高神经元的胆碱能活性是治疗痴呆患者的一个切入点.此外,胆碱酯酶(ACHE)抑制剂也是治疗阿尔茨海默病的重要手段.多奈哌齐的研制就是从寻找新结构类型的胆碱酯酶抑制剂入手的.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
