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药学学报

药学学报杂志

Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보

统计源期刊
  • 主管单位: 中国科学技术协会
  • 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
  • 影响因子: 1.27
  • 审稿时间: 1-3个月
  • 国际刊号: 0513-4870
  • 国内刊号: 11-2163/R
  • 发行周期: 月刊
  • 邮发: 2-233
  • 曾用名:
  • 创刊时间: 1953
  • 语言: 英文
  • 编辑单位: 药学学报编辑部
  • 出版地区: 北京
  • 主编: 王晓良
  • 类 别: 药学
期刊荣誉:
  • NMR技术在天然产物活性物质发现及其药理学研究中的应用

    作者:苗朝霞;王映红

    HPLC-NMR-MS联用技术在复杂混合物微量物质结构鉴定和代谢轮廓建立过程中内源性及外源性物质鉴定中的应用,表明其已成为天然产物活性物质药物化学、药理学及药代动力学研究中有用的分析工具.基于NMR技术的代谢组学方法可以精确刻画带有疾病特色的、包含各种疾病相关通路的综合代谢表型,可极大地丰富和补充传统的疾病评价指标,从而可用于天然产物活性物质毒理学研究、剂量优化、活性物质筛选及药效学评价等药理学研究领域.基于NMR技术的联用技术与代谢组学方法结合,将加快天然产物活性物质发现的速度,并提高其药理学评价的效率.

  • 抗生素开发的新靶点:核糖开关

    作者:贾东方;林俊生;刁勇

    核糖开关是位于mRNA区域的特定片段,被小分子配体激活后即可顺式调控基因表达,无需蛋白参与.经进化选择,大部分细菌内核糖开关采用必需代谢产物为配体,负责调控与配体生物合成或转运相关基因的表达.代谢产物类似物可以抑制核糖开关介导的基因表达,抑制细菌生长,甚至引起细菌死亡,因此核糖开关可以作为抗生素开发的新靶点.已经发现的几种先导化合物显示了以核糖开关为靶点的开发潜力.本文简要阐述了可以作为抗生素靶点的核糖开关及其作用机制,介绍了以核糖开关为靶点的新型抗生素高通量筛选及药物设计方法,并对可能遇到的困难进行了分析.

  • 透明质酸肿瘤靶向给药系统的研究进展

    作者:邱立朋;龙苗苗;陈大为

    透明质酸(hyaluronic acid,HA)作为抗癌药物传递载体应用于肿瘤治疗领域,已成为肿瘤靶向给药系统研究的热点.HA本身具有识别肿瘤细胞表面过度表达的特定受体的能力,可以将抗癌药物靶向传递到肿瘤细胞内,从而更好地杀死肿瘤细胞.本文主要介绍了HA的基本特性和肿瘤靶向的生理学基础,同时,重点综述了近年来基于不同形式的HA肿瘤靶向给药系统的研究进展.

  • 海洋放线菌来源的卤代天然产物及其卤代机制

    作者:谭亿;周红霞;王以光;甘茂罗;杨兆勇

    近十年来,伴随着海洋放线菌分类研究的不断发展,越来越多海洋放线菌来源的卤代天然产物被发现.它们中许多都具有良好的生物活性以及区别于陆生放线菌的独特结构.在对这些卤代天然产物生物合成基因簇的研究中,一些化合物独特的卤代机制也引起了研究者的广泛关注.本文主要对近年来海洋放线菌来源的卤代天然产物及其卤代机制做简要介绍.

  • 成纤维细胞生长因子21对胰岛素抵抗所致高血压的治疗作用

    作者:朱升龙;任桂萍;张振宇;王文飞;叶贤龙;韩苗苗;赵景壮;徐彤宇;刘铭瑶

    本文研究考察成纤维细胞生长因子21 (FGF21)对果糖诱导的胰岛素抵抗高血压模型的治疗作用及其机制.10%果糖诱导SD大鼠4周建立胰岛素抵抗高血压模型,成模后随机分为4组:模型对照组及FGF210.25、0.1和0.05 μmol·kg-1 ·d-1剂量组,5只相同周龄的正常SD大鼠作为正常对照组.每天注射1次,治疗4周,给药期间每周监测大鼠体重,采用尾套法检测收缩压变化;口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素稳态评价模型检测胰岛素抵抗情况;给药结束时留取血清样本分别测定血清胰岛素、血脂、血糖水平.结果显示,治疗4周后,不同剂量FGF21治疗组大鼠收缩压均下降至正常水平[(122.2±3.5) mmHg,P<0.01],而注射生理盐水的模型对照组大鼠的收缩压在治疗期间一直维持在较高水平[(142.5±4.5) mmHg].24 h观察各组大鼠血压发现,FGF21治疗组大鼠24 h血压基本维持在(130±4.5) mmHg,各时间段血压均显著低于模型对照组[(130±4.5) vs(143±5.5) mmHg,P<0.01].FGF21治疗组大鼠血脂改善明显,总胆固醇与甘油三酯含量均显著下降至正常水平.FGF21各治疗组大鼠血清NO含量均显著高于模型对照组[(7.32±0.11),(7.24±0.13),(6.94±0.08) vs (6.56±0.19)μmol ·L-1,P<0.01],且其改善程度呈现明显的剂量依赖性,表明FGF21可明显升高果糖诱导高血压模型大鼠血清NO含量,改善内皮释放NO功能.OGTT及HOMA-IR结果显示,经FGF21治疗4周后胰岛素抵抗亦明显得到改善,且呈现剂量依赖性.因此本研究揭示了FGF21通过改善胰岛素抵抗,显著降低SD大鼠由于胰岛素抵抗所引起的高血压.这一发现为临床应用FGF21治疗原发性高血压奠定了理论基础.

  • 葛根芩连汤对2型糖尿病大鼠的治疗作用及其机制探讨

    作者:李颖萌;范雪梅;王义明;梁琼麟;罗国安

    为考察葛根芩连汤(GD)抗糖尿病作用及其机制,建立了高脂饲料联合链脲佐菌素(STZ)诱发的大鼠2型糖尿病模型,研究了GD对糖代谢、胰岛素抵抗和氧化应激反应的影响.结果表明,GD可增加模型大鼠肝糖元合成,显著降低空腹血糖和空腹血清胰岛素含量,升高胰岛素敏感指数;增加血清超氧化物歧化酶(SOD)含量,降低丙二醛(MDA)水平;改善胰岛组织和肾组织形态.提示GD可能通过改善糖代谢、改善胰岛素抵抗、提高组织对胰岛素的敏感性和增强机体抗氧化能力,发挥治疗2型糖尿病和保护受损胰岛β细胞的功能.

  • 女贞子抗丙型肝炎病毒复制酶活性成分研究

    作者:孙瑞娜;张艳妮;汪俊;刘好桔;孔令保

    在前期发现女贞子(Ligustrum lucidum,LL)提取物抑制丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)复制酶(NS5B)活性的基础上,研究女贞子提取物抑制NS5B活性的化学成分及其作用机制.采用乙酸乙酯萃取和薄层色谱法分离女贞子水提取物,NS5B活性抑制实验检测各个分离组分的抑制活性.结果显示,分离组分1和2能够抑制NS5B活性,组分2的抑制能力更强.采用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography,HPLC)及NS5B活性抑制实验分析组分l和2中的活性成分.结果显示,熊果酸和齐墩果酸分别是组分1和2的抗NS5B活性成分,齐墩果酸的抑制能力更强.进一步的抑制机制分析发现,熊果酸和齐墩果酸通过非竞争抑制作用抑制NS5B活性,熊果酸和齐墩果酸的K分别约为4.7 μg·mL-1(10 μmol·kg-1)和2.5 μg·mL-1(5.5μmol·kg-1).本研究发现齐墩果酸和熊果酸通过非竞争抑制作用抑制丙型肝炎病毒复制酶NS5B活性,揭示这两个天然化合物具有潜在的丙型肝炎治疗价值.

  • 大柴胡颗粒对四氧嘧啶致原代胰岛细胞损伤的保护作用

    作者:李伟;蔡亮亮;许惠琴;张志芬;王兆龙;陶玉菡

    本文研究了大柴胡颗粒(DCHKL)对四氧嘧啶(AXN)致胰岛细胞损伤的保护作用.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测大柴胡颗粒对胰岛细胞活性的影响;用ELISA法检测其对胰岛细胞胰岛素基础分泌量和高糖刺激胰岛素分泌量的影响;采用流式细胞仪检测胰岛细胞的凋亡率,同时以RT-PCR检测胰岛细胞的抗凋亡基因(Bcl-2)和促凋亡基因(Bax)的表达.大柴胡颗粒能明显增强胰岛细胞的活性(P<0.0l);同时高糖刺激胰岛素分泌量明显上升(P<0.01);能抑制胰岛细胞的凋亡,降低细胞的凋亡率(P< 0.01);并且出现上调Bcl-2基因的表达,下调Bax基因表达.结果表明,大柴胡颗粒能提高细胞活性,增加胰岛素分泌,抑制胰岛细胞的凋亡并且上调抗凋亡基因表达,下调促凋亡基因的表达.大柴胡颗粒对胰岛细胞具有一定的保护作用.

  • 甘松新酮对缺糖缺氧损伤原代培养神经元的保护作用

    作者:李玮;石晋丽;李琴;段惠惠;唐民科

    观察甘松新酮对缺糖缺氧损伤原代培养神经元的保护作用.采用孕14天小鼠胚胎皮层制备原代培养神经元;MTT法确定甘松新酮对原代培养神经细胞的安全剂量,并观察其对缺糖缺氧神经元的保护作用;采用Western blotting法观察药物对缺糖缺氧损伤神经元以及正常培养神经元蛋白激酶A(PKA)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路关键蛋白表达的影响.结果显示,甘松新酮(50和100 μmol·L-1)能够增加缺糖缺氧损伤神经元的存活率(P<0.01,与OGD组比较);同时,能增加缺糖缺氧神经元PKA、小分子G蛋白Ras的相关蛋白1(Rap1)、丝裂原激活的蛋白激酶的激酶1(MEK1)及磷酸化的ERK 1/2 (p-ERK 1/2)的表达,且此作用呈剂量依赖趋势.对正常培养神经元研究结果显示,甘松新酮(50、100和200 μmol·L-1)也能增加其PKA、Rap1、MEK1及p-ERK1/2的表达(P< 0.01).以上结果表明,甘松新酮对缺糖缺氧损伤的原代培养神经元有明确保护作用,该作用可能与药物激活PKA和ERK通路有关.

  • 丹参酮ⅡA激活Nrf2/ARE通路保护雷公藤甲素所致急性肝损伤

    作者:关翠雯;金晶;李佳;赵钟祥;黄芝瑛

    研究丹参酮ⅡA (tanshinone ⅡA,Tan)对雷公藤甲素(triptolide,TP)所致小鼠急性肝损伤的保护作用及相关机制.腹腔注射TP(1 mg·kg-1)建立小鼠急性肝损伤模型.检测血清中AST、ALT和LDH活性,测定肝组织中GSH、GST、GSH-PX、SOD、CAT和MDA含量,HE染色观察肝组织病理改变,Western blotting检测肝组织细胞核内Nrf2的表达,实时定量PCR检测肝组织GCLC、NQO1和HO-1 mRNA表达水平.结果显示,与TP组比较,Tan保护组(10和30 mg·kg 1)血清AST、ALT和LDH活性明显降低,肝组织GSH、GST、SOD及CAT明显升高,而MDA明显降低,肝组织病理改变也明显减轻.同时Tan保护组能显著诱导肝组织中的Nrf2转位入核,其下游靶基因GCLC、NQO1和HO-1 mRNA表达水平也显著升高.研究表明,Tan对TP所致急性肝损伤有保护作用,其机制与激活Nrf2/ARE通路有关.

  • 赤芝中一个新萜类化合物

    作者:刘超;李保明;康洁;王洪庆;陈若芸

    从赤芝子实体的乙醇提取物中分得一个新的萜类化合物.通过一维和二维核磁共振谱分析确定结构为7β,15 α-dihydroxy-4,4,14 α-trimethyl-3,11,20-trioxo-5 α-pregn-8-en,命名为赤芝酮D(lucidone D).

    关键词: 萜类 赤芝 赤芝酮D
  • 新型双氢青蒿素哌嗪-磺酰胺类化合物的合成、结构及生物活性

    作者:马超;李学强;徐建;陈凑喜

    以双氢青蒿素为起始原料,经酯化、胺化、酰化快速、高效地合成了7种新型磺酰胺类双氢青蒿素哌嗪衍生物.通过IR、1H NMR、13C NMR和HR-MS对所有化合物进行了结构确定.并用X-单晶衍射法对化合物3c进行了终构型确证.同时,以CCK-8法对部分化合物进行了体外HeLa细胞毒性测试,初步测试结果表明:目标化合物对HeLa细胞有明显的抑制细胞增殖、诱导其凋亡的细胞毒活性,IC50优值为0.14 μmol·L-1.

  • 分子动力学模拟、结合自由能计算和3D-QSAR研究大麻Ⅱ型受体和其激动剂的相互作用

    作者:陈炯炯;韩爽;曹扬;陈建忠

    CB2是一类主要表达于人体免疫系统的G蛋白偶联受体,己成为研发治疗免疫系统疾病药物的良好靶点.本论文基于CB2同源蛋白模型,结合分子对接和分子力学/分子动力学模拟研究CB2与其激动剂复合物在磷脂双分子层膜体系DPPC/TIP3P中的三维结构模型,分别运用MM-PBSA和MM-GBSA方法计算结合自由能和能量分解.计算结果表明,CB2与其配体的主要结合作用力是范德华力,关键性氨基酸Phe197对于结合选择性激动剂至关重要.另外,以分子动力学模拟得到的激动剂稳定构象为模板,运用CoMFA方法建立相应的三维定量构效关系模型.结合分子模拟得到的作用模式和3D-QSAR模型提供的活性结构特征将有助于指导设计新型、高效的CB2选择性激动剂.

  • 载香豆素6的PEG-PCL胶束跨MDCK极性上皮细胞的转运过程

    作者:于超;何冰;张华;代文兵;王学清;张强

    本课题对聚乙二醇-聚ε-己内酯[poly(ethyl ethylene phosphate)-co-poly(ε-caprolactone),PEG-PCL]胶束跨犬肾极性上皮细胞(Madin-Darby Canine Kidney,MDCK)的转运过程进行了研究.采用薄膜水化法制备载香豆素6 (coumarin 6,C6)的PEG-PCL胶束,并采用激光粒度测定仪测定其粒径,芘荧光探针法测定其临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC).通过透射电镜、激光共聚焦扫描显微镜和荧光能量共振转移等方法研究了载C6的PEG-PCL胶束跨MDCK极性上皮细胞的转运过程.结果表明,PEG-PCL胶束的粒径约为30 nm,CMC为1.01 μg·mL-1.PEG-PCL胶束以完整的形式被内吞进入细胞,经过细胞内转运过程将疏水性的模型药物C6从极性上皮细胞的基底侧排出,而PEG-PCL胶束本身很难以完整的形式跨膜.PEG-PCL胶束转运C6的过程是穿细胞途径,而非打开细胞紧密连接的细胞旁路途径.

  • 应用因子分析法评价常用片剂辅料的形变行为

    作者:李晓海;李美黛;杜焰;赵立杰;冯怡;徐德生;阮克锋

    实验考察片剂辅料物理性质和形变行为的相关性,并根据其在压缩过程中的塑性表现进行排名.测定各种辅料的物理性质后,用Korsch XP1进行压片,以Heckle方程、压缩功和模内的弹性松弛为评价形变行为的压缩参数,选择典型相关分析考察物理性质和压缩参数两者的关系,同时用因子分析法对所有辅料的形变行为进行综合评价.典型变量显示,真密度(absolute density,pa)与塑性系数(plastic coefficient,PL)呈负相关、与屈服应力(yield pressure,YP)呈正相关,压缩度(compression degree,Cp)与PL呈正相关,弹性松弛(fast elasticstretch,FES)和YP呈负相关.结合压缩参数数据,采用因子综合得分能够将辅料分别进行塑性排名分类为高(-0.56<F’<0.21)、中(-0.16 <F'<0.36)、低(0.38<F'<0.84).排名结果与文献报道一致,表明因子分析可以用于评价药物粉体的形变行为.

  • 卷柏中穗花杉双黄酮对TNF-α诱导的血管内皮细胞损伤的保护作用

    作者:郑晓珂;刘彩霞;翟英英;李玲玲;王小兰;冯卫生

  • 薯蓣次苷A通过下调STAT3及糖代谢相关基因表达抑制MCF7细胞生长

    作者:王天晓;时小燕;丛悦;张中庆;刘迎滑

  • 大鼠体内生地黄吸收成分分析及其药动学研究

    作者:钟杰;谭朝丹;王天明;石荣;马越鸣

    本文采用液质联用方法,通过比较标准品、生地黄水提物、空白血浆和生地黄给药后不同时间的大鼠血浆样品的紫外、正负离子全扫描图、提取离子流图及选择性反应监测图,发现梓醇和筋骨草醇是生地黄主要吸收成分,桃叶珊瑚苷、二氢梓醇、地黄苷A(或地黄苷B、密力特苷)和地黄苷D亦有吸收.建立了大鼠血浆梓醇和桃叶珊瑚苷的定量分析方法及其他吸收成分的半定量分析方法.大鼠灌胃给予生地黄水提物6 g·kg-1后,梓醇和筋骨草醇Cmax、t1/2和AUCo∞分别为(2 349.05±1 438.34)和(104.25±82.05) ng·mL-1、(0.86±0.32)和(0.96±0.37)h,(4 407.58±2 734.89)和(226.66±188.38) ng·h.mL-1,tmax均为1.00 h.梓醇和筋骨草醇的吸收和消除均很快.

  • 总量统计矩标准相似度数学模型的建立及应用研究

    作者:贺福元;邓凯文;黄胜;刘文龙;石继连

    在原总量统计矩分析法的基础上阐明并建立总量统计矩标准相似度法,阐明在医药基础理论研究中的应用.运用统计矩原理与正态分布概率密度函数性质建立数学模型,并以补阳还五汤三成分三方法的药物动力学、不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱为例验证所创的数学模型.建立了总量统计矩标准相似度数学模型,包括4个参数①总量统计矩标准相似度,即两标准正态概率分布曲线下重叠的面积;②总差异DT,即与两标准正态曲线交点的累积分布概率之差的绝对值相等的标准正态分布曲线累积概率的对称可信限;③总差异度1-Ss,即总差异可信限对应的正态累积概率;④总差异把握度(1-β)α与⑤总肯定把握度β(1-α),即是在检测水准α作出否定与肯定正确的概率.以此法分析补阳还五汤三成分三方法的药物动力学的标准相似度介于0.385 2~0.987 5,其药物动力学行为各异;不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱的相似度介于0.684 2~0.999 2,不同溶剂提取成分的构成比不同.统计矩相似度可用来刻画样本的相似特征,对任一总量统计矩标准相似度作出肯定或否定不源于同一整体结论时可用把握度来定量衡量结论正确的概率;该法能实现宏观与微观相结合分析,是重要的基础医药理论多因素相似性方法.

  • 基于药物晶体的立体形态参数辨识硫酸氢氯吡格雷的不同晶型

    作者:陈龙;汪六一;殷宪振;汪金灿;刘睿昊;王丹;李海燕;朱卫丰;张继稳

    晶体的三维形态与晶型有着天然的相关性,本文基于晶体立体形态参数,建立以硫酸氢氯吡格雷的晶型辨识方法与模型.采用同步辐射光源X射线显微CT技术(synchrotron radiation X-ray microscopic CT technology,SR-μCT)和多层感知器(multilayer perceptron,MLP)神经网络数学建模相结合的方法,以两种晶型硫酸氢氯吡格雷晶体(clopidogrel bisulfate)与微晶纤维素丸芯的混合物为样本,通过对样本进行CT扫描并重构,构建三维结构模型,得到7组三维形态参数,再基于多层感知器神经网络算法建立数学模型,用于晶型的辨识和预测.所建模型对硫酸氢氯吡格雷晶型的预测成功率为92.7%,ROC曲线下面积为96.2%.通过描述晶体三维形态可以对药物晶型进行有效辨识.晶体的体积(volume)、顶角数(number of vertices)和表面积(area)对于硫酸氢氯吡格雷晶型的确定起决定性作用.

  • 染料木素在健康受试者中的尿排泄动力学

    作者:冯怡;刘奕明;曾星;杨柳;邓远辉;巫志峰

    为了研究人体口服染料木素胶囊(雌激素类药物)的尿排泄规律,筛选30名健康受试者按平行设计口服染料木素50、100和300 mg,采用LC-MS/MS法测定各时段尿液中的染料木素,并结合酶解法间接测定其葡糖醛酸结合物(glucuronidated genistein,GENG),以DAS2.0程序计算尿药动力学参数.结果表明,尿液中原药浓度很低,含量少于GENG的1%,其3个剂量的48 h平均累积尿排量分别为0.037、0.134和0.142 mg,累积尿排率仅分别为给药剂量的0.07%、0.13%和0.05%.而GENG的含量较高,其48 h累积尿排泄量分别为5.3、13.8和15.4 mg,累积尿排率分别为10.6%、13.8%和5.1%,大尿排速率分别为0.4、1.0和1.4 mg·h-1 (tmax为6 h).研究证明,部分药物在人体内以GENG形式经尿液排泄,而GENG的累积排泄量和大尿排速率在50~100 mg内随剂量倍比递增,在300 mg时呈非线性递增.

  • 金银花苯丙氨酸解氨酶(LJPAL1)抗体制备及酶联免疫吸附分析

    作者:汪周勇;黄璐琦;袁媛;王保民

    本文基于已有工作基础,选择与金银花活性成分积累密切相关的苯丙氨酸解氨酶基因LJPAL1构建原核表达载体,并在大肠杆菌中进行诱导表达;利用3个抗原位点分别合成多肽抗原,并制备多克隆抗体Anti-LJT-1、Anti-LJT-2和Anti-LJT-3;利用蛋白质印迹法筛选抗体Anti-LJT-2,初步建立了间接法ELISA.本研究结果为进一步开展金银花化学质量快速评价试剂盒研究奠定基础.

  • 北柴胡毛状根诱导及其植株再生体系的建立

    作者:孙晶;徐洁森;赵立子;魏建和;杨洪一;隋春

    本研究从设计多种诱导条件出发,探索建立稳定的柴胡毛状根诱导体系.发根农杆菌A4侵染北柴胡无菌苗叶基部,共培养3天后,转入抑菌培养,10天开始出现毛状根,经4~5周培养,转为液体摇培,获得大量毛状根,诱导产生的毛状根可再生成植株.毛状根再生成植株有两种方式:一种是液体摇培的毛状根自发脱落形成幼苗的继续培养,另一种是将毛状根产生脱落的类愈伤组织置于经筛选的再生固体培养基上再生成植株.柴胡毛状根及其植株再生体系的建立,为开展柴胡次生代谢研究,尤其是利用农杆菌介导的遗传转化研究和利用奠定了基础.由毛状根诱导出再生植株在新种质产生和品种改良选育方面具有应用价值.

药学学报分期目录
期数
2018 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2017 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2016 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2015 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2014 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2013 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2012 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2011 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2010 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2009 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2008 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2007 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2006 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2005 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2004 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2003 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2002 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2001 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
2000 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
1999 01 02 03 04 05 06 07 08 09
1998 01 05 06 07 08 09

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