药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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纳米技术转化医学发展现状及前景展望
本文对生物医药纳米技术的发展现状与前景进行了综述和展望.随着纳米科技的发展,纳米技术在医学检验诊断、药物递送、基因治疗以及生物修复等生物医药领域显示出广阔的应用前景.但近些年来,由于主流观点对生物纳米材料的安全性存在争议与误解,纳米材料被贴上了有毒的标签.再加上制备工艺方面存在控制难、重现性差和放大效应强等技术壁垒,导致纳米技术在转化医学领域的成果寥寥无几.近,随着“纳米毒性源于物理损伤”新学说的诞生,生物可降解性和生物相容性被列为纳米材料安全应用的基本原则,使纳米毒性逐渐被正视;同时,将基于分子水平的科学设计与过程工程学的精密控制相结合,有望攻克生物纳米材料制备的核心技术,从而打开纳米技术转化医学的新局面.
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热休克蛋白70对神经炎症的调节作用
神经退行性疾病是由神经元进行性丢失而引起的神经系统功能障碍.尽管该类疾病的发病机制尚不清楚,但近期的研究表明胶质细胞激活介导的神经炎症在神经退行性疾病发病中起着重要的作用.热休克蛋白70 (heat shock protein 70,HSP70)是细胞内重要的分子伴侣,对细胞内蛋白质进行质量调控.近年来研究表明HSP70也参与炎症的调控.中枢神经系统过表达HSP70可有效地抑制多种因素导致的胶质细胞激活引起的炎症反应、保护神经元和改善神经系统功能障碍.因此,研究HSP70对神经炎症的抑制作用对寻找有效的治疗神经退行性疾病的药物具有重要意义.本文主要综述HSP70对神经炎症的调节作用和以HSP70为靶点治疗神经退行性疾病的作用.
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药物性肝损伤生物标志物研究进展
药物性肝损伤是导致上市药物撤市和药物临床试验失败主要的原因之一.药物性肝损伤体征的非特异性和肝损伤致病机制的复杂性等阻碍了对药物性肝损伤的及时诊断和有效治疗.传统的检测指标如血清转氨酶、总胆红素和总胆汁酸等在对药物性肝损伤的早期诊断等方面具有一定的限制.近年来多项研究试图从血液、尿液中发现更为理想的生物标志物,提高对药物性肝损伤检测与诊断的特异性与灵敏性.本文就近年来发现的新型潜在生物标志物予以综述.
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高通量筛选之痛——泛活性筛选干扰化合物
高通量筛选技术在新药发现中已经成为常规的方法,该技术可以有效地筛选出作用于特定靶点的化合物,同时,这一方法也引入了一些干扰筛选的特殊化合物分子.泛活性筛选干扰化合物以干扰生化实验检测、对蛋白进行共价修饰、自身形成聚集体等方式干扰药物筛选,故清除此类化合物是重要的研究内容.本文对泛活性筛选干扰化合物的概念和分类进行了介绍,并对其产生原因以及相关对策进行综述,以期提高高通量药物筛选的技术水平和命中率.
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糖尿病动物模型研究进展及在中药研究中的应用
持续攀升和高发的糖尿病严重危害人们的健康,防治糖尿病药物研发是解决问题的途径之一.动物模型是药物研发的有力工具,本文比较和分析了3类糖尿病动物模型的复制原理、方法和特点及其在中医药研究中的应用.同时还分析了降糖中成药的市场、应用和临床治疗优势,既看到了降糖中药临床和基础研究的不足,也从临床应用角度重点剖析了目前降糖中成药的作用特点和可能的优势,为体现中药综合干预糖尿病优势和特色的新药研究以及中药大品种二次开发提供一定的参考.
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小分子多肽类似物研究进展
多肽类药物的研究是新药研发的重要方向,然而许多天然大分子多肽代谢不稳定且生物利用度低,在临床用药方面受到限制.近年来,小分子活性多肽类似物因其具有分子量小、生物活性高以及结构易修饰等特点,开启了多肽类药物研发的新热点,并有多个此类药物已上市或已进入临床研究阶段.本文详细介绍了美国FDA于2005～2014年批准上市的小分子多肽类似物的研究现状,就其来源、合成方法、化学结构特点、上市时间、适应证以及临床有效性和安全性等方面进行综述,并展望了该领域今后的发展方向.
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金属特性碳纳米管的筛选分离及对人类乳腺癌细胞的光热效应
分离并研究金属碳纳米管(m-SWNTs)的光热效应及其对乳腺癌细胞的抑制作用.采用PmPV (poly [(m-phenylenevinylene)-alt-(p-phenylenevinylene)])从单壁碳纳米管(SWNTs)中分离得到具有金属特性碳纳米管,测定其光热效应,与MCF-7乳腺癌细胞共同培养,在808 nm波长下,用红外光(NIR)以2W·cm-2的强度照射细胞3 min,MTT比色法测定m-SWNTs对MCF-7细胞的杀灭作用;流式细胞术测定m-SWNTs对MCF-7细胞凋亡的影响.结果表明,用PmPV可有效分离m-SWNTs,其光热效应明显增强;可以抑制MCF-7细胞的存活率,促进MCF-7细胞凋亡,其效果强于未经分离的SWNTs.通过PmPV分离的m-SWNTs具有更高的光热转化效率,并且对MCF-7细胞具有更强的杀灭效果.
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基于“有故无殒”的何首乌对正常和肝损伤大鼠的毒性与保护作用对比研究
本研究采用正常和CC14致慢性肝损伤模型大鼠,何首乌给药剂量分别为生药10和20 g·kg-1,考察何首乌50％醇提物对大鼠的一般状态、生化指标、细胞因子及组织病理的影响,并通过因子分析方法综合评价不同剂量何首乌在不同大鼠模型上的量-效/毒应答差异.结果显示,与正常对照组相比,正常高剂量组丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、高迁移率族蛋白1(HMGB-1)和白细胞介素-1β(IL-1β)显著升高(P＜0.05或P＜0.01),肝脏病理切片可见炎细胞浸润、肝窦扩大及纤维条索形成;与模型对照组相比,模型低剂量组ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)和总胆汁酸(TBA)显著下降(P＜0.05),肝脏病理切片显示肝细胞空泡变性有所减轻,但仍可见大量炎细胞浸润和纤维组织增生,而模型高剂量组HMGB-1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1β显著下降(P＜0.05或P＜0.01),肝细胞空泡变性、炎细胞浸润及纤维化程度都明显减轻.因子分析结果表明,低剂量何首乌对正常大鼠的损伤作用以及对模型大鼠的保护作用均不明显;高剂量的何首乌对正常大鼠的损伤作用表现在公因子-1(HMGB-1、TNF-α和IL-1β为主要贡献)和公因子-2(TBIL、ALT和TBA为主要贡献)均显著升高,与正常对照组差异显著;高剂量对模型大鼠的保护作用主要表现在公因子-1显著下降,提示高剂量何首乌可显著降低炎症因子的表达.结果表明,何首乌对肝脏的作用具有“有故无殒”现象,表现为高剂量何首乌可导致正常动物肝损伤,但对于慢性肝损伤模型动物具有肝保护和治疗作用.
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腺苷衍生化合物WS070117M1对小鼠慢性阻塞性肺疾病的影响及其抗炎机制
为了研究虫草类化合物WS070117M1 [N6-(3-羟基苯基)腺苷]对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的影响及与腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活相关的作用机制,以烟熏加脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导COPD小鼠实验模型,观察WS070117M1抗COPD作用;ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8及TGF-β1水平;采用细胞分类计数仪进行BALF中炎性细胞计数;苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理变化;免疫组织化学法检测肺组织pAMPKα [phospho-AMPKα (T172)]表达,ELISA法检测WS070117M1对香烟烟雾凝集物(CSC)刺激佛波酯诱导的THP-I细胞IL-8生成的影响.结果显示,WS070117M1干预抑制COPD小鼠BALF中细胞因子IL-8、IL-6、IL-1β及TGF-β1水平,减少肺部气管及血管周围炎症细胞浸润,缓解支气管上皮增生等肺部病理改变,增加肺部pAMPKα表达.WS070117M1体外可抑制CSC刺激的IL-8生成,对烟熏加LPS诱导的COPD小鼠气道炎症有抑制作用,其机制可能与其对肺部AMPK激活有关.
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肝素寡糖抑制血小板衍生生长因子诱导平滑肌细胞增殖机制的研究
本实验研究了肝素寡糖(HDO)对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的影响,并对其作用机制进行初步探讨.实验分为空白组、模型组及肝素寡糖组.采用MTT法和流式细胞仪检测HDO对VSMCs增殖活性及其细胞周期分布影响,Western blot、免疫组化和RT-PCR检测PKC、MAPK、Akt/PI3K信号通路中PKC-α、p-Akt、p-ERK 1/2、p-GSK-3β和p-PDK1等关键蛋白及c-fos、c-myc、c-jun等原癌基因的表达水平,结果显示,HDO (0.01、0.1和1μmol·L-1)可浓度依赖性抑制30 ng·mL-1 PDGF诱导的VSMCs增殖活性,阻滞细胞周期G1/S期转换,并下调信号通路中关键蛋白及原癌基因表达(均为P＜0.05).结果提示,HDO可能通过抑制信号通路中关键蛋白的表达水平从而抑制原癌基因表达和G1/S期转换,进而抑制VSMCs增殖.
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甘草酸联合利巴韦林体内抗甲型H1N1流感病毒作用
利巴韦林具有广谱抗病毒作用,甘草酸具有抗炎、免疫调节和抗病毒活性.为了增强抗病毒药效、减少利巴韦林的不良反应,本文对二者联合应用的抗流感病毒效果进行了研究.以H1N1亚型流感病毒人工感染BALB/c小鼠,建立小鼠病毒性肺炎模型.以小鼠存活率、肺指数抑制率和肺病毒滴度等为评价指标,考察甘草酸和利巴韦林联用对感染H1N1亚型流感病毒小鼠的保护作用.结果表明,甘草酸和利巴韦林联用能显著抑制H1N1亚型流感病毒引起的小鼠肺炎实变,对攻毒后第5天小鼠肺指数抑制率为36％;两药联用对感染小鼠有协同保护作用,甘草酸(50 mg·kg-1·d-1)与利巴韦林(40 mg.kg-1·d-1)联用对感染小鼠的保护率达到100％,显著高于病毒对照组和单一药物组(P＜0.01),协同值为36.两药联用显著降低感染小鼠肺组织的病毒滴度(P＜0.01),同时对病毒感染诱导的小鼠血浆炎症因子IL-6 (P＜0.01)、TNF-α (P＜0.01)和IL-1β (P＜0.05)的升高具有显著抑制作用.结果提示,甘草酸和利巴韦林联用对感染H1N1亚型流感病毒小鼠具有协同保护作用,在临床上具有重要的应用价值.
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亚硝酸钠增强自噬减轻肝脂肪变性的细胞脂肪蓄积
近发现抑制自噬会加重肝细胞内脂肪蓄积,亚硝酸盐可以降低高脂饲养小鼠体内甘油三酯含量.因此,本实验目的在于观察亚硝酸盐对单纯性肝细胞脂肪变性的影响和自噬在其中的可能作用.首先用1.2 mmol.L-1油酸诱导人肝细胞系L-02细胞24 h建立肝细胞脂肪变性模型,再用0.2 mmol·L-1亚硝酸钠加或不加三甲基腺嘌呤(3-MA)或氯喹处理24 h.肝细胞脂质蓄积评价采用油红O染色和细胞内甘油三酯含量测定.1.2 mmol·L-1油酸诱导人肝细胞系L-02细胞24 h可以导致肝细胞明显的脂肪变性.用0.2 mmol·L-1亚硝酸钠处理L-02肝脂肪变性的细胞,可以明显减少肝细胞脂质蓄积,而3-MA可以减弱亚硝酸钠的这种效应;LC3-Ⅱ免疫荧光、Western blot结果显示,亚硝酸钠促进L-02脂肪变性细胞LC3-Ⅱ荧光颗粒和蛋白表达增加,氯喹同样可以增加这种现象;相差显微镜下显示细胞内空泡增多,溶酶体示踪剂荧光显微镜下发现,细胞溶酶体数量增多;电镜显示自噬溶酶体数量增加,氯喹可以减弱这种现象.这些结果表明,亚硝酸钠能够促进肝脂肪变性的L-02细胞自噬,促进脂质分解,减轻肝脂肪变性细胞脂质蓄积.
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嘌呤衍生物的合成及其对CD38的抑制作用研究
CD38是一种多功能的跨膜糖蛋白,其酶催化活性与哺乳动物体内多种疾病的发生和发展密切相关.本文以CD38抑制剂H2为先导结构,将其吲哚母环替换为嘌呤环,设计合成了33个嘌呤衍生物,活性评价结果显示化合物20、38表现出与先导结构相当的抗CD38 NADase活性.研究结果揭示嘌呤6位小取代基对化合物活性的影响不大,嘌呤2-位是否有苯丙酰基取代对化合物与CD38的结合模式有重要影响.
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氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性
为发现新型抗肿瘤绕丹宁不饱和酮衍生物,以氟喹诺酮酰胺骨架作为载体,设计合成了氟喹诺酮(绕丹宁α,β-不饱和酮)酰胺类目标化合物5a～5r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证.采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人Capan-1胰腺癌细胞及人HL60白血病细胞的体外增值抑制活性.结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性强,尤其是芳杂环或苯环带有吸电子羧基及磺酰氨基类化合物的活性与对照抗肿瘤药物阿霉素相当.为此,氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物是一类有发展前景的抗肿瘤活性先导物.
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生物素介导的胰腺癌靶向聚合物胶束制备及其用于光动力治疗的初步研究
本文探索以生物素为导向分子介导纳米载体靶向胰腺癌并开展光动力治疗的可行性.以聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺[poly(ethylene glycol)-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,mPEG2000-DSPE]为载体材料,生物素-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺[biotin-poly(ethylene glycol)-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,Biotin-PEG 3400-DSPE]为功能材料,通过薄膜水化法制备生物素修饰的聚合物胶束.通过体外细胞摄取实验和体内荧光活体成像实验考察其靶向性并对导向分子的比例进行优选.在此基础上,以新型光动力药物竹红菌乙素为光敏剂,制备载药胶束制剂并对其体内外药效进行系统评价.结果表明,5％ (mol/mol)比例的生物素修饰具有相对较好的体内外靶向性,其载药制剂粒径较小[(36.74±2.16) nm]且分布较均一,药物的包封率较高,达到(80.06±0.19)％.药效评价显示,经生物素介导能提高光敏剂对BxPC-3细胞的光毒性,在体内则表现为显著抑制裸鼠皮下瘤生长.本研究成功地将生物素介导主动靶向的“抑瘤谱”扩大至胰腺癌,所得载光敏剂胶束的制剂学性质较好,为胰腺癌尤其是部分难渗透、放化疗不敏感的胰腺癌治疗研究提供了有益的思路.
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载白藜芦醇泊洛沙姆403/407混合胶束的制备及其体外性质
本文制备了载白藜芦醇的泊洛沙姆403/407混合聚合物胶束,并通过优化处方实现药物的高负载和缓慢释放.首先采用薄膜分散法制备混合胶束,并以包封产率、载药量和粒径为考察指标,通过星点设计效应面法优化处方.测定空白载体的临界胶束浓度,模拟生理条件下研究胶束的稀释稳定性,透析法考察胶束的体外释放行为.结果表明,实验所得优处方的载药量和包封产率分别为11.78％和82.51％,粒子均一,平均粒径为24 nm.在混合胶束中,药物的溶解度为5.92 mg·mL-1,与药物本身溶解度相比,提高了约197倍.混合胶束具有很强的抗稀释能力,且白藜芦醇可从混合胶束中缓慢释放达20 h以上,其释放行为符合Higuchi方程.因此,该混合胶束体系不仅可以显著提高白藜芦醇的溶解度,还能实现药物的缓慢释放.
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新型联合片段:nrDNA ITS+nad 1-intron 2在枫斗类石斛鉴定中的意义
本文从线粒体基因片段入手,利用PCR技术扩增出17种枫斗类石斛39个个体的线粒体基因coⅠ、nad5部分序列及nad 1-intron 2序列,nrDNA ITS及叶绿体基因序列rbcL、matK、psbA-trnH,同时筛选出合适的基因片段来研究多片段联合在枫斗类石斛植物鉴定方面的应用.结果表明:在7个基因片段中,nrDNA ITS、nad 1-intron2和psbA-trnH的序列变异度较高,可用于枫斗类石斛的鉴定.但是,仅利用单一序列无法对细茎石斛及霍山石斛进行鉴别.而nrDNA ITS+nad 1-intron2新型联合片段构建的UPGMA树与其他联合片段相比,更能有效的对枫斗类石斛基原植物进行鉴别并可区分细茎石斛及霍山石斛.此外,借助nrDNA ITS+nad 1-intron2新型联合片段构建的UPGMA树对3个待检种进行了成功鉴别,分别为霍山石斛、细茎石斛和铁皮石斛.本研究首次将nrDNA ITS与线粒体基因片段联合用于枫斗类石斛的鉴定,为石斛药材的鉴别提供了可靠的科学依据,同时也将对规范枫斗类石斛市场提供理论指导.
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基于cDNA-SRAP技术筛选的ATP合成酶CF1-α亚单位基因(CTL-spn)与红花刺性状紧密连锁
红花的花是传统的活血化瘀中药,但因其花序周围苞叶有刺非常不利于人工采摘.本研究采用eDNA-SRAP技术分析了与红花苞叶刺性状紧密连锁的基因.在分别建立红花F2代cDNA无刺池和有刺池的基础上,利用60对引物筛选与苞叶刺连锁的基因片段,获得6条与红花刺性状连锁的基因片段,其中基因GPY-1和GPY-2重组率低,与苞叶刺紧密连锁并成功测序.采用RACE技术,克隆了GPY-2 cDNA全长,命名为CTL-spn,生物信息学分析显示:CTL-spn全长1679bp,具有1524 bp的开放阅读框,编码508个氨基酸.同源比对发现:CTL-spn表达蛋白与其他物种的ATP合成酶CF1-α亚基具有很高的同源性(97％).半定量RT-PCR分析结果显示:GPY-1和GPY-2仅在有刺F2代单株中表达.因此,红花ATP合成酶CF1-α亚基基因(CTL-spn)可能直接参与了红花刺性状的形成从而提高了有刺红花的抗逆性,这一发现为红花无刺品种的选育提供了重要思路.
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采用HPLC方法检测卟啉类光敏剂的研究
光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)具有良好的靶向性、微创性和安全性,已成为肿瘤防治中的重要领域,而光敏剂(photosensitizer)则是PDT的核心和关键.本文报道了一种用于卟啉类光敏剂的新HPLC分析方法,采用Shiseido Capcell PAK C18 (150 mm ×4.6 mm,5μm)色谱柱,柱温30℃,甲醇-1％冰乙酸溶液为流动相,流速1.0 mL·min-1,梯度洗脱,检测波长380 nm.方法学研究表明本方法具有良好的专属性、精密度、准确度和重复性,适用于卟啉类光敏剂的纯度检查和含量测定,已在新型光敏剂华卟啉钠的开发中发挥了重要导向作用.
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尼麦角林有关物质的色谱-质谱结构鉴定
为了研究尼麦角林及其制剂中的有关物质,采用电喷雾正离子化-飞行时间质谱法(ESI-TOF/MS)测定各有关物质的准确质量,三重四极质谱(ESI-MS/MS)测定子离子特征.根据对照品比对、质谱裂解分析,结合合成工艺与强制降解实验,检测并鉴定了尼麦角林及其制剂中的16个主要有关物质(8个合成副产物、8个降解产物),为尼麦角林生产工艺控制和质量保障提供参考依据.
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基于1H NMR代谢组学和偏小二乘法的小柴胡汤证判别研究
本文以临床观察选取的小柴胡汤证典型病例为研究对象,采用1H NMR代谢组学技术对小柴胡汤证患者与健康受试者尿液进行对比分析,从尿液核磁图谱中指认出内源性代谢物34种.正交偏小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示,小柴胡汤证患者与健康受试者尿液中的代谢物可明显区分,说明小柴胡汤证患者体内代谢物轮廓发生了明显变化.结合S-plot散点图和VIP值找到15种差异代谢物,其中患者尿液中浓度升高的代谢物有亮氨酸、甲酸、甘氨酸、马尿酸、尿嘧啶,降低的有苏氨酸、2-羟基异丁酸、乙酰胺、2-氧化戊二酸、柠檬酸、二甲胺、丙二酸、甜菜碱、氧化三甲胺、苯乙酰甘氨酸、尿苷.这些代谢物涉及肠道微生物平衡、能量代谢和氨基酸代谢通路,与小柴胡汤证主证具有一定的相关性.应用偏小二乘法建立小柴胡汤证的数学预测模型,该模型可准确判别小柴胡汤证患者.本研究为小柴胡汤证的客观诊断和合理用药奠定了实验基础.
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基于肽类配体研制的依卢多林
1 作用于阿片双靶标—μ和δ受体阿片受体是G蛋白偶联受体,主要分为δ、μ和λ等3类亚型,参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护和免疫反应等生理活动.内源性配体(例如内啡肽)或药物(如吗啡和洛哌丁胺)作用于不同的受体,调节对疼痛的感觉和胃肠道的蠕动.研究表明,δ和μ受体在结构和功能上可发生相互作用,形成异源二聚体,药物若同时调节这两个受体的活性可产生有益的效果,特别是激动肠道μ受体又同时抑制肠道δ受体,可成为治疗胃肠道功能紊乱的有价值药物.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
