药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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精准医学下的中药安全性评价策略和方法:病证毒理学
药物毒性分为固有毒性(intrinsic toxicity)和特异质毒性(idiosyncratic toxicity)两类,前者在临床前安全性评价阶段通过常规毒理学实验大多可以被发现,而后者往往在临床评价阶段才被发现,是当前药物上市后出现严重不良反应以及导致药物退市的主要原因.评价和预测药物特异质毒性是极具挑战的国际性难题,也是转化毒理学和精准医学发展的必然要求.中药(复方)已有数千年的人体应用历史和安全性经验,除小部分毒剧类中药为固有毒性外,大部分传统无毒中药的临床不良反应或与特异质毒性有关,即其发生与临床疾病、证候、机体状态、体质等个体因素不无关系.然而,这些病、证相关因素在常规毒理学实验中往往难以涉及和评价,造成中药安全性实验评价结果难以指导临床精准用药的困境.为此,本文跳出当前化学药临床前安全性评价模式的传统思维,在系统对比分析中药和化学药在毒性特点、用药规律、评价需求等方面异同的基础上,提出中药病证毒理学(disease-syndrome-based toxicology)理念,构建关联临床病证的中药安全性评价新策略和方法,以期科学认知和精准评价中药毒性的相对性、易感性及可控性,践行和发展中医药辨证用药减毒理论,促进中医药精准医学发展.
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小分子抗肿瘤FGFR抑制剂与FGFR蛋白的作用关系研究及研发进展
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinases,RTKs)超家族的一员.成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)能与FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等.FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系.近年来,报道了多种化学骨架的小分子FGFR抑制剂,其中大部分已应用到临床抗癌研究中.本文综述了目前处于临床研究阶段的第二代选择性FGFR小分子抑制剂,并关注其与FGFR蛋白的作用关系,以期为FGFR小分子抑制剂的设计提供一些参考.
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次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性测定及临床应用
次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)是一种鸟嘌呤从头合成途径的限速酶,在细胞增殖过程中发挥着重要作用.目前临床常用的作用于IMPDH的药物为IMPDH抑制剂,主要应用于抗免疫排斥、抗肿瘤、抗病毒或抗寄生虫等领域.IMPDH抑制剂的血药浓度与临床疗效之间存在一定关联性.但由于该关联的个体间变异通常较大,故测定IMPDH酶活性可作为一项监测其药物疗效的特异性生物标志物,与药动学监测相结合,可提高IMPDH抑制剂临床应用的安全性和有效性.本文旨在综述国内外近年来有关IMPDH酶活性的测定方法与临床应用现状,为临床IMPDH抑制剂药效学监测的开展和应用提供方法与依据.
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基于熔融沉积成型的3D打印在药物制剂中的研究进展
3D打印是基于数字控制下堆积材料的增量成型方法,而熔融沉积成型是3D打印中常用的技术手段,它通过加热熔化打印材料来构建3D物体.本文回顾近年来基于熔融沉积成型的3D打印在药物制剂方面的研究进展,并总结此项技术的优势之处和限制因素.
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药物的葡萄糖醛酸化与脑内过程
尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)为Ⅱ相代谢酶,可催化某些药物与葡萄糖醛酸的结合反应.脑组织UGT表达广泛,但表达量与活性低于肝脏;脑内UGT同样可被诱导或抑制,从而影响药物脑组织的分布和水平;并与细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP)、转运蛋白密切配合,共同参与、影响某些药物的脑内代谢动力学过程;多种药物以葡萄糖醛酸化产物形式跨越血脑屏障,或以原形在脑内直接生成葡萄糖醛酸化产物,从而发挥各自药理作用.本文简述了UGT脑内亚型、分布、诱导、抑制,与CYP和转运蛋白的相互作用,举例说明某些药物脑内葡萄糖醛酸化过程,旨在为靶向中枢神经系统药物的设计、应用提供研究思路.
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二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂的体外抗HIV-1活性
本文评价了5个二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂(DY1203、DY1204、DY1119、DY1208和DY1209)的体外抗HIV-1药效学.采用MTT法检测了5个化合物对人T淋巴细胞系(C8166、MT-4、H9)和PBMC的毒性作用;p24抗原ELISA方法测定了化合物对1株HIV-1实验株、4株耐药株和3株临床株的抗病毒活性;HIV逆转录酶试剂盒检测了化合物体外对HIV-1重组逆转录酶的抑制活性.结果表明,5个化合物中,DY1203和DY1204对不同细胞的毒性均很小(CC50＞ 200 μg·mL-1).DY1119、DY1208和DY1209具有显著的抗病毒活性,对实验株HIV-1ⅢB、NRTI耐药株HIV-174v、PI耐药株HIV-1RF/V82F/184V、FI耐药株HIV-1NL4-3gp41 (36G)N42S和临床分离株(HIV-1KM018、HIV-1TC-1、HIV-1 wan)均有很强的抑制作用,而NNRTI耐药株HIV-1A17对其有不同程度耐药.5个化合物对HIV-1重组逆转录酶有不同程度的抑制效应,其中DY1208有显著的抗HIV-1活性和较高的治疗指数,安全性高,有望成为新的抗HIV-1先导化合物.
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丹酚酸A通过Nrf2/HO-1途径减轻大鼠脑缺血再灌注损伤
研究丹酚酸A (SAA)减轻大鼠脑缺血再灌注损伤的机制.SD大鼠随机分组,线栓法制备大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型,缺血1.5 h,再灌注24 h,对神经行为学缺损程度评分,TTC法测定大鼠脑梗死体积,Western blot测定脑组织胞核、胞浆Nrf2和全细胞HO-1蛋白含量.PC12细胞系制备缺糖缺氧复糖复氧(OGD/R)模型,缺糖缺氧6h,复糖复氧24 h,MTT法检测细胞存活率,免疫荧光法测定Nrf2和HO-1表达,应用Nrf2 siRNA对SAA的作用机制进行研究.MCAO/R导致脑组织出现病理性损伤,OGD/R导致PC12细胞存活率显著降低.SAA(10和20 mg·kg-1)可使脑组织神经细胞损伤明显减轻,并且SAA (0.5和5μmol·L-1)能增加PC12细胞存活率.同时SAA能够促进脑组织及PC12胞核和胞浆中Nrf2蛋白表达,核转位率升高,HO-1蛋白表达增强.SAA具有抗脑缺血再灌注损伤的作用,其机制可能与激活Nrf2/HO-1信号途径,促进Nrf2合成和核转位,从而促进下游抗氧化蛋白HO-1的表达有关.
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齐墩果酸对IL-1β诱导的SW982细胞炎症反应的抑制作用
在SW982细胞中,研究齐墩果酸对白细胞介素(interleukin,IL)-1ββ刺激的炎症因子表达的作用,并探讨其抗炎作用机制.采用MTT的方法检测齐墩果酸对SW982细胞的毒性作用;酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)和实时荧光定量PCR (real-time PCR)实验在蛋白及mRNA水平上检测不同浓度的齐墩果酸(5、10、20 μmol·L-1)对IL-1β刺激炎症因子IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶-1(matrix metallopeptidase-1,MMP-1)表达水平的影响;免疫印迹实验分析齐墩果酸对丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇(-3)激酶/Akt (phosphatidylinositol-3-kinase/Akt,PI3K/Akt)和核转录因子-κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB)信号通路相关蛋白表达水平的影响.结果显示,不同浓度的齐墩果酸(≤40 μmol·L-1)对SW982细胞几乎无毒性;对IL-6、IL-8和MMP-1等炎症因子的表达有明显的抑制作用;能明显地抑制细胞外信号调节激酶(extracellular signal-related kinase,ERK)、p38、c-jun N末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和Akt蛋白的磷酸化,并且抑制IκB-α蛋白的降解.齐墩果酸可能是通过MAPK、PI3K/Akt和NF-κB信号通路而抑制IL-1β刺激的炎症因子的表达.
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利多卡因对hERG钾通道的影响
研究利多卡因对克隆hERG钾通道的作用,探讨其对心脏电生理的影响.利用全细胞膜片钳技术和Western blot技术,观察利多卡因对稳定表达hERG钾通道的HEK 293细胞hERG电流和蛋白表达的影响,同时观察利多卡因对离体兔心脏心电图的影响.结果显示,利多卡因在0.3～1000 μmol·L-1内呈浓度依赖性抑制hERG电流,IC50值为88.63±7.99 μmol·L-1;抑制作用在大于20 mV电压下更明显,不影响通道激活曲线,但具有频率依赖性特点;慢性孵育利多卡因不影响hERG蛋白的表达;利多卡因对QTc间期没有明显影响,但浓度大于100tmol·L-1可减慢心率,延长PR间期以及QRS波.结果表明,尽管利多卡因在较高浓度下具有潜在的hERG电流抑制作用,但并不引起QTc间期延长.
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基于网络药理学的肉桂温经通脉的作用机制研究
在新药研究开发和药物机制研究中,网络药理学的应用逐渐扩大.本研究以肉桂传统的温经通脉功效作为研究对象,采用反向药效团匹配、数据库挖掘等方法进行相关靶点预测和作用机制探讨.研究发现,肉桂通血脉的主要潜在活性成分包括原花青素类、二萜类及木脂素等;其作用靶点主要为纤维蛋白原和凝血因子X等;经生物信息学进一步分析发现,肉桂抗血栓活性的潜在调控通路包括血管内皮因子通路、血小板衍生因子通路等.在此基础上,进一步建立了肉桂调控的生物信息网络,并提取了其中抗血栓等与心血管活性紧密相关的子网络.通过本研究,建立了一套基于网络药理学的中药“潜在活性成分筛选-靶点预测-代谢通路分析”流程,为中药肉桂通血脉药效物质基础和作用机制的阐明提供了新的思路和方法,也为后期开展相关活性和作用机制研究指明了方向.同时,该研究思路和方法也为其他中药的相关研究提供有益的借鉴和参考.
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二氢吡啶酮类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性
基于已有的先导结构二氢吡啶酮骨架,为了得到对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性更强、亚型选择性更高的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,本文利用点击化学合成了27个新型的具有三氮唑结构的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,其结构经过1H NMR和HR-MS确证,并完成了初步的药理活性评价.结果显示,这些化合物均展现出了较强的HDAC1和HDAC6抑制活性以及体外抗肿瘤活性,部分化合物对HDAC1的抑制活性和抗肿瘤活性与先导化合物1A和阳性药物SAHA相比均有提高.尤其是化合物18g不仅对HDAC1展现出了强的抑制活性,同时对PC-3和HepG2也有强的抑制活性.此外,目标化合物对正常的RWPE-1和VERO细胞没有毒性,而SAHA有毒性.
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草莓番石榴叶中黄酮类成分研究
为了研究草莓番石榴叶(Psidum littorale)的化学成分,采用柱色谱技术分离纯化,通过波谱数据鉴定了16个黄酮类化合物,其中7个黄酮醇:山柰酚(1)、isorhamnetin (2)、myricetin-3,7,3′-trimethyl ether (3)、laricitrin (4)、槲皮素(5)、杨梅素(6)、quercein-3,4′-dimethyl ether (7);6个黄酮醇苷:番石榴苷(8)、金丝桃苷(9)、5,4′-二羟基-3,7,5′-甲氧基黄酮-3′-O-β-D-葡萄糖苷(10)、laricitrin-3-O-xyloside (11)、杨梅素-3-O-α-L-鼠李吡喃糖苷(12)、杨梅素-3-O-β-D-吡喃木糖苷(13);3个二氢黄酮:4′-甲氧基二氢槲皮素(14)、二氢芹菜素(15)、蛇葡萄素4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(16).化合物10为新化合物,化合物2～4、7、10～16均为首次在此植物中分离得到,首次报道化合物11核磁共振碳氢谱数据.
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非诺贝酸胆碱盐凝胶骨架片溶胀行为的动态图像分析
采用动态图像分析法考察不同处方组成非诺贝酸胆碱盐凝胶骨架片的溶胀行为,以研究处方组成对溶胀的影响以及溶胀与释药的关联.结果表明,图像法所测得的体积溶胀率、高宽比可以有效评价骨架片的溶胀行为;羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)的用量、K15M与K4M的比例对骨架片的体积溶胀率有较大影响,而溶胀与黏合剂聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)几乎无关;3个因素均对骨架片溶胀后的凝胶强度有不同程度的影响;将骨架片体积溶胀率和累积释放度、溶胀速率和释放速率进行比较,结果表明骨架片溶胀行为与释放特性的相关性较强.该研究可对亲水凝胶骨架缓释片的设计提供一定参考.
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结合活体荧光成像技术为两亲性嵌段共聚物建立一种荧光标记方法
结合活体荧光成像技术,为基于β-环糊精的两亲性嵌段4臂聚合物(β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PVP]4)建立一种荧光标记方法.通过酯交换反应为罗丹明B分子中引入含有双键的甲基丙烯酸羟乙酯,然后通过双键聚合反应将罗丹明B标记到两亲性嵌段共聚物上.借助红外、荧光光谱对标记产物进行表征,并通过紫外分光光度法计算荧光标记产率;制备长春西汀(VP)荧光载药胶束,进行动物组织分布实验和小动物活体荧光成像实验,对比两个实验结果来验证荧光标记结果.荧光标记产率为4.13％;荧光标记前后该聚合物的临界胶束浓度(CMC)基本未改变,分别为5.09×10-3和4.96×10-3 mg·L-1;对比组织分布和小动物活体荧光成像实验结果发现,二者反映的该胶束在小动物体内的分布情况基本相似,不仅证明了该标记产物的荧光示踪作用,同时结合红外、荧光表征也确证了此荧光标记实验的成功.结合活体荧光成像技术为两亲性嵌段共聚物建立一种荧光标记方法.
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市售动物药材僵蚕的DNA条形码鉴定研究
本研究基于DNA条形码技术对市售动物药材僵蚕进行分子鉴定研究,应用二维DNA条形码技术,建立跨平台信息交换的“互联网+”中药材物种鉴定体系.僵蚕药材同时包含动物家蚕和真菌白僵菌,采用植物基因组DNA提取试剂盒能成功扩增白僵菌ITS序列,未能扩增家蚕COI序列,而动物基因组DNA提取试剂盒提取总DNA均能成功扩增COI序列和ITS序列,并且ITS序列扩增、测序结果与植物基因组DNA提取试剂盒相一致.COI序列经鉴定为家蚕Bombyx mori Linnaeus,ITS序列经鉴定主要来源为白僵菌Beauveria bassiana (Bals.)Vuillant,少数为杂菌.基于ITS序列所构建的NJ树结果显示,白僵菌及其他致病菌株均可明显区分,且市售僵蚕药材混伪品含杂菌致病菌株.研究表明利用动物基因组DNA提取试剂盒可一次性将家蚕和白僵菌的DNA同时提取出来,有效解决同时含有动物和真菌类药材的基原鉴定.基于COI序列和ITS序列的DNA条形码分子技术能稳定、准确鉴别动物药材僵蚕,“互联网+”二维DNA条形码体系能有效监管药材流通领域的各个环节,有利于推动中药材市场的标准化和规范化.
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雷公藤甾醇C-24甲基转移酶(TwSMT2)的cDNA克隆及表达分析
24-烷基甾醇具有构成膜结构和调节植物生长发育的作用,本研究根据雷公藤悬浮细胞转录组数据,克隆得到雷公藤甾醇生物合成途径上的一个重要限速酶:甾醇C-24甲基转移酶(SMT),其cDNA全长1631 bp,开放阅读框1 080 bp,编码359个氨基酸.在线预测所编码蛋白的理论等电点为6.43,分子质量为40.0 kDa.生物信息学分析结果将此SMT基因归为SMT2家族.进一步构建pMAL-c2X-TwSMT2重组质粒并转化大肠杆菌BL21(DE3),茉莉酸甲酯诱导表达分析结果显示:相比于对照组,经诱导后的TwSMT2基因在24 h处有显著提高.SDS-PAGE及Western blot检测蛋白表达结果显示,IPTG可诱导表达出TwSMT2蛋白.本研究首次克隆得到TwSMT2基因,并获得重组蛋白,为进一步阐述雷公藤甾醇生物合成途径奠定基础.
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黄花蒿羟甲基丁烯基-4-磷酸还原酶基因克隆与功能研究
青蒿素是治疗疟疾的首选药物,定位于质体的MEP途径可为青蒿素在内的萜类物质的合成提供基本前体.羟甲基丁烯基-4-磷酸还原酶[hydroxy-2-methyl-2-(E)-butenyl 4-diphosphate reductase,HDR]是MEP途径后一个酶,催化HMBPP生成IPP和IPP的同分异构体DMAPP.本文克隆了黄花蒿HDR基因(AaHDR2)并进行了相关功能研究.通过对AaHDR2基因(GenBank:KX058541)和已报道的AaHDR1基因(GenBank:ADC84348.1)表达分析结果表明:AaHDR1和AaHDR2在黄花蒿腺体中表达量均远高于在根、茎、叶和花中的表达量,而且AaHDR2在花中的表达量要明显高于叶中;MeJA和ABA能够大幅度上调AaHDR1和AaHDR2的表达,而GA3仅能大幅度上调AaHDR2的表达.据AaHDR1和AaHDR2的表达分析表明,AaHDR2对青蒿素在内的萜类物质的生物合成贡献更大,因此用AaHDR2进行后续的实验研究.生物信息学分析表明,AaHDR2属于HDR家族,进一步采用功能互补在E.coli突变体MG 1655ara＜＞HDR中证明AaHDR2编码蛋白质的确具有HDR的功能.AaHDR2亚细胞定位结果显示:AaHDR2融合GFP蛋白特异性定位于叶绿体中,符合MEP途径定位于质体的事实.采用转基因技术在拟南芥中过表达AaHDR2能显著性提高叶绿素a、叶绿素b和类胡萝卜素含量.因此,本文所克隆的AaHDR2是利用代谢工程技术提高萜类物质生物合成能力的一个候选基因.
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UHPLC-LTQ-Orbitrap MS结合高能碰撞诱导裂解技术快速鉴定大鼠口服麦冬甾体皂苷后的血中移行成分
为了深入研究麦冬活性部位体内药效物质基础,本研究应用UHPLC-LTQ-Orbitrap MS结合高能碰撞诱导裂解技术(HCD)对大鼠口服麦冬甾体皂苷后的入血成分进行快速分析,对比给药后大鼠血浆、大鼠空白血浆、麦冬甾体皂苷提取物以及对照品之间的色谱和质谱信息,辅以特征诊断离子判别,终共鉴定了31个血中移行成分,包括13个呋甾烷醇型甾体皂苷和18个(异)螺甾醇型甾体皂苷.其中,8个移行成分的结构可通过与对照品比对被准确鉴定.该结果可为进一步研究麦冬药效物质基础和作用机制提供依据.
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曲格列汀琥珀酸盐晶体结构和晶型稳定性研究
采用重结晶方法和混悬方法研究曲格列汀琥珀酸盐在极性溶剂(水和95％乙醇)中的转晶情况.采用X射线单晶衍射、X射线多晶衍射和热分析等多种分析方法,对曲格列汀琥珀酸盐转晶前后的结晶形式进行了结构表征.结果表明,曲格列汀琥珀酸盐在溶剂介导下特别是极性溶剂介导下容易转化成曲格列汀半琥珀酸盐.
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UHPLC-MS/MS法同时测定人血浆中7种苯二氮(革)类镇静催眠药的浓度
建立同时测定人血浆中7种苯二氮草类镇静催眠药浓度的方法.以西酞普兰为内标,血浆经乙腈沉淀蛋白后进样分析.色谱柱为CORTECS UHPLC C18柱(2.1 mm×100 mm,1.6 μm),流动相为含0.01％甲酸水溶液-含0.01％甲酸甲醇溶液,流速为0.3 mL·min-1,电喷雾离子源,用多反应监测,结合正离子分段扫描分析.咪达唑仑、硝西泮、艾司唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、三唑仑和地西泮浓度分别在1.05～840 (r=0.9994)、2.06～824(r=0.9981)、2.02～1616 (r=0.9947)、6.18～2472 (r=0.9979)、6.12～2448 (r=0.9974)、3.02～2 416 (r=0.9902)、1.02～816 (r=0.9988)ng·mL-1内线性关系良好.低检出限分别为0.02、0.52、0.51、1.55、0.77、0.76和0.02ng·mL-1.日内、日间精密度(RSD)均＜10.81％;提取回收率均在81.46％～106.53％内.该方法成功用于临床患者血液样本分析.
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经久不衰和不可替代的二甲双胍
1929年以降低血糖为目标合成的二甲双胍,至今80多年,1957年开始治疗高血糖症患者,临床应用也已50多年.如今二甲双胍已确立是治疗2型糖尿病的首选一线和全程应用的药物地位.二甲双胍有许多优点:不刺激胰岛β细胞、不影响胰岛素分泌、降血糖作用明显、对正常人血糖几乎没有作用.在化学上,二甲双胍是个简单的有机超小分子,分子量129.16,却是没有第二个可与其比肩的me-only药物,它可单独使用,也可与多种降糖药配伍,是个经久不衰和不可替代的良药.
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从3D打印片批准上市谈释药系统的创新
2015年8月3日FDA批准了全球第一个应用3D打印技术的新药——左乙拉西坦3D打印片剂.3D打印片代表着药物原料、药用辅料、药物剂型、制药设备和制备技术(包括软件设计与电脑控制)的完美结合.作为一个生动的实例,3D打印片的上市再次表明,释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料等创新.本评述首先简述了上述领域对释药系统的重要性及国内进展与存在问题,说明释药系统创新重要特征就是跨学科研究,然后通过实例阐明了释药系统创新的自身规律性,并就当前释药系统创新面临的各种挑战进行了分析.后,为促进我国释药系统的不断创新和发展提出了若干建议:①重视具有原创性的释药系统研究;②重视释药系统相关领域制剂技术、药用辅料等的创新研究;③重视多学科实质性交叉的释药系统研究和创新;④重视应用研究与相关应用基础研究的结合.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
