药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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M细胞模型及其在生物大分子药物口服递药研究中的应用
如何克服胃肠道吸收屏障是蛋白质、多肽和核酸等生物大分子药物口服给药面临的重大挑战.M细胞是胃肠道上皮细胞内一种特殊的抗原摄取细胞,具有高内吞和低降解特征,可能对生物大分子药物的口服吸收发挥重要作用.M细胞体外共培养系统的开发,以及在其基础上建立的体外模型,促进了对M细胞本身以及大分子药物口服给药系统的研究.本文综述了M细胞特殊的结构、功能、形成及生物标志特点,讨论了M细胞体外模型在开发生物活性大分子药物口服给药系统的应用.
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p53在DNA损伤反应中的研究进展
p53基因是研究广泛的抑癌基因之一,也是细胞内的一个强大的转录因子,在正常状态下呈低水平表达.在各种应激包括DNA损伤时,p53可以被不同的信号通路激活并稳定,通过增强其下游多种基因的转录而引起细胞周期阻滞、凋亡或衰老,保持细胞基因组的完整性并清除损伤细胞,这些生物学作用取决于不同的应激信号和细胞类型.p53通路是机体应对DNA损伤的天然防护屏障,对这一机制的深入研究可为肿瘤的发生发展和抗肿瘤药物的开发提供重要的信息.
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siRNA非病毒递送载体的研究现状
RNA干扰(RNA interference,RNAi)是近年发展起来的一种新技术.RNAi是指通过外源性或内源性的双链RNA在体内诱导靶基因mRNA产生特异性降解,进而引起不同水平的基因沉默.RNAi已经用于肿瘤、病毒感染、乙型肝炎等多种疾病的治疗.小干扰RNA(siRNA)是RNAi的效应分子,可在体内诱导RNAi效应.但是裸siRNA在体内容易被核酶(RNase)降解,且半衰期短,转染效率低.因此,siRNA需要借助递送载体进入细胞发挥治疗作用.病毒载体在基因治疗中有潜在的免疫原性、致突变等副作用.所以,非病毒载体成为当前的研究热点.本文对siRNA非病毒递送载体的研究现状进行了综述.
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结核分枝杆菌蛋白磷酸酶及其抑制剂研发进展
可逆的蛋白磷酸化调控多种生化反应.蛋白磷酸酶是结核分枝杆菌的关键分子,不仅调控许多微生物自身的代谢,而且还可能干扰宿主细胞的信号传导.在结核分枝杆菌逃避宿主细胞的杀灭、阻止吞噬体与溶酶体融合中蛋白磷酸酶也起着重要的作用.选择性抑制这些信号途径可能是抗结核药物研发的新思路.本文综述了结核分枝杆菌蛋白磷酸酶MptpA、MptpB、MstP、SapM及其底物、磷酸酶表达调控基因和网络、抑制剂研发进展,以期为新抗生素靶标提供信息.
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抗Ⅳ型胶原酶抗体Fab'片段力达霉素偶联物的抗肿瘤侵袭转移作用
本研究拟阐明力达霉素(LDM)与抗Ⅳ型胶原酶单抗小型化免疫偶联物Fab'-LDM的抗肿瘤侵袭转移作用.采用Boyden小室体外侵袭实验,检测Fab'-LDM免疫偶联物对人纤维肉瘤HT-1080细胞侵袭能力的影响；进一步采用明胶酶谱实验研究其对MMP-2和MMP-9分泌的影响,以及RT-PCR法检测其对TIMP-1 mPNA表达水平的影响；应用裸鼠体内移植人纤维肉瘤HT-1080模型,探讨Fab'-LDM对肿瘤的生长抑制作用.Boyden 小室体外侵袭结果表明,Fab'-LDM对HT-1080侵袭转移存在剂量依赖性抑制作用:Fab'-LDM(5和10 nmol·L-1)的侵袭抑制作用分别达到(60±12)％和(79±11)％.明胶酶谱实验证实,Fab'-LDM偶联物(5和10 nmol·L-1)对MMP-2和MMP-9型明胶酶分泌的抑制作用达到(42±8)％、(54±6)％和(57±3)％、(87±1)％.同时RT-PCR检测显示,10 nmol·L-1 Fab'-LDM显著提高TIMP-(1) mRNA表达水平.体内实验显示,与对照相比,Fab'片段组、LDM组和Fab'-LDM组的肿瘤生长抑制率分别为:(30±13)％、(74±22)％和(86±26)％,对HT-1080移植瘤的生长均具有显著抑制作用；其中,Fab'-LDM偶联物的抑瘤率高,与LDM组相比有显著差异(P=0.045).Fab'-LDM偶联物在体内和体外均对肿瘤侵袭转移有抑制作用,有望成为新型抗肿瘤侵袭转移的生物治疗剂.
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靶向Hmga2基因的siRNA药物筛选及抗肿瘤作用
HMGA2是一种结构性转录因子,在肺癌等多种肿瘤中过表达,是肿瘤治疗的候选靶点之一.RNAi技术作为一种经济、有效的基因沉默工具,是肿瘤治疗的新手段.本文以Hmga2基因为靶点,设计并合成了5条siRNA (HMGA2 siRNAl-5),通过MTT、平板克隆、Transwell、流式细胞术等手段,研究其对肺癌细胞(NCI-H446和A549)增殖、克隆形成、迁移和凋亡等能力的影响.结果表明,HMGA2 siRNAl、3、5对肺癌细胞的各项性能具有不同程度的影响,其中HMGA2 siRNA5尤为明显.HMGA2 siRNA5主要通过沉默Hmga2基因影响细胞性能,与其干扰素效应关系不大.本文筛选获得了可有效沉默Hmga2基因的siRNA,其在体外具有良好的抗肺癌活性,是具有一定潜力的肿瘤基因治疗候选药物.
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脱氧萎镰菌醇通过下调GRP78提高双链转FⅧ基因细胞分泌重链和生物活性
双链转凝血Ⅷ因子(FⅧ)基因是克服AAV载体容量限制的有效方法,但重链分泌的低效性带来链不均衡性.本文旨在用脱氧萎镰菌醇(deoxynivalenol,DON)降解内质网分子伴侣蛋白GRP78,通过减少重链与GRP78的结合提高重链分泌,改善双链转FⅧ基因的功效.用DON处理双链共转基因细胞,观察了双链转FⅧ基因293细胞分泌的重链和FⅧ活性.结果显示,用500 ng·mL-1 DON处理细胞3h后,GRP78蛋白水平明显降低,细胞的生长不受明显影响；单独转FⅧ重链基因的DON处理细胞分泌的重链量[(59±11) ng·mL-1]明显高于对照细胞[(15±4)ng·mL-1],双链共转基因时重链的分泌量进一步增加,为(146±34) ng·mL-1,活性达到(0.66±0.15) U·mL-1,明显高于双链转基因对照细胞[分别为(76±17) ng·mL-1和(0.35±0.09) U·mL-1].结果表明,DON可通过下调GRP78改善重链的分泌性,提高双链转FⅧ基因的功效,为进一步动物体内双AAV载体转FⅧ基因提供了实验依据.
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天麻皂苷对三叉神经节离体培养后降钙素基因相关肽表达影响的机制研究
利用成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠三叉神经节(trigeminal ganglion,TG)离体培养模型,深入研究天麻活性成分天麻皂苷对TG内降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)表达水平的影响以及相关的细胞内信号转导机制.将不同质量浓度的天麻皂苷与TG孵育后,免疫组织化学染色比较CGRP免疫反应(CGRP-immunoreactivity,CGRP-ir)阳性细胞数；实时定量PCR (real-time RT-PCR)对比与琥珀酸舒马普坦和盐酸氟桂利嗪作用下CGRP-mRNA表达变化；Western blotting检测进一步对比与细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)通路特异性阻滞剂PD98059、U0126作用下,磷酸化ERK1/2蛋白(phosphorylated ERK1/2,pERK1/2)水平变化.实验结果显示,天麻皂苷(5和10 mmol·L-1)与1.2 mmol·L-1琥珀酸舒马普坦程度相当地显著降低TG内CGRP-ir(+)细胞表达,而天麻皂苷(2 5、20和40 mmol·L-1)对CGRP-ir(+)细胞表达与培养组比较无显著差别.天麻皂苷(5和10 mmol·L-1)与1.2 nnol·L-1琥珀酸舒马普坦和10 μmol·L一盐酸氟桂利嗪分别显著降低CGRP-mRNA表达水平(P＜0.01).Western blotting检测结果显示,天麻皂苷(5和10 mmol·L-1)降低TG内pERK1/2蛋白表达水平的能力接近于PD98059和U0126 (10 μrol·L-1).研究结果表明,天麻皂苷(5和10 mmol·L-1)能显著抑制大鼠TG内CGRP-ir(+)细胞表达,抑制CGRP mRNA表达的强度相当于琥珀酸舒马普坦和盐酸氟桂利嗪；降低TG内pERKl/2蛋白表达的能力接近于ERK1/2信号通路特异性阻滞剂的作用,提示天麻皂苷可能通过细胞内ERKl/2信号转导通路抑制CGRP上调表达.
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天然产物异紫堇二酮的半合成转化研究
通过紫外分光光度法,以异紫堇二酮的半合成转化产率为指标,详细考察反应时间、反应温度和投料比(异紫堇碱∶弗瑞米自由基)对转化产率的影响,确定异紫堇二酮的佳合成条件:pH值为10的磷酸氢二钠溶液为反应介质、反应温度25℃、投料比(异紫堇碱∶弗瑞米自由基)=1∶2,反应时间12h,通过氧化异紫堇碱可以半合成转化制备异紫堇二酮,产率可达到50.0％,并首次通过X-ray单晶衍射测定异紫堇二酮的化学结构.
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七种芥子碱类似物的合成及其对家兔离体肠平滑肌张力的影响
以取代苯甲醛和丙二酸合成的5种肉桂酸及其衍生物、苯甲酸和对甲氧基苯甲酸为初始原料,合成了7种未见文献报道的芥子碱类似物6a～6g,经IR、1H NMR及元素分析对目标化合物结构进行了表征.以家兔离体肠平滑肌为测试对象,研究了所合成的7种芥子碱类似物对平滑肌张力的影响,结果显示化合物6a、6d和6g对家兔离体肠平滑肌有舒张作用,6f有收缩作用.
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星点设计-效应面法优化盐酸氨溴索漂浮渗透泵给药系统及犬体内药动学
本文设计了具有漂浮特性的盐酸氨溴索渗透泵胶囊.采用中国药典(2010版)附录XD释放度测定法第三法装置同时评价制剂的体外释放和漂浮性能.以葡萄糖用量、致孔剂用量和包衣增重为自变量,自制处方释放曲线与目标释放曲线相比而得的相似因子(f2)为应变量,采用星点设计-效应面法优化系统.优化处方:葡萄糖100.99 mg,致孔剂用量11.70％,包衣增重4.21％.f2为89.14,高于市售胶囊(69.02)和自制片(72.15).优化后零级释药明显(r=0.994 4),释药完全(＞90％).Beagle犬体内实验证明,自制胶囊Cmax、tmax低于市售胶囊、自制片,体内外相关性好(r=0.985 1),且生物利用度高(110.77％),说明自制胶囊有明显的控释特征.
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酒石酸长春氟宁脂质体的体内外评价
采用pH梯度法制备两种不同药脂比的酒石酸长春氟宁脂质体(vinflunine tartrate-loaded liposomes,VT-L).运用激光粒度仪考察了脂质体的粒径分布和zeta电位,阳离子交换树脂-离心法测定了包封率；以酒石酸长春氟宁注射液(vinflunine tartrate injection,VT-I)为对照,比较了不同药脂比的VT-L对裸鼠体内肿瘤抑制和毒性的情况.结果显示,药脂比为1∶5和1∶10的VT-L平均粒径分别为124.6和128.3 nm,zeta电位分别为-25.3和-22,8 mV,包封率分别为94.46％和97.31％.两种药脂比的VT-L对人非小细胞肺癌A549裸鼠移植瘤的抗瘤效应明显优于VT-I,毒性低于VT-I.而两种药脂比的VT-L的抗瘤效应和毒性无显著差别.
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克拉霉素肠溶掩味颗粒的制备与评价
采用熔融法和流化床包衣技术制备克拉霉素肠溶掩味颗粒,将克拉霉素与药用辅料基质在一定温度下熔融后制成颗粒,再进行流化床包衣.分别用X-射线粉末衍射法(X-ray)和扫描电镜法(SEM)研究药物存在形式和载药颗粒的形态,并考察其体外释放情况.结果表明,载药颗粒的粒径范围为0.2～0.6 mm;颗粒中克拉霉素的晶型未发生变化；肠溶颗粒在0.1 mol·L-1盐酸中2h累积释放百分数＜10％,pH 6.8磷酸缓冲液中1h累积释放百分数＞80％.所制备的克拉霉素颗粒不仅有较好的掩味效果,还有较好的释放,有望更好地应用于临床.
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荧光标记鹿茸蛋白提取物胃肠道吸收离体实验研究
鹿茸是一种名贵的中药,含有丰富的蛋白质及多肽等活性成分,对神经、心血管、免疫、生殖系统有显著的调节作用[1].鹿茸的传统给药方式为口服给药,给药后经消化道相关酶的降解发生一系列的变化,然而,由于检测方法的限制,目前还没有成熟的技术可以对鹿茸中大分子混合物实现活性示踪和综合分析,不能阐明其作用机制及药代动力学信息,因而不能被充分开发利用.
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基于UPLC-TOF/MS分析人参附子配伍减毒的物质基础
利用超高效液相色谱-飞行时间质谱联用技术(UPLC-TOF/MS)分析人参附子药对配伍减毒的物质基础,从化学成分层次阐释其配伍减毒机制.基于UPLC-TOF/MS建立人参附子药对配伍后生物碱类成分的化学指纹图谱,通过主成分分析法和正交偏小二乘判别法分析药对配伍在合煎过程中的生物碱类成分的含量变化,找出差异变化显著的化学成分.结果表明,正离子模式时人参附子药对合煎液中次乌头碱、去氧乌头碱的含量明显降低,而苯甲酰中乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和去乙酸中乌头原碱等含量升高.人参附子药对配伍应用时双酯型二萜生物碱的含量明显降低,而单酯型二萜生物碱的含量明显升高,这可能是人参附子药对配伍减毒作用的物质基础.
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重组复制型溶瘤腺病毒p53的质量控制方法
建立重组复制型溶瘤腺病毒p53 (SG600-P53)的质控检测方法与质量标准.采用限制性内切酶酶切、PCR法对端粒酶启动子、低压缺氧调控元件融合的巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)启动子、p53基因等重组病毒载体结构进行分析,鉴定结果均与理论值相符.经紫外吸收法(A260)检测,病毒颗粒数为2.0×10(11)VP·mL-1；TCID50法测定感染活性为5.0×1010 IU·mL-1.p53蛋白ELISA检测结果表明,重组病毒体外感染人肺癌细胞H1299后,感染组核蛋白和空白对照组A450吸收度之比为5.2.该基因治疗制剂对人肺癌细胞A549体外杀伤的MOIIC50为1.0.以相同MOI感染并经TCID50法检测,重组病毒在人肺癌细胞A549与人表皮成纤维二倍体细胞BJ的增殖比值为398.经阴离子高效液相色谱分析,病毒载体颗粒纯度为99.5％.定量PCR检测表明在1×107VP的病毒颗粒中,野生型腺病毒基因片段少于1个拷贝.本研究建立的重组复制型溶瘤腺病毒的质量标准与检测方法,可用于该制品的质量控制,同时也为其他溶瘤基因治疗病毒载体质控研究提供参考.
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超高效液相色谱-质谱联用法分析川陈皮素在大鼠体内的代谢产物
采用超高效液相色谱三重四级杆质谱联用(UPLC-MS/MS)技术分析了川陈皮素在大鼠体内的代谢产物.通过比较给药前后大鼠血浆、胆汁和尿液样品的总离子流色谱图,观察到川陈皮素的7个代谢产物.进一步通过综合分析代谢产物的色谱保留行为、一级和二级质谱信息,推定其中3个为Ⅰ相代谢产物,分别为川陈皮素脱去一个和两个甲基而得.另外4个被推定为Ⅱ相代谢产物,分别为Ⅰ相代谢产物进一步通过硫酸化和葡糖醛酸化生成.上述产物中,4个Ⅱ相代谢产物属首次报道.结果提示了Ⅱ相代谢尤其是葡糖醛酸化在川陈皮素代谢通路中的重要作用,提示葡糖醛酸转移酶的基因多态性以及相关的药物相互作用引起的潜在的川陈皮素活性及毒副作用的变化值得进一步的关注.
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基于D优设计的大后验贝叶斯法估算个体药动学参数
本研究以基于D优设计的大后验贝叶斯法(MAPB)估算个体药动学参数,并与多元线性回归(MLR)法比较.以吡格列酮为模型药物,非线性混合效应模型(NONMEM)法考察药物的群体药动学特征.WinPOPT软件进行D优采样设计,获得1～4点的采样方案.采用蒙特卡罗法产生模拟数据集,对估算方法进行评估.结果显示:随采样点数量的下降,MAPB估算CL和V的准确度和精密度均下降；随CL和V个体间变异增高,基于2点D优设计的MAPB估算CL和V的精密度下降；随残差变异增高,MAPB估算的准确度和精密度均下降.与MLR比较结果显示:MAPB 2点D优方案和MLR的2点估算AUC的准确度和精密度较接近,但在佳采样点前后调整1h采样,MAPB估算准确度和精密度优于MLR法.总体而言,MAPB法估算AUC的能力与MLR较为接近,但较MLR更具采样灵活性.
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液相色谱-串联质谱法测定头发中11种阿片类生物碱
建立头发中海洛因、吗啡、单乙酰吗啡等11种阿片类生物碱的液相色谱-串联质谱测定方法,并考察海洛因滥用者头发中阿片类组分的存在情况.头发经冷冻研磨后加入硼酸缓冲液超声30 min,用氯仿-异丙醇(9∶1)提取.用Allure PFP丙基柱,以乙腈-乙酸铵(0.1％甲酸)梯度洗脱分离,采用二级质谱多反应监测模式(MRM)检测11种阿片类生物碱.头发中海洛因、吗啡、单乙酰吗啡等11种阿片类生物碱在对应质量浓度范围内线性良好(r＞ 0.996 0);检测限(LOD)均小于0.05 ng·mg-1；回收率范围为47.2％～110％;日内精密度和日间精密度均小于14％.21例海洛因滥用者头发中均检出了海洛因、单乙酰吗啡、吗啡、可待因、乙酰可待因、氢可酮等主要组分.所建方法灵敏度高、选择性好,适用于同时分析头发中海洛因等11种阿片类生物碱组分,可有效鉴别海洛因滥用与阿片类药物或食品的摄取.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
