药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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代谢组学数据处理——主成分分析十个要点问题
代谢组学研究所产生多变量数据常采用主成分分析方法进行处理和评价,主成分分析涉及抽象的空间模型、复杂的理论计算、精细的数据转换,需要准确理解和把握主成分分析算法原理和特点.本文从主成分、主成分得分、主成分载荷、缩放与权重、偏小二乘关联分析与判别分析、隐结构正交投影分析、隐结构双向正交投影分析、S-形图、共享与特有化合物结构分析、模型验证等十个方面,以简洁、易懂的语言介绍了代谢组学数据处理常用的主成分分析方法中的重点和难点问题,方便广大代谢组学研究人员更好地熟悉和了解代谢组学数据处理方法,以合理选择数据处理模式、规范数据处理程序、熟练解析数据处理结果,并得出可靠结论.
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水通道蛋白1在肿瘤进展中的作用及其抑制剂研究进展
水通道蛋白1(AQP1)是细胞膜上的疏水跨膜蛋白,能够介导水分子的跨膜转运,同时也是AQP家族中第一个被发现的水通道蛋白.研究表明,AQP1在肿瘤细胞增殖迁移、血管生成及肿瘤的发展和演进中发挥作用,或许将成为潜在的肿瘤治疗靶点.本文将主要从AQP1的结构功能、在肿瘤进展中的作用及其抑制剂等方面进行综述.
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环形RNA在癌症中的研究进展
环形RNA (circRNA)是一种缺乏5'末端帽和3'末端poly (A)尾的非编码闭环单链RNA分子.环状RNA比线性mRNA更丰富和稳定,其表达更具保守性和特异性.circRNA通过多种机制调节癌症发展,包括 miRNA海绵,调节基因转录,调节RNA结合蛋白质和蛋白质翻译.本文综述探讨circRNA在癌症中的作用,有助于开发新的临床诊断技术和治疗方法.
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中药药源性肝损伤因果关系的评价策略和方法
中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展.阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键.然而,由于中药自身的复杂性以及临床上影响中药药源性肝损伤的因素众多,患者肝损伤与中药之间的因果关系更是难以评价;同时现有的评价方法主要是针对临床诊疗设计的,不适用于中药新药的研发以及上市后再评价.为此,本文综述分析了国内外主要因果关系评价方法的类型和优缺点,进一步以新药研发中的药源性肝损伤因果关系评价为目标,结合中药复杂性特点,提出基于整合证据链的中药药源性肝损伤因果关系评价新策略和新方法,以期科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,提高中药新药研发成功率,更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险,为公众健康服务.
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CD36在棕榈酸诱导的星形胶质细胞凋亡中的作用
本文主要探讨分化抗原簇36 (cluster of differentiation, CD36)在棕榈酸(palmitic acid, PA)诱导的星形胶质细胞凋亡中的作用.采用MTT法检测细胞活性、TUNEL法检测细胞凋亡,发现PA可使星形胶质细胞活性显著下降,凋亡显著增加.用流式细胞术检测星形胶质细胞对BODIPY FL C16的摄取,结果表明CD36在星形胶质细胞摄取PA过程中发挥关键作用.采用钙离子荧光染料和实时荧光记录系统检测细胞内钙离子浓度变化,发现PA进入细胞后可通过IP3受体(inositol trisphosphate receptor, IP3R)引起星形胶质细胞内钙释放和内质网钙衰竭.采用CM-H2DCFDA荧光染色方法检测细胞内氧自由基(reactive oxygen species, ROS)水平,发现PA可引起星形胶质细胞ROS水平显著增加.CD36抑制剂N-油酰基硫代琥珀酰亚胺 (sulfo-N-succinimidyloleate, SSO)可以减少PA的摄取及其诱导的星形胶质细胞钙超载和ROS水平升高.IP3R抑制剂二苯基硼酸-2-氨基乙酯(2-aminoethyl diphenylborinate, APB)可以抑制PA引起的钙超载和ROS水平升高.SSO、APB和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC)对PA引起的星形胶质细胞活性下降均具有明显的保护作用.综上所述,CD36介导PA进入星形胶质细胞,进而引起钙超载和氧化应激,导致细胞凋亡.CD36可能成为保护星形胶质细胞的新靶点.
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阿兹夫定体外抗登革病毒活性研究
本文通过检测化合物对登革Ⅱ型重组病毒(DENV-Ⅱ Luc+)表达海肾荧光素酶活性的影响,进行化合物筛选,发现阿兹夫定 (azvudine, FNC)、盐酸阿兹夫定(hydrochloride salt of azvudine, FNC-HCl)和三磷酸酯阿兹夫定(triphosphate azvudine, FNC-TP)能够抑制DENV-Ⅱ Luc+的复制,并研究其体外抗登革病毒(dengue virus, DENV)活性.首先通过噬斑法检测FNC、FNC-HCl和FNC-TP对DENV的抑制活性;并通过蛋白印迹实验检测3种化合物对DENV-Ⅱ囊膜蛋白E (envelope protein E)表达的影响,后通过实时定量PCR检测化合物对DENV-Ⅱ病毒RNA的抑制作用.结果显示,FNC、FNC-HCl和FNC-TP抑制DENV复制的半数有效浓度(EC50)在0.54～25.42 μmol·L-1之间,阳性药物利巴韦林抑制DENV-Ⅱ的EC50为40.78 ± 1.02 μmol·L-1.蛋白印迹实验及定量结果显示,3种化合物均能抑制DENV-Ⅱ囊膜蛋白E的表达,并且显著地抑制DENV-Ⅱ病毒RNA的复制.通过MTT法检测发现FNC、FNC-HCl和FNC-TP的细胞毒性很小,半数细胞毒性浓度(CC50)均大于3 000.00 μmol·L-1.本研究表明FNC、FNC-HCl和FNC-TP在细胞水平、蛋白水平及RNA水平均能抑制DENV的复制,且抑制作用优于利巴韦林,有望成为抗登革病毒的候选药物.
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HMGB1参与人参皂苷Rg1改善糖尿病大鼠缺血性脑卒中的作用
人参皂苷Rg1是多种脑卒中和糖尿病治疗药物的共有成分,但是Rg1对糖尿病合并脑卒中的治疗作用尚不清楚.本文旨在观察Rg1对糖尿病大鼠缺血性脑卒中的治疗作用,并观察Rg1对糖尿病大鼠卒中后神经炎症及高迁移率族蛋白1(high mobility group box1,HMGB1)信号分子的变化.结果显示,Rg1可显著缩小糖尿病大鼠卒中后大脑梗死率,降低行为学评分,减轻脑水肿系数,具有治疗糖尿病大鼠脑卒中的功效.进一步研究发现,Rg1可缓解卒中后炎症反应,降低卒中后HMGB1蛋白的表达,而外源性增加HMGB1可显著抑制Rg1的神经保护作用,表明HMGB1参与了Rg1抗脑卒中作用.
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新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤作用
多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]-1和PARP2是参与DNA损伤修复的重要蛋白修饰酶,在多种肿瘤中处于高表达,目前已经成为肿瘤治疗的一个新靶点.本文从体外酶学、细胞及其体内动物水平评价了新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤活性.结果表明,YHP-743可显著抑制PARP1和PARP2酶学活性,降低细胞内反映PARP1/2酶活性的PAR水平.在细胞水平,YHP-743可有效抑制存在同源重组基因缺陷的乳腺癌细胞的增殖,也可以与替莫唑胺、拓扑替康、顺铂、多柔比星等化疗药物联用增强其杀伤肿瘤细胞的作用.在人三阴乳腺癌细胞MX-1裸鼠异体移植瘤模型中,YHP-743与替莫唑胺联用可显著抑制肿瘤的生长.
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从光皮木瓜中分离得到一个新的生物碱
采用Diaion HP-20、Toyopearl HW-40、ODS、Sephadex LH-20、硅胶及半制备液相等多种色谱方法从光皮木瓜50％丙酮提取物分离得到3个吲哚类生物碱,利用MS、IR、UV、1D和2D NMR等波谱技术对其结构进行鉴定,分别为:木瓜新碱A (1)、Ginsenine (2)和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸 (3).其中化合物1为新化合物,化合物2和3为首次从光皮木瓜中分离得到.采用MTT法检测化合物1～3对β淀粉样蛋白25～35(Aβ25-35)诱导大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC-12)细胞损伤的保护作用,结果显示化合物2和3对PC-12细胞具有显著的保护作用.
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基于虚拟筛选、分子对接和生物测活的TRPV3选择性小分子拮抗剂的发现
瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3, TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义.本文基于已知的TRPV3小分子拮抗剂,提出基于配体的计算机辅助药物设计的方法进行选择性小分子拮抗剂的骨架跃迁,采用三维形状和静电相似性的虚拟筛选策略,对PKU-CNCL、Specs化合物库进行大规模的虚拟筛选;同时以TRPV1晶体结构为模板,并结合TRPV3的已解析出来的N末端ARD区域的晶体结构,构建了人TRPV3的晶体结构的单体模型,以TRPV3单体模型进行了TRPV3小分子拮抗剂的分子对接分析,将其应用于虚拟筛选和骨架跃迁中.经过两轮的虚拟筛选和生物活性评价,发现了对TRPV3具有选择性抑制作用且抑制活性IC50为18.0 ± 1.1 μmol·L-1 (n = 4)的新型骨架结构化合物V-39,该化合物与TRPV3相互作用的重要氨基酸残基为第310和314位组氨酸以及第577位精氨酸.本文研究结果可以用于进一步的结构改造和优化,有助于指导新型的TRPV3选择性拮抗剂的药物设计.
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对乙酰氨基酚通过共晶形成提高阿德福韦酯的溶出及肠吸收
本研究采用溶剂挥发法制备阿德福韦酯-对乙酰氨基酚共晶 (摩尔比为1∶1),通过差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法和红外光谱法等分析手段对其进行表征.结果表明,阿德福韦酯分子中的磷酯基与对乙酰氨基酚分子中的酰胺基通过氢键连接形成阿德福韦酯-对乙酰氨基酚共晶.与对乙酰氨基酚形成共晶后,阿德福韦酯的溶解度与溶出速率均得到显著改善.此外,对乙酰氨基酚还可通过抑制阿德福韦酯外排而提高其肠渗透性、促进其肠吸收,这将有助于提高低渗透性药物阿德福韦酯的体内吸收.
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青蒿素长循环脂质体的制备及体外性质评价
青蒿素(artemisinin, ART)由于溶解度差、稳定性低,限制了其应用.本研究采用长循环脂质体包裹青蒿素,增强其溶解度及稳定性.以粒径和包封率(entrapment efficiency, EE)等为评价指标,采用单因素试验及 Box-Behnken响应面设计试验优化处方,考察优处方制备得到脂质体的外观形态、粒径分布、zeta电位、放置稳定性、血清稳定性、体外释放和细胞毒性作用.结果表明,载青蒿素长循环脂质体的优处方为:磷脂与胆固醇的质量比为5.22∶1,青蒿素与磷脂的质量比为1∶23.15,磷脂浓度为14.35 mg·mL-1,DSPE-mPEG摩尔含量为2％.按优化后处方制备所得青蒿素长循环脂质体呈类球形,分布均匀,粒径为 (113.3 ± 4.7) nm,多分散系数(polydispersity index,PDI)为0.227 ± 0.022,zeta电位为(-12.9 ± 2.6) mV,包封率为 (95.88 ± 4.8)％,在4℃条件下放置15天稳定性良好,血清中24 h内无明显聚集.体外释放实验表明青蒿素长循环脂质体具有缓释作用;细胞毒性实验证实脂质体载体本身安全性较高,载药脂质体制剂在高浓度时的细胞毒性作用低于游离青蒿素.本研究表明,优化得到的青蒿素长循环脂质体具有简便的制备方法、适宜的理化性质和较高的安全性,具有广阔的临床应用前景.
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藏药"巴莴色保"基原鉴定及其叶绿体全基因组序列分析
常用藏药之一"巴莴色保",根入药,治疗"黄水病"等.在民族植物学考察基础上,首次确定其基原植物的系统学位置——龙胆科獐牙菜属轮叶獐牙菜Swertia verticillifolia T. N. Ho et S. W. Liu;物种鉴定要点:基生叶发达,茎生叶轮生;花冠钟状,黄绿色,4裂,每裂片具裸露腺窝1.作为我国高山特有物种,首次得到其叶绿体全基因组序列:全长为151 682 bp,大单拷贝区 (LSC)、小单拷贝区 (SSC)分别为82 623 bp和18 335 bp,反向互补重复区(IR)为25 362 bp.注释叶绿体基因129个,其中84个编码蛋白基因、37个tRNA基因、8个rRNA基因.该工作可为"巴莴色保"品种鉴定、活性物质基础研究、质量标准制订及原植物就地保护等工作提供基础资料.
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基于GC-MS代谢组学研究抑郁大鼠血浆代谢物变化规律
比较静态和动态代谢组学分析抑郁大鼠血浆差异代谢物结果,为优化使用代谢组学数据分析方法研究复杂疾病病理提供参考.复制慢性温和不可预知应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)大鼠模型,GC-MS代谢组学方法检测血浆代谢物,分别使用S-Plot和方差同步主成分分析静态(CUMS模型复制终点)和动态(CUMS模型复制全过程)代谢组数据.结果显示,静态代谢组学分析发现丙酸、D-阿洛糖和亚麻酸3个差异代谢物;动态代谢组学分析获得丙酸、D-阿洛糖、肌醇、丁酸等7个差异代谢物.动态代谢组学分析发现的差异代谢物数量更多,且丰度变化与大鼠行为学指标变化趋势相符程度更高.因此,联合应用静态和动态代谢组学可为更准确理解抑郁症等复杂病理疾病提供支持.
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和厚朴酚及其代谢物在正常及2型糖尿病大鼠体内的药动学与组织分布对比研究
本文旨在对比研究和厚朴酚在正常及2型糖尿病大鼠体内的药动学及组织分布差异.采用高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素的方法造模,灌胃50 mg·kg-1和厚朴酚后,采用HPLC法检测正常及糖尿病大鼠和厚朴酚及代谢产物在血浆及组织中的浓度,计算药代动力学参数.结果表明糖尿病模型组和厚朴酚的AUC0-t (3 004.7 ±391.4 μg·h L-1)、Cmax (614.7 ± 182.4 μg·L-1)相对于正常对照组AUC0-t (3 827.2 ± 926.9 μg·h·L-1)、Cmax (872.5 ± 233.1μg·L-1)显著降低 (P < 0.05),模型组代谢产物M2的Cmax (2 785.3 ± 756.3 μg·L-1)和AUC0-t (6 830.6 ± 2660.4 μg·h·L-1)都大于正常对照组(Cmax为1 711.9 ± 1 026.4 μg·L-1,AUC0-t为5 472.9 ± 2 527.2 μg·h·L-1),且Cmax有极显著性差异 (P < 0.01).糖尿病模型组大鼠肝脏、肾脏和脑中和厚朴酚暴露量均高于正常对照组,M1在模型组肝脏中的暴露量高于正常组;M2在模型组肝脏和肾脏中的暴露量高于正常组.说明在糖尿病病理状态下,和厚朴酚及其代谢产物的药动学和组织分布发生了一定改变.
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Sansanmycin生物合成基因簇在天蓝色链霉菌中的异源表达
Sansanmycins (SSs)是一类由Streptomyces sp. SS产生的尿苷肽类抗生素,具有抗结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌活性.该类化合物主要是由4',5'-烯胺-3'-脱氧尿苷通过肽键与假四肽肽链中的N-甲基-2,3-二氨基丁酰基(DABA)相连.为了研究相关基因的功能,进一步利用合成生物学的手段获得SSs的新结构衍生物,本实验克隆了完整的SS生物合成基因簇,并将其在天蓝色链霉菌M1146、M1152和M1154中异源表达.借助于HPLC和LC-HRMS/MS等对重组菌株的发酵液进行分析,结果表明三株异源表达菌株均能产生SS-A,而且M1154异源表达菌株的SS-A产量与未退化的野生型菌株相当.同时从M1154异源表达菌株发酵液中发现了一个可能为新结构的SS类似物SS-1154.
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新型环脂肽抗生素达托霉素研究进展
作为首个进入临床应用的新型环脂肽抗生素,达托霉素抗菌活性强,耐药比例低,已成为治疗耐药革兰阳性菌所致感染的一线用药.本文主要对达托霉素的抗菌谱、生物合成途径、作用机制、耐药机制、构效关系、新型衍生物surotomycin和铁载体-达托霉素偶联物杀灭耐药鲍曼不动杆菌等研究结果进行综述,以期为新型达托霉素衍生物研发有所裨益.
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利用基因组数据挖掘发现新抗生素的研究
随着多重耐药(MDR)细菌在全球范围内传播,细菌耐药性问题已成为影响人类健康的重大问题.虽然通过筛选细菌菌株获得抗生素的传统方法已经为研究者找到了目前可用的大多数抗生素,然而在过去的几十年中,这种方法产生的抗生素日益减少,且越来越难以发现具有新结构的化合物实体.目前,临床上甚至研发中能对抗超级耐药细菌的药物已寥寥无几,因此,开发和应用新的技术来应对细菌耐药性问题已经迫在眉睫.自20多年前对第一个细菌基因组进行测序以来,大量细菌基因组序列信息可以为新抗生素的发现提供线索.本文简要概述了现有的数据资源,并着重介绍了基因组挖掘和宏基因组挖掘在发现新抗生素中的应用.
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新型环化小檗碱衍生物的设计合成及抗MRSA活性研究
本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1～16 μg·mL-1.本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个结构片段设计合成了14个不同类型的环化小檗碱(CBBR)衍生物,包括小檗碱与白屈菜红碱衍生物.构效关系分析表明: ① E环为活性必需片段;②移除B环后,抗MRSA活性有所降低,但对VRE活性提高;③ 9-位引入适当的刚性基团有利于活性提高.其中,化合物9a对标准与临床分离的MSSA/MRSA菌株的活性明显优于先导物1,MIC值介于0.5～1 μg·mL-1之间,提示其作用机制可能与临床抗菌药不同.另外,9a的体外药代稳定性优于先导物1,值得进一步研究.研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA候选物提供了关键的科学数据.
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抗肿瘤抗生素药物制剂的研究进展
抗肿瘤抗生素在抗肿瘤方面具有巨大的应用潜力,目前已有一些药物被成功开发,成为临床一线抗肿瘤用药,但抗肿瘤抗生素普遍存在水溶性低、稳定性差和全身毒副作用大等问题.选择合适的递送载体设计合理的递送系统尤其是智能递送系统,可以提高药物的靶向性和疗效,降低药物的不良反应.本文对抗肿瘤抗生素递送的载体及递送系统的研究进展进行了综述,包括现已上市的抗肿瘤抗生素药物制剂、处于临床研究阶段的抗肿瘤抗生素药物制剂和处于基础研究阶段的新型抗肿瘤抗生素药物制剂.
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以莽草酸激酶为靶点的新型抗结核先导化合物的发现
莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要.本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶 (Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase, MtSK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合物进行筛选,终发现了1个对MtSK蛋白有抑制作用且同时抑制耻垢分枝杆菌生长的化合物—IMB-T5297 [(E)-3-(3-(3-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮].体外酶促反应抑制实验表明,化合物IMB-T5297对MtSK的半数抑菌浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)为1.745 μg·mL-1.表面等离子共振(surface plasmon resonance, SPR)实验结果显示化合物 IMB-T5297与MtSK蛋白的亲和力KD值为2.151×10-5 mol·L-1.通过计算机软件模拟化合物与蛋白的分子对接模型,初步分析了化合物IMB-T5297与MtSK的作用位点,并对其中预测的5个关键氨基酸位点进行了突变研究.3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide, MTT]实验表明,化合物IMB-T5297对哺乳动物细胞的毒性很低.体外抗结核活性实验表明,化合物IMB-T5297对结核分枝杆菌标准株H37Rv低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)为49.723 μg·mL-1.综上所述,虽然化合物IMB-T5297的抗结核活性较弱,但对MtSK抑制作用较强,通过结构改造可能成为新的抗结核先导化合物.
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酮内酯抗生素结构修饰的研究进展
大环内酯类抗生素因其安全性较好,抗菌活性高,多年来用于治疗呼吸系统感染等疾病.但由于近年来抗生素的广泛使用,细菌耐药现象也越来越严重.酮内酯作为第三代大环内酯类抗生素对耐药菌显示出突出的活性,同时还能保持大环内酯的宽抗菌谱.但酮内酯的代表药物——泰利霉素因存在肝毒性,其适应症受到限制,寻找新的酮内酯抗生素刻不容缓,因此酮内酯的研究逐步成为大环内酯类抗生素的主要研究部分,本文对近年来酮内酯的结构修饰研究进行了综述,希望能对研发酮内酯新药有所帮助.
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新型微生物来源的针对不同靶点的抗肿瘤药物研究进展
复杂多样的微生物产生的代谢产物是药物研发的重要资源.利用新的靶点对微生物代谢产物进行筛选,发现了许多针对不同靶点的抗肿瘤药物.作用于各种靶点和信号通路的抗肿瘤抗生素是研究抗肿瘤特殊靶点的重要成员,而抗体偶联药物的"弹头"分子也是包含对肿瘤细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素.本文将对微生物来源、针对不同靶点的抗肿瘤活性物质和高效"弹头"分子进行综述,为研究微生物来源、具有靶向作用的抗肿瘤药物研究提供文献依据.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
