药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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IκB激酶生物学特征及其抑制剂研究进展
NF-κB信号通路调控超过150个靶基因的表达,其中包括细胞因子、炎症趋化因子、白细胞黏附因子、诱导效应酶等,对机体免疫反应、炎症反应、应激反应、凋亡等发挥重要的作用.IκB激酶(IKK)是该信号通路的关键激酶,其结构较为独特,由催化亚基和调节亚基组成.IKK的激活需要两种亚基的相互作用和上游激酶对其的磷酸化.鉴于IKK的关键作用,研究者们以其为靶点已研发出大量的抑制剂,为新型抗炎、抗肿瘤药物的研发提供了极为有利的切入点.
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中枢组胺能神经系统调节睡眠-觉醒机制研究进展
哺乳动物组胺能神经元集中分布于下丘脑后部的结节乳头核(tuberomammillary nucleus,TMN),其神经纤维投射至全脑.研究发现,中枢组胺的释放与觉醒时相呈正相关,觉醒期的释放量是睡眠期的4倍;内源性物质前列腺素E2和神经肽阿立新(orcxin)激活TMN组胺能神经元,增加组胺释放,促进觉醒;前列腺素D2和腺苷抑制组胺能神经元活性,诱导睡眠.本文综述组胺能神经系统调节睡眠一觉醒研究进展,讨论拟(抗)组胺类药物用于促觉醒或(和)镇静催眠的可能性.
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脂质体在介导核酸传递时存在的问题及解决方法
脂质体在介导核酸传递方面已成为当今研究热点,而在传递过程中所遇到的一些问题严重限制了核酸发挥治疗作用.本文综述了脂质体在介导核酸传递时所遇到的问题,如血液稳定性差、网状内皮系统吸附、脂质体的低靶向性、内涵体逃逸的阻碍等,并针对近几年对这些问题所采取的解决方案如PEG化、配体修饰、光化学内化作用(PCI)、降解脂质体和膜融合肽的应用等进行了详细的阐述.
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普伐他汀对灯盏乙素小鼠肝脏转运的作用及机制初探
从整体动物及细胞水平考察灯盏乙素在小鼠肝脏中的摄取转运,研究其可能的跨膜转运机制.应用高效液相色谱法测定比较不同剂量普伐他汀预处理组小鼠及空白组小鼠间灯盏乙素的血药浓度、肝脏药物浓度等药动学性质的改变;使用高效液相色谱法测定比较空白组肝细胞、oatp2高表达组肝细胞以及普伐他汀处理的oatp2高表达组肝细胞对灯盏乙素的摄取情况.结果发现,普伐他汀灌胃能影响灯盏乙素的药动学特征,灯盏乙素的血浆清除率CL降低,而AUC增加;PCN诱导组肝细胞对灯盏乙素的摄取较空白组增加,在同时加入普伐他汀时,小鼠肝细胞对灯盏乙素的摄取减少.目前的研究认为普伐他汀和灯盏乙素之间可能存在潜在的药物相互作用,可能是通过相互竞争oatp2介导的转运通路而发生,这种通路存在于肝脏对灯盏乙素的摄取中.
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百日咳杆菌效应 CpG-ODNs 调控变应性哮喘 Toll 信号分子的实验研究
从百日咳杆菌中分离出非甲基化寡核苷酸单链(CpG-ODNs),建立卵白蛋白(OVA)致敏的小鼠急性哮喘与慢性哮喘模型,经急性哮喘模型从百日咳杆菌 CpG-ODNs 与9条相似度高且含有 CG 片段的 seq A～seq I 序列中筛选出有效序列(seq A),以 seq A 腹腔注射(ip)及灌胃(ig)对急、慢性哮喘小鼠分别进行干预.检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中自细胞(WBC)总数和嗜酸性粒细胞(EOS)数,酶联免疫吸附法(ELISA)检测BALF 中细胞因子及血管内皮生长因子(VEGF)水平.逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测小鼠脾细胞TLR-9 mRNA 表达量:蛋白印迹(Western blotting)法检测小鼠肺组织 TLR-9 蛋白表达.结果表明,小鼠急性哮喘模型经腹腔注射及灌胃 seq A 预处理,可明显抑制 BALF 中 WBC 总数增加,显著抑制 EOS 增加;百日咳杆菌、CpG+ 及 seq A～seq D 灌胃组亦显著抑制 EOS 增加,而 seq E～seq I 作用不明显;上述各序列干预组以腹腔注射途径抑制 EOS 作用较为显著.对小鼠慢性哮喘模型,CpG+ 和 seq A 腹腔注射预处理均能明显上调 BALF 中 y 干扰素(IFN-y)①空白对照组:(176.45±23.46)Pg·mL-1;②模型组:(174.11±22.71)Pg·mL-1;③CpG+(ip):(220.56±15.42)Pg·mL-1;④seq A(ip):(225.23 ±21.60)Pg·mL-1;并下调白介素-4(IL-4)①空白对照组:(66.91±5.81)Pg·mL-1';②模犁组:(81.02±11.24)Pg·mL-1;③CpG+(ip):(63.99±6.09)Pg·mL-1;④seq A(ip):(62.75±10.03)Pg·mL-1;各序列组对 VEGF 无显著影响(P>0.05);seq A 腹腔注射亦能上调小鼠脾细胞 TLR-9 mRNA (TLR-9/GAPDH)①空白对照组:0.62±0.13;②模型组:0.66 ±0.17;③CpG+(ip):1.46 ±0.26;④seq A(ip):1.42±0.34 及肺组织 TLR-9 蛋白表达(TLR.9/β-actin)①空白对照组:0.63 ±0.16;②模型组:0.61 ±0.07;③CpG+(ip):1.15±0.25;④seqA(ip):1.03±0.29;但经灌胃途径无明显影响.结果显示,CpG-ODNs 和获得的 CpG 序列 seq A 可显著抑制哮喘模型的气道炎症反应以及相应炎症细胞因子水平的改变,其作用机制可能与调节 Th1/Th2 平衡、调控 TO11 样受体9(TLR-9)表达有关.
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卡拉胶寡糖与 bFGF 的结合活性及其对乙酰肝素酶活性的抑制作用
为探讨卡拉胶寡糖作为硫酸肝素类似物的抗肿瘤和抗血管新生机制,以宫颈肿瘤细胞 HeLa 和人脐静脉内皮细胞 HUVEC 为研究对象,考察几种不同聚合范围的寡糖结合 bFGF 及抑制乙酰肝素酶活性的作用.发现卡拉胶寡糖对正常细胞和肿瘤细胞均表现出低毒特征.在低浓度下,具有结合 bFGF 并能抑制 bFGF 引起的细胞增殖能力,其中λ-卡拉胶寡糖(聚合度2～8)效果明显,在质量浓度为 20μg·mL-1 时,可达30%的抑制率.几种寡糖对乙酰肝素酶活性有不同趋势的抑制作用,在 HeLa 细胞中,λ-卡拉胶寡糖的抑制活性高;在 HUVEC 细胞中,聚合度在9～17的k-卡拉胶寡糖活性高.结果表明,卡拉胶寡糖的类硫酸肝素生物活性与其分子量大小、硫酸取代量有明显的关系,低分子量、高硫酸基取代是其高活性的关键.
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胰岛素与硒对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠心肌胰岛素信号转导的联合作用
为阐明小剂量胰岛素(1 u·kg-1)与硒(180 μg·kg-1)对糖尿病大鼠糖脂代谢及其对心肌细胞胰岛素信号分子表达的联合作用.采用 One Touch Ⅱ血糖仪和血糖试纸测定血糖水平;微柱法测定糖化血红蛋白浓度;酶学法测定甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)含量;免疫印迹和免疫组化法检测心肌细胞中 PI3K 和 GLUT4 表达的变化.结果表明,联合用药组血糖和血脂明显下降(P＜0.01);同时联合用药明显增加糖尿病大鼠心肌细胞上PI3K 和 GLUT4 的表达(P＜0.01).整体动物实验结果表明:胰岛素和硒联合应用在降低血糖和血脂方面发挥了协同作用;胰岛素与硒联合应用通过改善糖尿病大鼠心肌细胞胰岛素信号转导通路中 PI3K 的表达,从而改善了GLUT4 的移位障碍,终改善心肌的能量代谢.
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一类新型的四氢异喹啉类PPARα/γ受体激动剂的设计、合成与活性研究
为得到更高效的PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)α/γ受体激动剂,设计合成了新型的四氢异喹啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,并测定了化合物的体外PPARα/γ受体激动活性.其中化合物8a具有PPARα/γ双受体激动活性,其PPARα/γ受体激动活性与阳性对照品WY14643、罗格列酮相比活性更强.
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穿心莲根的化学成分研究
为研究常用中药爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata)根的化学成分,运用各种色谱方法从安徽临泉产穿心莲根的80%乙醇提取物中分离并鉴定了28个化合物,其中20个黄酮:5,5'-二羟基-7,8,2'-三甲氧基黄酮(1)、5-羟基-7,8,2',6'-四甲氧幕黄酮(2)、5,3'-dihydroxy-7,8,4',-trimethoxynavone(3)、2'-羟基-5,7,8-三甲氧基黄酮(4)、5-羟基-7,8,2',3',4'-五甲氧基黄酮(6)、wightin(7)、5,2',6'-trihydroxy-7-methoxyflavone2'-O-β-D-glucopyranoside(8)、5,7,8,2'-四甲氧基黄酮(10)、5-羟基-7,8-二甲氧基二氢黄酮(11)、5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮(12)、5,2'-二羟基-7,8-二甲氧基黄酮(13)、5-羟基-7,8,2',5'-四甲氧基黄酮(14)、5-羟基-7,8,2',3'-四甲氧基黄酮(15)、5-羟基-7,8,2'-三甲氧基黄酮(16)、5,4'-二羟基-7,8,2',3'-四甲氧基黄酮(17)、二氢黄芩新素(18)、andrographidine A(19)、andrographidine B(20)、andrographidine C(21)和5,2'-dihydroxy-7,8-dimethoxyflavone 2'-O-β-D-glucopyranoside(22);3个二萜内酯:新穿心莲内酯苷元(23)、新穿心莲内酯(24)和穿心莲内酯(25);2个苯丙素类:反式肉桂酸(26)和4-羟基-2-甲氧基肉桂醛(5);齐墩果睃(9),β-谷甾醇(27)和β-胡萝卜苷(28).化合物1为新化合物,化合物4为新天然产物,化合物2、3、5为首次从该属植物中分离得到,化合物6～9为首次从该植物中分离得到.
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阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性
以具有活血化瘀作用的中药有效成分阿魏酸为先导物,设计合成了6个阿魏酸衍生物,其结构经IR、1H NMR、13C NMR及MS确证.体内药效筛选结果显示,阿魏酸衍生物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集具有较好的抑制活性,其抑制作用明显强于阳性对照药奥扎格雷钠.
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以二酮酸酯作为锌离子结合基团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)抑制剂可以在转录水平上调控基因表达,导致肿瘤细胞生长停滞,诱导肿瘤细胞分化和凋亡.目前应用为广泛的氧肟酸结构可以与活性口袋底部锌离子螯合从而竞争性地抑制 HDACs 的去乙酰化作用,但是氧肟酸结构存在代谢不稳定和选择性差的缺点难以成药.本文以二酮酸酯结构作为潜在的锌离子结合基因对氧肟酸进行替代,共合成了8个目标化合物,并对其 HDACs 抑制活性和对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性进行了研究.其中化合物 CPUYS707 对人髓系白血病细胞株 U937 的抗增殖活性 GI50 达到 0.31μmol·L-1,优于阳性对照药物 SAHA 和 MS-275.
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4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酸酯类化合物的设计、合成及抗癫痫活性研究
以中枢抑制性神经递质y-氨基丁酸(GABA)受体调节位点为靶点,以GABA(1)为原料设计合成了12个未见文献报道的4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酸及酯类化合物(7a～7k).目标化合物经 IR、1H MNR、EI-MS 及元素分析确证了结构.初步体外活性表明,所合成的化合物具有不同程度的抗癫痫活性,其中化合物 7i～7k 具有很好的抗癫痫活性,值得进一步研究,化合物 4、7d～7h 显示较好的抗癫痫活性.在此基础上,初步讨论了该类化合物的构效关系.
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几种亲水凝胶骨架材料相关性质的比较
以茶碱为模型药物,采用直接压片法制备亲水凝胶骨架片,从骨架片吸水性、膨胀性、溶蚀性及凝胶强度4个方面,全面比较T几种亲水凝胶骨架材料9丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、聚氧化乙烯((polyethylene oxide,PEO)、海藻酸钠[sodium alginate、低黏度NaAlg(L)、高黏度NaAlg(H)和黄原胶(xanthan gum,XG)辅料性质和释药机制的差异.结果表明,吸水速率常数XG>>NaAlg(H)>PEO>NaAlg(L)>>HPMC;膨胀指数为XG>>PEO>>HPMC>>NaAlg;溶蚀速率NaAlg(L)>NaAlg(H)>>PEO80>PEO200>PE0300>XG≈PEO400≈K4M>K15M>PE0600≈K100M;凝胶层强度PEO>HPMC>XG>>NaAlg.对于PEO和HPMC骨架片,随着聚合物分子量增加,药物逐渐从以溶蚀机制为主的释放转移为以扩散机制为主的释放;对于NaAlg骨架片,药物主要以溶蚀机制释放;对于XG骨架片,药物主要以非Fick扩散机制释放.通过比较不同高分子材料之间的性能差异有助于合理设计和预测骨架系统中药物的释放速度,使其终达到临床需要的体外释药行为.
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mPEG-PCL-g-PEI聚合物纳米粒介导的小干扰RNA递送
本文旨在合成小干扰核糖核酸(siRNA)递送载体聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯亚胺(mPEG-PCL-g-PEI),并探讨其体外siRNA递送性能.通过开环聚合反应制备二嵌段共聚物聚乙二醉-聚己内酯(mPEG-PCL-OH),将mPEG-PCL-OH的羟基末端依次化学转化为羟基(-COOH)和N-羟基琥珀酰亚胺(-NHS)生成mPEG-PCL-NHS,再将mPEG-PCL-NHS同枝化聚乙烯亚胺(PEI)反应生成三元共聚物mPEG-PCL-g-PEI.应用傅里叶变换红外光谱(FTIR)、核磁共振(NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)对聚合物mPEG-PCL-g-PEI进行结构表征;通过复凝聚法制备mPEG-PCL-g-PEI/siRNA纳米粒,并测定其粒径和zeta电位;通过体外细胞MTT测试,比较mPEG-PCL-g-PEI/siRNA纳米粒和PEI/siRNA纳米粒的细胞毒性;通过体外细胞转染实验,考察不同N/P比的mPEG-PCL-g-PEI/siRNA纳米粒对萤火虫荧光素酶基因表达的抑制效率.结果表明,合成的三元聚合物(MPEG5k-PCL1.2k)1.4-g-PEI10k能压缩siRNA形成粒径为50～200 mn的纳米粒,其表面带有正电荷.MTT分析结果显示(mPEG5k-PCL1.2k)1.4-g-PEI10k/siRNA纳米粒的细胞毒性显著小于PEI10K/siRNA纳米粒(P< 0.05).当N/P比在50～150,萤火虫荧光素酶基因的表达显著下调(P<0.01).当N/P比为125时,萤火虫荧光素酶基因表达的抑制效率大.聚合物mPEG-PCL-g-PEI能递送siRNA进入细胞,抑制靶基因表达,且细胞毒性较低,有望成为一种新型的siRNA递送载体.
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生熟大黄总提取物灌胃给药后游离蒽醌在SD大鼠组织中的分布差异研究
大黄应用范围广、疗效确切,然而近年来国内外实验报道大黄中蒽醌成分具有肝、肾细胞毒性.本文对比研究了生熟大黄总提取物灌胃给药后游离蒽醌在正常SD大鼠组织中的分布.肝、脾和肾组织中游离蒽醌类成分含量采用UPLC-MS/MS法测定.生熟大黄总提物(相当于生药量14.69g·kg-1)灌胃给药,连续12周.结果表明,游离蒽醌在生大黄组大鼠组织中的分布浓度高于熟大黄组;大黄游离蒽醌在同一组织中的分布浓度顺序大致为大黄酸>大黄素>芦荟大黄素;大黄酸在肝、脾和肾组织中的分布浓度明显高于芦荟大黄素和大黄素,且大黄酸在生大黄组的组织分布浓度明显高于熟大黄组;停药恢复4周后,大黄游离蒽醌在组织中检测不到.结果提示生大黄的组织毒性可能高于熟大黄;大黄酸可能是大黄主要的毒性物质之一;大黄游离蒽醌在组织中可能无蓄积毒性.炮制过程不仅影响了有效成分的含量还可能影响其成分的组成,通过影响吸收和作用过程中成分之间的相互作用,致使生大黄组动物组织中游离蒽醌的分布浓度高于熟大黄组,这与传统中医药理论炮制减毒的思想认识基本一致.
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甘草剂量变化对芍药甘草复方移行入血成分的药动学影响
探讨不同甘草剂量配伍对芍药甘草复方移行入血成分的药动学影响,从剂量角度阐明芍药甘草复方配伍的合理性.在建立芍药甘草体内成分特征图谱分析方法的基础上,将芍药、甘草不同剂配比组于灌胃给药后不同时间的大鼠血浆中各特征移行入血成分含量的药动学参数进行比较分析,并以各移行入血成分药动学参数与甘草剂量进行回归,寻找相关性.结果显示,芍药甘草复方用药以芍药:甘草=4:4为佳,与古方常用剂量相符,且各移行入血成分的吸收在一定的范围内与甘草剂量符合二项式拟合,各移行入血成分间也具有相关性.从药动学角度证明了芍药甘草药对剂量配伍的合理性.
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利用稳定同位素内标微透析技术进行尼古丁脑局部药动学研究
采用以稳定同位素为内标的微透析技术,研究清醒自由活动下大鼠脑局部药动学过程.健康SD大鼠为研究对象,以尼古T(nicotine)为模型药物,以氘代尼古丁(deuterium labeled nicotine,DL-nicotine)为微透析(microdialysis,MD)的内标物.样品采用LC-MS/MS法检测,同时测定透析液中尼古丁及DL-尼古丁的浓度.数据分析采用DAS2.0软件.经皮给予尼古丁后,大鼠脑局部尼古丁的吸收和分布过程符合二室模型,其中tin.为170.31 min,t1/2,6为263.30 min,AUC0-∞为2.75×105μg·L-1·min.DL-尼古丁可作为尼古丁的内标物进行探针回收率的校正;稳定同位素内标微透析技术可实现尼古丁在清醒状态大鼠脑局部药动学的研究,为戒烟方法的寻找及尼古丁经皮制剂的药动学一药效学相结合的研究提供了新思路.
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基于等温滴定量热技术表征的中药注射剂临床联合用药相容性评价
为建立一种快速评价中药注射剂临床联合用药相容性的方法,采用等温滴定量热法(isothermal titration calorimetry,ITC),考察模式药益气复脉冻干粉针(YQFM)与常用联合用药维生素C注射液(Vc)及5%匍萄糖注射液(5%GS)的相容性,以热力学参数吉布斯自由能(△G)、焓变(△H)、熵变(△S)判断溶合反应类型,以反应活性谱判断反应热量变化,辅以化学特征色谱法进行佐证.结果显示,YQFM与Vc溶合过程中|△H|>T|△S|,为焓驱动反应,且反应活性谱显示两者溶合放出大量热,即溶合过程中化学反应起主导作用,活性成分发生质变;与5%GS溶合过程|△H|
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
