药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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抗蛇毒免疫球蛋白药物研发的现状和策略
抗蛇毒免疫球蛋白被公认为是目前治疗毒蛇咬伤有效的药物.全世界绝大多数抗蛇毒免疫球蛋白来源的主要途径是高免马匹血浆中多克隆抗体的分离.本文就抗蛇毒免疫球蛋白药物研发的历史和现状进行归纳,并针对此类药物在生产及研发过程中的关键环节,如免疫球蛋白lgG及其片段分子特性的考虑,免疫原的选择和制备、免疫程序优化和蛋白分离纯化等方面进行简要综述,以期为抗蛇毒药物的研发和生产提供参考和借鉴.
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鞘脂在肝脏疾病中的研究进展
鞘脂是生物膜的结构组分.近年来研究发现,鞘脂分子(特别是神经酰胺、1-磷酸鞘氨醇)亦具有重要的生物活性,参与细胞增殖、分化、基因表达及凋亡等生理过程.越来越多的研究表明,鞘脂参与了肝脏疾病的发生发展过程,如肝脏缺血再灌注损伤、脂肪肝、肝细胞癌等.也有研究表明,细胞内特定鞘脂的堆积是诱发肝功能障碍的重要因素.因此,调控鞘脂代谢通路可能成为治疗肝脏疾病的潜在靶点.本文综述了鞘脂代谢通路及其在肝脏疾病中的作用及鞘磷脂代谢酶相关药物的研究进展.
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高分辨率熔解曲线技术及其在中药DNA分子鉴定中的应用
高分辨率熔解曲线(high resolution melting,HRM)是建立在熔解曲线分析的基础上,通过一类新型饱和荧光染料和更高分辨率的检测仪器,主要应用于突变扫描、基因分型和序列匹配等的一项新技术.该技术因简便、精确、快速、闭管、低成本、高通量、对样本无污染等优点而受到广泛关注.本文对高分辨率熔解曲线的原理、影响因素、优势、不足及在中药材HRM分析应用现状等进行系统总结,并对其在中药分子鉴定中的应用前景进行展望.
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治疗糖尿病及其血管并发症的潜在新靶点——TXNIP
硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP),又称为维生素D3上调蛋白(VDUP1),是硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)的内源性抑制剂,通过与Trx的结合与解离调节机体的氧化应激.TXNIP与葡萄糖毒性、热休克以及机械压力引起的细胞生长、凋亡和炎症有关,TXNIP的这些功能受到碳水化合物应答元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)以及AMP依赖的蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase,AMPK)调节.近年来,大量研究显示TXNIP上调可能与糖尿病及并发症的发生密切相关.一方面,TXNIP可通过诱导胰岛素抵抗和增加肝葡萄糖的产生引起血糖紊乱;另一方面,葡萄糖是诱导TXNIP表达的强生理刺激因子,增加的TXNIP又直接介导了葡萄糖引起的胰岛β细胞和内皮细胞的功能异常,因此TXNIP可能是导致糖尿病以及糖尿病血管性并发症的原因之一,未来有可能成为治疗糖尿病及其血管并发症的潜在靶点.
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糖尿病预防药物的研究进展
从正常糖代谢发展到糖尿病要经历糖尿病前期,而糖耐量减低是糖尿病前期的高危状态.通过积极干预(包括生活方式和药物),可有效延缓、减少糖耐量减低向糖尿病的转变.因此糖耐量减低是糖尿病预防的关键环节.目前国内外对糖尿病预防药物的研究尚处于起步阶段.本文总结了近年来用于糖尿病预防的处于临床或临床前阶段的中西药、糖耐量减低动物模型和若干新技术的研究进展,并展望了中草药在糖尿病预防方面的应用前景.
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地高辛在卵巢摘除大鼠体内药动学变化研究
考察地高辛(digoxin,DIG)在大鼠卵巢摘除(ovariectomy,OVX)后体内药动学变化情况,并探讨其机制.将12只SD雌性大鼠随机分为两组,即OVX组和假手术组(n=6),OVX组打开腹腔摘除双侧卵巢缝合,假手术组打开腹腔后缝合,手术后正常饲养1个月,灌胃给予地高辛(2 mg·kg-1).运用液质联用(LC-MS/MS)法测定地高辛的血药浓度,并采用Western blot法测定肠道P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的表达.口服给予地高辛后,与假手术组相比,OVX组AUC0-t无显著变化,但其Cmax较假手术组显著降低(P<0.01),OVX组的肠道P-糖蛋白的表达较假手术组具有升高趋势但无显著性差异(P>0.05).结果表明,卵巢摘除之后大鼠地高辛的Cmax明显降低,可能与雌激素水平降低增加P-gp表达量有关.
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基于网络药理学的逍遥散抗抑郁活性成分作用靶点研究
预测发现逍遥散抗抑郁主要活性成分的作用靶点,探讨其多成分-多靶点-多通路的作用机制.采用网络药理学针对己报道逍遥散中抗抑郁的活性成分(柴胡皂苷A、柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、阿魏酸、藁本内酯、白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ、芍药苷、芍药内酯苷、甘草苷、甘草酸和茯苓酸),依据反向药效团匹配方法预测逍遥散活性成分的靶点.通过DrugBank数据库中FDA批准抗抑郁药物靶点的比对筛选,借助MAS3.0生物分子功能软件靶点信息的注释,采用Cytoscape软件构建逍遥散成分-靶点-通路网络.网络分析表明逍遥散中活性成分涉及25个靶点及信号转导-内分泌-能量代谢等相关生物过程和代谢通路.逍遥散抗抑郁作用体现了中药多成分、多靶点、多途径的作用特点,该研究为深入阐释逍遥散抗抑郁作用机制提供科学依据.
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手性HPLC方法测定布洛芬对映体及其在比格犬体内的药代动力学
建立高效液相色谱法测定比格犬血浆中布洛芬对映体浓度,采用该方法比较比格犬分别静脉输注消旋布洛芬、S-布洛芬和R-布洛芬后的药代动力学参数.以酮洛芬为内标,血浆样品前处理以甲醇沉淀蛋白,流动相为乙腈-20 mmol·L-1磷酸盐缓冲液(pH 3.0,含5%甲醇)(60:40),采用手性色谱柱Kromasil 100-5CHI-TBB(250 mm× 4.6 mm,5μm)分离,检测波长220 nm.S-布洛芬和R-布洛芬的标准曲线线性范围均为0.5~50μg·mL-1,定量下限均为0.5 μg·mL-1,日内和日间精密度(RSD)均小于7%,方法回收率为93.1%~100.4%.本方法简便、快速、灵敏,可同时定量测定血浆中S-布洛芬和R-布洛芬的浓度.应用此法测定了比格犬分别静脉输注消旋布洛芬、S-布洛芬和R-布洛芬注射液后血浆中布洛芬对映体的浓度,给药剂量均为9 mg·kg-1,依据药-时曲线计算药代动力学参数,且3组实验测得的S-布洛芬Cmax分别为(30.8±4.7)、(46.1±5.9)和(20.0±2.6)μg·mL-1.S-布洛芬注射液组的Cmax和AUC值显著大于其他两组.本文探讨了R-布洛芬在比格犬体内的转化行为,通过比较比格犬分别给予消旋布洛芬、S-和R-布洛芬后的药代参数,计算得静脉输注消旋布洛芬和R-布洛芬的手性转化率分别为(70.1±36.6)%和(76.4±36.2)%,此研究为开发S-布洛芬注射液安全用药方案提供理论依据.
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黄芪超滤物对H22腹水瘤小鼠重离子放疗的增敏作用及机制探讨
观察黄芪超滤物(UEMAM)对H22腹水瘤小鼠重离子放疗的增敏作用,并探讨其相关的机制.小鼠腹腔内注射H22腹水瘤细胞悬液0.2 mL制备腹水瘤小鼠模型.成模小鼠随机分为4组,分别给予生理盐水(对照组)、UEMAM(中药组)、6Gy12C6+离子束外照射(放疗组)及UEMAM联合6Gy12C6+离子束外照射(中药+放疗组)处理.每天测量小鼠的体重、腹围,并观察其日常生活状态;统计各组小鼠的生存期,流式细胞仪检测细胞的凋亡率及周期分布;Western blot检测p53、Bax、Bcl-2及cleaved Caspase-3的表达;单细胞凝胶电泳技术观察H22细胞DNA的损伤情况.实验结果表明治疗组(中药组、放疗组及中药加放疗组)小鼠平均生存时间较对照组明显延长,体重与腹围较对照组明显减小;与对照组相比,治疗干预后促进了H22细胞凋亡、周期阻滞及DNA损伤;中药加放疗组的平均生存时间较放疗组明显延长,体重与腹围较放疗组明显减小;此外,中药加放疗组还促进了H22细胞凋亡、周期阻滞及DNA损伤;蛋白表达结果分析治疗组(中药组、放疗组及中药加放疗组)明显激活了p53凋亡信号通路.通过该实验发现UEMAM对H22腹水瘤小鼠具有放射增敏作用,其增敏作用机制与激活p53介导的细胞凋亡信号途径有关.
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4-苯胺喹唑啉衍生物的合成及抗EGFR活性研究
4-苯胺喹唑啉类化合物是一类具有EGFR激酶抑制活性的喹唑啉类生物碱.本文共合成了13个6位亚胺取代的4-苯胺喹唑啉类化合物,并通过MTT和Western blotting实验对其体外抗肿瘤活性进行了评价.其中化合物13a~131是新化合物.MTT实验以人肺癌细胞株A549、肝癌细胞株HepG2和SMMC7721为试药细胞株,结果表明化合物13i和13j对3种试药细胞株都表现出良好的抑制活性.化合物14是不含亚胺取代的4-苯胺喹唑啉,对人肺癌细胞株A549具有显著的抑制活性.通过Western blotting实验研究化合物14和13j对人肺癌细胞A549内EGFR磷酸化水平的影响,结果表明这两个化合物都能显著地抑制EGFR的磷酸化.其中化合物14的抑制强度与阳性对照gefitinib相当,而化合物13j的抑制作用强于gefitinib.
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牛筋果枝叶的化学成分研究
为了研究牛筋果(Harrisonia perforate)枝叶的化学成分,通过采用硅胶、ODS、Sephadex LH-20等柱色谱和制备液相等各种色谱方法对其95%乙醇提取物进行系统的分离和纯化,共得到了6个化合物,根据理化性质和现代波谱技术分别鉴定为harriperfin E (1)、kihadanin A (2)、kihadanin B (3)、6a-acetoxyobacunol acetate (4)、gardaubryone C (5)和β-sitosterol methyl ether (6).其中化合物1为一新的色原酮化合物,化合物2~6为首次从该植物中分离得到.
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固定化β-葡萄糖苷酶和蜗牛酶生物转化淫羊藿苷效率的比较研究
本文制备了固定化β-葡萄糖苷酶和固定化蜗牛酶,优化二者转化淫羊藿苷的工艺条件并进行比较.利用交联-包埋法分别固定β-葡萄糖苷酶和蜗牛酶,单因素优化固定化酶的制备工艺,考察固定化酶的酶学性质.将固定化酶用于转化淫羊藿苷,考察转化温度、pH、酶与底物质量比、底物浓度、反应时间、使用次数对转化率的影响.游离酶与固定化酶显示出不同的酶学性质,固定化酶的热稳定性优于游离酶,4℃下贮藏4周,酶活保留约60%.固定化β-葡萄糖苷酶和固定化蜗牛酶转化淫羊藿苷的优条件为:转化温度50℃,pH为5的磷酸缓冲液,酶与底物比为1∶1,底物质量浓度0.1 mg·mL-1,固定化β-葡萄糖苷酶转化6h,固定化蜗牛酶转化2 h;两种固定化酶转化淫羊藿苷5次,平均转化率分别为70.76%和74.97%.β-葡萄糖苷酶和蜗牛酶固定化后,稳定性增强、使用寿命延长、可重复使用、转化淫羊藿苷的工艺简单和转化效率高,且固定化蜗牛酶转化淫羊藿苷的速率较快,适于转化淫羊藿苷的工业生产.
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GLP-1受体长效激动剂GLP-1-exendin-4/IgG4(Fc)融合蛋白的制备与生物效应
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超微破壁饮片DNA条形码基原物种追溯
中药超微饮片和破壁饮片己失去中药材外观性状及显微鉴别特征,传统鉴定方法无法有效鉴定其真伪.本研究选用ITS2序列作为DNA条形码对全草类、根及根茎类、叶类、花类、果实类和种子类的31种代表性中药(28个物种)的原药材、超微饮片及破壁饮片共93份样品进行研究,验证DNA条形码技术对中药超微饮片和破壁饮片基原物种追溯的可靠性.通过DNA提取、PCR扩增及双向测序得到TIS2序列,在中药材DNA条形码鉴定系统和GenBank数据库中进行BLAST鉴定.采用MEGA 6.0软件进行序列比对及分析,运用K2P模型计算遗传距离,构建系统进化NJ树.结果表明93份样品均能提取DNA,PCR扩增及测序后均能得到高质量的ITS2序列.31种药材中,26种药材及其超微饮片和破壁饮片与基原植物的ITS2序列完全相同,5种药材的ITS2序列存在变异.31种中药材在中药材DNA条形码鉴定系统和GenBank数据库中均能通过BLAST比对到正确的标准序列.各物种种内变异较小,大种内遗传距离均小于小种间遗传距离,NJ树中28个物种的93条ITS2序列都与各自标准序列聚为一支.因此,基于ITS2序列的DNA条形码技术可准确、有效地鉴定原药材、超微饮片和破壁饮片,为中药超微饮片和破壁饮片生产过程质量追溯及产品市场监管提供有力保障.
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基于分子标记和代谢组学技术的黄芪与红芪比较研究
黄芪和红芪虽然为不同属植物,但在中医理论中具有相似的功效,而且红芪曾经作为黄芪的法定药材使用.本文以多序岩黄芪和蒙古黄芪为研究对象,通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增内部转录间隔区(internal transcribed spacer,ITS)序列再进行双向测序,获得二者的ITS/ITS2片段并分析其位点信息的异同.黄芪和红芪的ITS碱基序列对齐长度为616,其中508个位点保持一致,占总ITS碱基长度的82.47%;有103个位点存在差异,占总ITS碱基长度的16.72%.基因型决定表现型,采用1H NMR代谢组学技术对黄芪和红芪进行化学分析,找出二者所含化学成分的异同.根据核磁图谱共指认出代谢产物34个,黄芪与红芪共有代谢产物为27个,氨基酸、糖类等初级代谢产物较为相似,黄酮类、皂苷类物质差异较大.本研究从分子和化学角度证明黄芪和红芪既具有相似性,又具有一定差异性,为阐明其具有相似功效的物质基础和资源利用奠定了基础.
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近红外光谱技术结合粒子群小二乘支持向量机算法在山茱萸药材质量控制中的应用研究
本文结合近红外光谱(NIR)定量分析技术以及粒子群小二乘支持向量机(PSO-LS-SVM)方法,发展了一种方便、快速的用于山茱萸药材的多指标质量控制方法.实验以水分、浸出物、马钱苷、莫诺苷为质控指标,利用粒子群算法对小二乘支持向量机算法进行参数优化,并建立定量校正模型,发现模型中各个指标校正和预测性能都优于偏小二乘回归(PLSR)和神经网络(BP-ANN),其中校正集相关系数均大于0.942.对于未知样本的预测,PSO-LS-SVM模型的RMSEP和RSEP值分别小于1.176和15.5%,较其余两个模型更低.本文建立的PSO-LS-SVM模型具有模型性能好、预测精度高的优点.近红外光谱技术结合化学计量学方法在山茱萸药材质量控制中具有潜在的应用价值.
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利用iTRAQ技术联合2D LC-MS研究不同加工工艺鹿茸的差异蛋白质组学
利用iTRAQ同位素标记法结合2D LC-MS/MS法对不同加工工艺鹿茸(鲜品、煮炸、直接冻干、匀浆、冻干加保护剂、冻干未加保护剂、冻干加保护剂40℃,10天)进行比较蛋白质组研究.经质谱共分析共得到蛋白质1 015种.利用Protein Pilot软件(Version 4.5)进行比较分析,差异蛋白(阈值在>1.50或<0.60范围,P≤0.05)蛋白为87种.变化大的是煮炸鹿茸组,其差异蛋白质(P≤0.05)相对于鹿茸鲜品,上调蛋白质有24种,下调蛋白质有33种.7种差异极显著(P≤0.001)下调蛋白多具有参与钙离子结合及ATP结合等功能.其他组差异蛋白质种类没有明显变化,与通过层次聚类分析的结果相同.冻干加保护剂(海藻糖)工艺可提高差异极显著蛋白质包括Ⅱ型、Ⅻ型胶原蛋白质(P≤0.001)的相对含量,并且使得功能显著蛋白质与鲜品鹿茸比较,含量相对增加.这些蛋白具有活化血小板、维护精原细胞、使肿瘤细胞表达失调等生理功能.通过对差异蛋白质的层次聚类(hierarchical clustering)及GO (gene ontology)注释分析,表明不同加工工艺鹿茸与鲜品鹿茸的差异蛋白质在分子功能、生物过程及细胞成分中,具有广泛的生物学功能覆盖范围,其中分子功能主要体现在结合功能(52.7%)、催化活性功能(25.3%)、结构分子活性及转运功能(6.6%).
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呋布西林钠有关物质HPLC测定方法的建立
呋布西林钠是目前仅在中国上市使用的半合成广谱抗生素,对多种革兰阳性菌及革兰阴性菌均有良好抗菌活性.由于合成工艺相对复杂等因素,对呋布西林钠的深入研发一直处于相对停滞状态,目前,现行有效的质量标准仅为1989年版的卫生部药品标准,其中采用容量法测定含量,且未对有关物质进行控制.据多篇文献报道,呋布西林钠中可能含有大量的呋布西林钠同分异构体,对其生物活性存在较大争议.为更好的控制呋布西林钠产品的质量,本研究建立了适用于呋布西林钠有关物质检查的HPLC分析方法.采用C18柱,柱温35℃,以梯度洗脱的方式,在225 nm下对其有关物质进行测定.通过方法学验证,保证了该系统的可靠性和准确性,并通过制备主要有关物质,对各有关物质的结构、生物活性和色谱行为进行了确证,为合理制定质控限度提供了充分的数据支撑.
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性激素类药物阻断丝状病毒进入宿主细胞的活性研究
本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个己上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物.首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度.研究发现,12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV感染,其中IC50<1μmol·L-1的药物有3个,分别是枸橼酸托瑞米芬(IC50∶ 0.19±0.02 μmol·L-1)、枸橼酸他莫昔芬(IC50∶ 0.32±0.01μmol·L-1)和枸橼酸克罗米芬(IC50∶ 0.53±0.02 μmol·L-1).IC50介于1~10 μmol·L-1的药物有7个,分别是雌二醇苯甲酸酯(IC50∶1.83±5.69 μmol·L-1)、盐酸雷洛昔芬(IC50∶ 3.48±0.07 μmol·L-1)、马烯雌酮(IC50∶ 4.00±9.94 μmol·L-1)、雌二醇(IC50∶ 5.26±9.92 μmol·L-1)、炔雌醚(IC50∶ 6.36±5.37 μmol·L-1)、雌激素酮(IC50∶ 6.87±0.03 μmol·L-1)及非那雄胺(IC50∶ 9.94±0.45 μmol·L-1).此外,己烷雌酚(IC50∶ 14.20±0.55 μmol·L-1)和醋酸氯地孕酮(IC50∶ 24.60±0.36μmol·L-1)也有弱活性.其中枸橼酸托瑞米芬、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸克罗米芬、盐酸雷洛昔芬及炔雌醚对丝状假病毒苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV)也有抑制作用.
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抗MERS-CoV小分子化合物的研究进展
中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome-coronavirus,MERS-CoV)引起的MERS流行,其死亡率高达35%.自被发现以来,大多数MERS-CoV感染病例主要发生在中东地区.而2015年MERS疫情在韩国严重爆发,引起了全球的关注.目前对于MERS-CoV的感染尚无经临床上验证有效的抗病毒药物.现今抗MERS-CoV候选药物主要包括单克隆抗体、多肽、小分子化合物等.其中,小分子化合物因其具有合成方便、价格低廉、性质稳定等优势值得进一步的开发.本文综述了抗MERS-CoV小分子化合物的研究进展.
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中医药在防治新突发传染病中的应用
中医药防治新突发传染病已经有数千年的悠久历史.近年来,中医药在应对各种新突发传染病的过程中体现出其独特的优势.本文从中医对新突发传染病的理论认识、中药的应用及其药理机制,并结合近期中医药在应对埃博拉病毒病的成功经验等方面进行总结概述.
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抗体药物在抗感染领域的应用
近年来,抗体药物蓬勃发展,其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病,逐步扩展到代谢性疾病以及抗感染等领域.相对而言,抗感染领域的抗体药物发展缓慢,目前仅有两个品种上市.病毒、细菌等病原体感染机体的机制复杂,而单克隆抗体仅识别单一抗原表位,这些因素极大地限制了抗体药物的抗感染效果.重组多克隆抗体等新型抗体研发及应用技术的发展,将进一步推动抗感染抗体药物的快速发展.本文重点综述了当前抗体药物在抗感染领域的应用及其发展趋势.
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多肽类中东呼吸系统综合征冠状病毒进入抑制剂的研究进展
2012年,中东地区出现一种与严重急性呼吸综合征(SARS)病毒类似的新型人冠状病毒,即中东呼吸系统综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV).MERS患者的高死亡率引起了全球关注.MERS-CoV在侵染靶细胞时,其S蛋白的S1亚单位负责与受体DPP4结合,而S2亚单位通过HR1和HR2区域相互作用形成稳定的六螺旋结构从而介导病毒与靶细胞间的膜融合及病毒基因进入靶细胞内进行复制.因此,阻断病毒S蛋白S2亚单位的六螺旋的形成,可有效抑制MERS-CoV感染靶细胞.本文重点介绍了靶向于MERS-CoV S2亚单位的多肽类病毒进入抑制剂的研究进展.
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丝状病毒进入抑制剂的细胞水平评价体系的建立
埃博拉病毒属于丝状病毒家族,可引起人类恶性传染病.本文旨在建立可用于高通量筛选评价丝状病毒进入抑制剂的细胞水平重组病毒模型.基于重组病毒技术,共建立了三株丝状重组病毒模型,分别是扎伊尔型埃博拉重组病毒、苏丹型埃博拉重组病毒和马尔堡重组病毒.该模型以丝状病毒表面唯一负责病毒进入的糖蛋白为病毒表面蛋白,包裹带有荧光素酶报告基因的HIV内核,组装为丝状重组病毒颗粒.当病毒感染细胞后,病毒感染程度可通过检测细胞中荧光素酶活性获得.此模型靶点明确,安全性好,当进行丝状病毒进入抑制剂筛选时,可通过与水泡性口膜炎重组病毒联用判断化合物的特异性.应用此模型对文献报道的丝状病毒进入抑制剂进行评价,数据与文献报道相符,模型构建成功.丝状重组病毒进入模型的建立对于抗丝状病毒药物的快速筛选和研发有重要意义.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |