药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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低氧诱导因子1抑制剂的抗肿瘤研究进展
低氧常常发生于急慢性血管疾病和肿瘤形成中.肿瘤细胞适应低氧是由转录因子中的低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)维持的.HIF-1α亚基受氧调控,决定HIF-1的活性,它可引起临床上的治疗耐受、生长增殖、侵袭转移,终导致病人的生存期缩短.因此了解HIF-1特性及其在信号通路、药物抵抗中的作用,是开发新的抗癌疗法的关键.近年来,针对HIF-1α抑制剂的研究倍受关注.选择性的HIF抑制剂将为癌症及与HIF相关的疾病提供新的治疗手段.在该篇综述中,作者将围绕HIF的生物学特性及作用机制对目前正在研究的HIF-1抑制剂加以概述.
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植物桑的药理研究进展
桑(Morus albaL.)为桑科(Moraceae)桑属(Morus)落叶乔木,其叶、枝、根(皮)和果均为中国传统中药.桑的药理活性成分主要包括黄酮类、生物碱类、甾类及香豆素类化合物等,具有降血糖、降血脂、降血压、抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤和免疫调节等药理活性.本文对桑及其主要成分的药理活性、药代动力学以及基于细胞色素P450和转运蛋白的药物相互作用进行综述.
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以HIF-1α和P300相互作用为靶点的抑制剂筛选模型的建立
本研究以HIF-1α和P300的相互作用为靶点,设计并构建了基于哺乳动物双杂交体系的HIF-1特异性抑制剂筛选方法.通过克隆HIF-1α和P300相互作用的基因序列,成功构建重组质粒pBIND-HIF1α和pACT-P300,进而在HEK293细胞中验证了HIF-1α和P300蛋白在哺乳动物双杂交体系中确实存在直接的相互作用,并进一步优化了模型构建条件.化合物黑毛霉素(chetomin)、甲萘醌(menadione)在此筛选模型上能抑制其相互作用.在此基础上,联合U251-HRE的HIF-1转录活性抑制剂筛选方法,充分肯定了黑毛霉素能有效抑制HIF-1活性.因此,联合哺乳动物双杂交和U251-HRE这两个细胞模型,成功建立了以HIF-1α和P300相互作用为靶点的筛选模型,为特异性小分子肿瘤靶向药物的开发奠定了基础.
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Notch信号通路体外和细胞的药物筛选模型的建立和研究
Notch信号通路与生物体的发育及多种癌症的发生密切相关,目前针对Notch信号通路的药物筛选模型均以鼠源Notch蛋白为底物,未见以人源Notch为底物的报道.本文克隆并表达提纯了人源Notchl截短形式N100,以之为底物首次构建了Notch信号通路体外和细胞的药物筛选模型.同时,用已知Notch通路抑制剂对此模型进行了验证,得到了相应的IC50值.本研究构建的模型能有效应用于人源Notch信号通路的调控剂筛选,为高效发现靶向Notch通路的调控剂奠定了基础.
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定靶突变温敏酵母模型在Pin1抑制剂筛选中的应用
利用定靶突变温敏酵母模型寻找Pin1的新型抑制剂,并探讨阳性化合物的体内外抗肿瘤活性.采用MTT法、流式细胞仪法、免疫印迹法、划痕实验和虚拟对接检测阳性化合物的体外活性.利用移植瘤裸鼠模型检测阳性化合物的体内活性.结果发现,酵母模型初筛得到的阳性化合物8-11在体外,对Pin1的IC50值为(10.40±1.68)μmol·L-1,能抑制多种肿瘤细胞的增殖,诱导HeLa细胞G1期阻滞和凋亡,降低Cyclin D1的蛋白水平表达,降低肿瘤细胞迁移能力,虚拟对接中与Pin1的活性结构域呈现出较高的亲和性;在体内,8-11抑制裸鼠移植瘤生长.本研究首次证实8-11可通过抑制Pin1发挥抗肿瘤作用.
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化合物H1208镇静催眠作用研究
研究化合物H1208对小鼠的镇静催眠作用,并对其机制进行初步探索.通过测定H1208对小鼠自主活动、睡眠潜伏期及睡眠持续时间的影响,评价其中枢镇静及催眠作用;通过监测小鼠脑电及肌电,分析H1208对睡眠成分的影响;并应用高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠大脑皮层、纹状体及下丘脑内单胺类神经递质含量的变化.结果表明,与溶剂对照组比较,腹腔注射H1208(5和25 mg.kg-1,ip)能显著抑制小鼠的自主活动,抑制率分别为56.7％和80.2％.H1208 (30和60 mg·kg-1,ip)可诱导小鼠睡眠,增加非快动眼睡眠,缩短快动眼睡眠时间,显著降低小鼠纹状体和大脑皮层内多巴胺及大脑皮层内5-羟色胺含量.结果提示,H1208具有强效的镇静催眠作用;降低脑内神经递质多巴胺、5-羟色胺水平可能是其发挥镇静催眠作用的机制之一.
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小鼠肝脏ChREBP的表达与高胰岛素血症的实验研究
探讨血胰岛素水平对机体碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)及乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)表达的影响.分别应用高血胰岛素合并高血糖的KKAy小鼠模型和高血胰岛素DIO小鼠模型,采用Western blotting法观察动物肝脏ChREBP、FAS和ACC蛋白水平.结果显示,KKAy小鼠血胰岛素与血糖水平(r=0.902,P＜0.000)、血胰岛素与血TG水平(r=0.732,P＜0.000)均呈明显正相关;且随着血胰岛素水平的升高,其肝脏ChREBP、FAS和ACC的蛋白表达也呈渐进性升高.DIO小鼠血胰岛素与血糖水平无明显相关性;血胰岛素与血TG水平呈明显正相关(r=0.722,P＜0.001);随着胰岛素水平的升高,肝脏ChREBP及其调控的FAS、ACC的蛋白表达呈渐进性升高.结果提示,在代谢综合征小鼠模型中,血胰岛素水平对肝脏ChREBP的表达具有正向调控作用,机体长期的高血胰岛素状态可能会引起ChREBP及其靶基因蛋白的过表达,从而导致机体的糖脂代谢紊乱.
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小分子靶向化合物T03的抗肿瘤作用及机制研究
研究T03在体内、外的抗肿瘤作用,并对其作用机制进行初步探讨.采用MTT和集落形成实验检测T03体外抗肿瘤活性,小鼠移植瘤模型观察T03的体内抗肿瘤作用.FCM实验观察其对肿瘤细胞凋亡及细胞周期的影响,Western blotting检测初步探讨该化合物的作用机制.结果显示,T03对肝癌及肾癌细胞具有较好的抑制增殖活性,可明显抑制肝癌细胞的集落形成,促进肝癌细胞凋亡,改变细胞周期.T03 (0.16 mmol·kg-1)可抑制小鼠肾癌移植瘤Renca的生长,抑瘤率可达42.30％.Western blotting结果显示,T03的抗肿瘤作用与抑制AKT/mTOR、Raf/MEK/ERK信号通路以及促进细胞凋亡蛋白表达有关.T03在体内外均具有一定的抗肿瘤作用.
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牛舌草总黄酮抗大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用及机制
牛舌草是维吾尔医长期实践中治疗心脑血管疾病的常用药材之一.本研究采用大鼠冠状动脉左前降支结扎30 min,复灌4h模拟临床心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤,于再灌注后腹腔注射给予10、30和50 mg·kg-1牛舌草总黄酮(bugloss total flavonoids,BTF),根据心电图、心功能、心肌梗死指数和血清心肌酶谱结果评价牛舌草总黄酮的心肌保护作用,并从炎症、细胞凋亡以及PI3K/Akt信号通路等探讨其作用机制.实验结果显示,牛舌草总黄酮能够剂量依赖性地降低心肌梗死指数,改善缺血再灌注大鼠的心脏功能,减少心肌酶的漏出,具有明显的心肌保护作用.ELISA结果表明,牛舌草总黄酮能降低心肌炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平,增加Bcl-2,降低Bax,并上调PI3K和Akt的磷酸化水平.牛舌草总黄酮具有明显的抗心肌缺血再灌注损伤作用,其机制可能与上调PI3K/AKT信号通路而抑制细胞凋亡与炎症有关.
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Beclin1在长春新碱致斑马鱼多巴胺能神经元损伤中的作用
以斑马鱼幼鱼为实验动物,通过RT-PCR、Western blotting、过表达、knock down和整体免疫荧光等技术手段,研究长春新碱导致的斑马鱼幼鱼多巴胺能神经元损伤的分子机制,并探索降低长春新碱毒性的分子靶标.结果显示,长春新碱抑制多巴胺能神经元标志基因酪氨酸羟化酶基因、多巴胺转运蛋白基因转录水平,诱导幼鱼脑部多巴胺能神经元细胞丢失.长春新碱浓度依赖性抑制自噬相关基因beclin1的表达,过表达beclin1基因对长春新碱诱导的多巴胺能神经元毒性具有挽救作用,下调beclin1基因加剧长春新碱导致的多巴胺能神经元细胞毒性.结果提示,beclin1基因可能在长春新碱导致的神经毒性中发挥重要作用.
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2-(3-丁炔酰胺基苯基)苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性研究
以4-氟-3-硝基苯甲酸为起始原料,通过两条合成路线,经5～7步反应得到20个全新的2-(3-丁炔酰胺基苯基)苯并噻唑类化合物.目标化合物的结构经1H NMR和HR-MS鉴定.采用MTT法考察了其对5种肿瘤细胞株(HCT116、Mia-PaCa2、U87-MG、A549、NCI-H1975)的抗增殖作用,结果表明大部分化合物选择性地对其中的3种肿瘤细胞具有明显的抗增殖活性,其中化合物14c对人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞、化合物14h对结肠癌HCT116细胞的IC5o值均在1×10-8 mol.L-1数量级水平,在此基础上对该类化合物进行了初步构效分析.
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含二苯醚结构的芬戈莫德类似物的设计、合成及其生物活性研究
本文通过对已上市的治疗多发硬化症的免疫抑制剂芬戈莫德的结构改造,设计合成了一系列含有二苯醚结构的芬戈莫德类似物.通过体内动物实验对化合物的免疫抑制活性和心脏毒性进行了评价.结果表明,大多数化合物具有一定的免疫抑制活性,其中化合物6c、6d、14c～14e体内免疫抑制活性与阳性药芬戈莫德相当,化合物14e没有心动过缓副作用.
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八角莲内生真菌Penicillium sp.的杂萜和丁内酯类化学成分研究
从八角莲内生真菌Penicillium sp.的静息发酵培养物中获得12个化合物,主要包括7个杂萜类化合物.通过现代波谱学鉴定技术分别鉴定为1 1β-acetoxyisoaustinone (1)、isoberkedienolactone (2)、austin (3)、austinolide (4)、dehydroaustinol (5)、dehydroaustin(6)、chrodrimanin A (7)、chrodrimanin B (8)、O-methylmellein (9)、3-(propan-2-ylidene)-pyrrolidine-2,5-dione (10)、(D-3-[2,5-dioxo-3-(propan-2-ylidene)-pyrrolidin-1-yl] acrylic acid(11)和N-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-acetamide (12).杂萜化合物1和丁内酯类化合物2为新化合物.运用Gaussian 09进行量子化学方法计算化合物2的ECD光谱(TDDFT/B3 LYP/aug-cc-pVDZ基组水平),与其ECD实验值曲线具有极佳的拟合,确定了化合物2的绝对立体构型.研究发现,来源于4个或5个乙酰单元的聚酮前体的杂萜类化合物(1,3～8)可以同时存在于同一株野生型青霉属真菌中.同时,化合物经体外细胞毒活性测试,对HCT-116、HepG2、BGC-823、NCI-H1650和A2780五种细胞系均显示出较弱的生物活性,IC50值大于10 μmol·L-1.
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紫花地丁中抗甲型H1N1流感病毒的环肽
本研究从紫花地丁全草中分离得到3个环肽.其中,varv peptide E和cycloviolacin Y5已报道,另一种新的环肽命名为cycloviolacin VY1.环肽经DTT还原、碘乙酰胺(IAA)烷基化,再分别利用赖氨酸内肽酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶酶解,通过MS/MS质谱解析酶解肽段的碎片离子鉴定出其结构.稳定性分析再次证实其具有一般环肽的特性,能较好地耐受胰蛋白酶和糜蛋白酶酶解及耐热变性.体外活性评价结果表明其对甲型H1N1流感病毒具有较强的抑制作用,其半数抑制浓度(IC50)为(2.27±0.20) μg·mL-1.它是报道的第一个具有抑制甲型H1N1流感病毒的活性环肽.
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稳定化巯基化聚合物PAA-Cys-6MNA的合成与促渗透功能研究
本文拟针对传统巯基化聚合物稳定性差的缺点制备稳定化巯基化聚合物并对其促渗透功能进行研究.以聚丙烯酸(PAA)为模板,加入L-半胱氨酸(Cys)合成巯基化聚合物PAA-Cys;用6,6′-二硫二烟酸与PAA-Cys反应生成PAA-Cys-6MNA,即在PAA-Cys的巯基上接入保护基6-巯基烟酸(6MNA).生成的PAA-Cys-6MNA命名为稳定化巯基化聚丙烯酸.采用Ellmann's试剂法测定PAA-Cys中游离巯基的含量,谷胱甘肽还原法测定PAA-Cys-6MNA中6MNA的偶联率;采用Franz扩散池法研究PAA-Cys和PAA-Cys-6MNA在离体小肠上对模型药物异硫氰酸荧光素-右旋糖酐(FD4)的促渗透功能以及保护基的引入对传统巯基化聚合物PAA-Cys稳定性的改善作用;采用共聚焦荧光显微镜观察聚合物对细胞间紧密连接的影响.结果表明,PAA-Cys和PAA-Cys-6MNA均能促进FD4在离体小肠的渗透作用;引入保护基后,聚合物的促渗透功能不再受到贮存pH值及空气氧化的影响;共聚焦荧光显微镜观察到罗丹明-鬼笔环肽标记的Caco-2细胞间紧密连接蛋白微丝的分布受到影响.综上,稳定化巯基化聚丙烯酸维持了传统巯基化聚丙烯酸的促渗透功能,提高了稳定性,其促渗透机制可能与影响细胞间紧密连接蛋白的分布有关.
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活性数据离散分布下的瑞香狼毒抗肿瘤活性成分筛选研究
研究活性数据离散分布下的瑞香狼毒抗肿瘤活性部位和成分的筛选、提取及验证.分别采用HPD大孔树脂柱和聚酰胺柱获得具有成分差异的瑞香狼毒部位,并用MTT法考察不同部位对人肺癌细胞A549的抑制活性.结果显示,不同部位的A549抑制活性呈现离散分布.权重分析表明,色谱保留时间33.97 min成分及30～39 min部位对A549抑制作用较大.活性实验表明,30～39 min部位要优于瑞香狼毒醇提物,33.97 min成分在100 μg·mL-1水平内,与阳性药顺铂作用相当,但作用方式完全不同.在离散活性条件下,权重分析方法对中药活性成分或部位,具有较好的筛选效果.
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地夫可特片在健康中国受试者体内药代动力学研究
地夫可特为前体药物,口服给药后迅速吸收并代谢为活性产物21-羟基地夫可特(2 1-OH DFZ).本文研究健康中国受试者单次和多次口服地夫可特片后21-OH DFZ的药代动力学特征.12名健康受试者,男女各半,按3×3拉丁方设计分别餐后单次交叉口服地夫可特片6、12和24 mg,两次服药间的清洗期为1周.三周期单次给药结束后,经过l周清洗期进行多次给药试验,每日一次餐后口服地夫可特片12 mg,连续服药7天.受试者餐后单次口服地夫可特片6、12和24 mg后21-OH DFZ的Cmax分别为(37.7±11.6)、(61.5±17.7)和(123±23) ng·mL-1,t1/2分别为(1.90±0.32)、(1.96±0.27)和(2.13±0.34)h,AUC0-14 h分别为(96.6±25.9)、(190±44)和(422±107) ng·h·mL-1.多次给药达稳态后,21-OH DFZ的稳态平均血药浓度Cav为(7.00± 1.66) ng·mL-1,稳态血药浓度波动度DF为7.7±1.2.结果表明,口服地夫可特片6～24 mg剂量内,21-OH DFZ在健康受试者体内呈线性药动学特征,药动学特征不存在性别差异,多次给药后药物在体内无蓄积.
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二维斑马鱼模型联合色谱技术评价朝藿定A及其代谢物宝藿苷Ⅰ抗骨质疏松活性
以二维斑马鱼模型联合色谱技术筛选朝藿定A及其代谢物宝藿苷Ⅰ的抗骨质疏松活性,建立高效筛选中药抗骨质疏松活性成分新方法.用斑马鱼成鱼对朝藿定A的0.5％ DMSO溶液进行代谢,代谢液浓缩后用LC-MS分析、HPLC捕获代谢产物宝藿苷Ⅰ,用斑马鱼骨质疏松模型评价朝藿定A和宝藿苷Ⅰ的活性.结果表明朝藿定A和宝藿苷Ⅰ均能防止泼尼松龙诱导斑马鱼骨质疏松.该方法使朝藿定A的量微代谢产物得到富集、分离分析,通过在体斑马鱼抗骨质疏松模型简单、高效的筛选朝藿定A及代谢产物宝藿苷Ⅰ的抗骨质疏松活性,为早期、快速发现中药量微成分及其代谢物的抗骨质疏松活性提供新思路与方法.
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UPLC-MS/MS法测定注射自微乳大鼠体内熊果酸血药浓度及其药动学研究
建立注射自微乳大鼠体内熊果酸血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱测定方法,并研究其在大鼠体内的药动学.血清中加入内标并经C18固相小柱萃取后进行测定分析.采用Acquity UPLC BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.7 μm)分离;流动相:乙腈(A)-0.1％氨水(B),梯度洗脱;流速:0.2 mL.min-1,检测波长210 nm,柱温40℃;采用电喷雾离子源(ESI)以负离子方式检测;扫描方式为多反应离子监测方式(MRM)检测.熊果酸血药浓度在1.19～3 815.00 ng·mL-1内线性关系良好(r=0.999 0);不同浓度的提取回收率在87.42％～89.95％之间;日内、日间精密度均小于11％.建立的方法灵敏度高、简单快速,可用于大鼠血清中熊果酸的药动学研究.
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自噬影响衰老及老年病的研究进展
自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞机制.衰老是随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞大量堆积,并伴随功能障碍.衰老往往伴随自噬活性不足,而许多老年病受累组织也存在自噬功能异常.近的研究证明,自噬缺失导致突变和错误折叠的蛋白质在细胞内聚集是神经退行性疾病产生和发展的物质基础,而自噬在肿瘤、组织纤维增生以及心血管等不同类型疾病或疾病的不同阶段发挥双重调节作用.本文综述了近有关自噬参与调节衰老和几种老年病发病分子细胞机制方面的研究进展,并概述了通过调节自噬活性防治老年病的策略.
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基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1双靶点分子设计研究
本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略.利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进行筛选,得到具有AChE、PARP-1抑制活性的双靶点结构.通过计算机预测目标分子的理化性质,得到5个优选的氨基噻唑类衍生物.将匹配的优选化合物合成后进行对AChE和PARP-1的抑制活性的实验验证.其中化合物3对AChE的抑制活性IC50为(0.337±0.052) tmol·L-1,而在1 μmol.L-1浓度下对PARP-1的抑制率为24.6％.证明药效团模型在多靶点药物设计和筛选中能起到减少盲目性和加快设计开发的作用.
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腺苷受体参与阿尔茨海默病的研究进展
腺苷是一种重要的神经调质,主要通过腺苷受体发挥各种生理作用.近年研究发现腺苷受体的分布、类型及表达变化等与学习记忆等认知功能关系密切,在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD) 等神经退行性疾病发病中发挥了重要作用.目前的研究结果表明,受各种损伤因素的影响,腺苷受体被高水平的腺苷持续激活而导致脑内腺苷受体的失衡,主要表现为A1受体表达减少和A2a受体表达升高,以及A1受体介导抑制作用的减弱和A2a受体介导兴奋作用的增强,进而通过各自介导的信号通路引起一系列神经病理变化,终导致认知功能障碍.维持腺苷受体的平衡可能是防治AD的一个重要途径,对其深入研究有助于进一步了解AD的发病机制,并提供新的治疗方向和思路.
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罗格列酮对三重转基因小鼠认知障碍的干预作用
观察胰岛素增敏剂罗格列酮对3×Tg小鼠认知障碍的影响.以雄性C57/BL6小鼠分为正常对照组(WT组)和药物干预组(RSG组),取雄性APP/PS1Rau转基因小鼠随机分为模型组(3×Tg模型组)和罗格列酮治疗组(3×Tg+RSG治疗组).6月龄小鼠成模后,3×Tg+RSG组和RSG组给予罗格列酮(2.5 mg·kg-1·d-1)灌胃治疗8周,其他组给予等量生理盐水;选用Morris水迷宫实验评估小鼠的认知功能,采用蛋白免疫印迹技术检测小鼠脑内细胞Tau蛋白和NFs蛋白磷酸化水平及糖基化水平.结果显示:与WT组和RSG组相比,3×Tg模型组的逃避潜伏期和路径长度显著增加,同时明显减少平台所在象限的停留时间和穿越隐匿平台的次数(P＜0.05);此外,模型小鼠脑内Tau蛋白和NFs蛋白磷酸化表达水平明显增高而糖基化相关蛋白的表达显著降低(P＜0.05);但3×Tg+RSG治疗组在上述行为学和细胞骨架的病理学改变方面有明显的改善(P＜0.05).结果提示:罗格列酮可以改善3×Tg模型小鼠阿尔茨海默病(AD)样的学习记忆减退和Tau蛋白的过磷酸化表达.
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先导化合物结构优化策略(四)——改善化合物的血脑屏障通透性
血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度.本文简述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨在为中枢神经系统药物的优化提供思路.常用的几种改善化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等.
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神经型一氧化氮合酶抑制剂的研究进展
一氧化氮(nitric oxide,NO)是生物体内一种重要的生物活性物质,可以参与心血管系统、神经系统、免疫系统、生殖系统和消化系统等多种生理活动的调节.在正常生理条件下,神经型一氧化氮合酶(nNOS)能精确调控神经系统中NO的产生、释放、扩散与灭活.但nNOS过度激活,可能产生过量的NO,与脑缺血损伤、阿尔兹海默症及帕金森症等神经系统疾病的发生、发展有着密切的关系,抑制nNOS的活性可以调节体内NO的含量,从而对一些神经系统疾病产生治疗作用.本文主要对nNOS的结构、调控及近年来小分子nNOS抑制剂的研究进展进行综述.
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小胶质细胞及免疫相关受体在老年痴呆症中的作用研究进展
老年痴呆症又称阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD),是常见的一种神经退行性疾病,然而其发病机制尤其是迟发型AD的发病机制仍不清楚.近年来大规模的基因组学及系统生物学分析发现,中枢神经系统小胶质细胞介导的天然免疫在AD发病过程中扮演着非常重要的角色.在模式动物进行的功能学实验也证实,表达在小胶质细胞的多种受体或蛋白分子可以介导Aβ诱导的炎症反应或小胶质细胞对Aβ的清除.小胶质细胞在AD发病过程中起一个双刃剑的作用,需要更多的工作以揭示小胶质细胞对AD的影响,从而为更好地理解AD的发病机制提供新的认识.
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10种中草药成分对体外过表达Aβ的影响及机制探讨
筛选对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑内老年斑的组成成分伊淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)有抑制作用的中草药成分,并探讨其可能机制.从资料中选出10种具有潜在治疗AD的中草药成分,分别以不同药物浓度(0.5～100μmol·L-1)作用于两种双基因转染细胞模型(117细胞模型:过表达Aβ和伊分泌酶;146细胞模型:过表达Aβ和γ-分泌酶),一定时间后,用ELISA法测定各组细胞外Aβ水平,初筛出具有降低细胞外Aβ的中草药成分,并估算其佳药物浓度范围,然后分别观察其对细胞形态、活力及凋亡率的影响,并分析其对模型细胞内Aβ水平、β、γ-分泌酶活性的作用效果.初筛结果显示,10种中草药成分中有4种能浓度依赖性降低两种模型外Aβ水平,分别为隐丹参酮、黄芪总皂苷、天麻素和芍药苷,其浓度分别在0.5～5.0、0.5～5.0、5.0～50和1.0～25 μmol·L-1内时效果为显著.进一步的研究表明,这4种中草药成分对细胞活性无抑制作用,对细胞内Aβ的降低水平大于细胞外,黄芪总皂苷和天麻素还分别对β-分泌酶、γ-分泌酶活性有浓度依赖性抑制作用;其中,黄芪总皂苷对β-分泌酶活性的高抑制率达78.2％,天麻素对γ-分泌酶活性的高抑制率达80.3％.综上所述,隐丹参酮、黄芪总皂苷、天麻素和芍药苷对细胞模型产生的Aβ均有浓度依赖性抑制作用,其中黄芪总皂苷、天麻素抑制Aβ的作用机制可能分别与抑制β-分泌酶活性、γ-分泌酶活性有关.
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N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究
以α-溴代苯乙酮作为原料,经过3步反应,合成了N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺类化合物.采用Ellman分光光度法测试了化合物对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性,结果表明,目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物8c的抑制活性好,其ICso达到了0.51 μmol·L-1,优于利斯的明和石杉碱甲.N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺对乙酰胆碱酯酶的抑制活性值得进一步研究.
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阿尔茨海默病治疗药物研发全面受挫及其思考
以往30年中针对众多靶点的阿尔茨海默病(AD)治疗药物的研发,虽然全球药业公司、政府、研究机构、大学和风险投资机构等都投入了大量的人力物力资源,但2003年以来FDA没有批准一个AD药物上市.究其原因,固然与无法早期诊断、治疗策略欠佳及患者的遗传多态性带来药物反应的多样性等因素有关,更主要的原因可能是对包括AD在内的许多复杂性疾病发病机制的了解还很肤浅.继续按照目前思路针对单个靶点的AD药物研发可能不是明智的做法.系统生物医学等发展为认知疾病网络机制及基于系统药理学的多靶点药物研发带来了希望;建立在深入的基础研究水平上的神经干细胞移植或小分子药物影响神经干细胞再生可能成为AD治疗的新途径;生物标志物的发现为研究AD发病机制及新型药物研发将带来启迪.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
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