药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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黄素单氧化酶在药物代谢和新药研发中的作用
黄素单氧化酶(flavin-containing monooxygenases,FMOs)是仅次于细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP450)的重要Ⅰ相代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的外源物及部分内源物的氧化反应.本文将介绍FMOs的生物学特征、催化机制、底物特异性、基因多态性,分析FMOs对药物代谢的影响和个体差异以及与FMOs代谢相关的疾病,为寻找新的作用靶点和设计候选药物提供理论参考.
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药物转运体介导的抗肿瘤药物毒性反应的研究进展
长期以来,抗肿瘤药物在个体间的毒性差异受到临床医生的高度关注,其临床毒性的发生不仅与患者的年龄、性别以及药物间相互作用等因素有关,而且和参与药物代谢的蛋白、药物作用靶标及药物转运体的活性与表达水平密切相关.其中,药物转运体介导某些药物的吸收、分布和消除等过程,在药理学和临床中具有重要意义.本文就目前关于转运体参与抗肿瘤药物毒性发生机制的研究进行综述,阐明药物转运体在毒性发生中的作用,为有效规避或减少转运体参与的抗肿瘤药物毒性反应,促进临床合理用药及抗肿瘤个体化治疗提供参考.
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微流控技术在纳米药物输送系统中的应用
微流控是利用微纳米级尺度的管道来处理和操控流体所涉及的一门技术.利用微流控精准控制层流液体或液滴混合效应可实现传统常规液体混合方法难以完成的纳米粒制备.本文以纳米药物输送领域的研究进展为切入点,主要介绍微流控技术在脂质体、聚合物纳米粒和杂化纳米粒等纳米粒药物输送系统构建中的应用,并剖析其在不同结构的纳米组装体精准控制作用机制.本综述将为纳米药物输送系统领域的研究者如何更科学合理地利用微流控技术提供借鉴参考.
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以ANO1蛋白为靶点的钙激活氯通道调节剂研究进展
钙激活氯通道是广泛存在于人体内的一种阴离子通道,参与分泌、心肌细胞去极化、神经信号传导等多种生理活动.ANO1蛋白是钙激活氯通道的分子基础之一,对ANO1蛋白进行调节能够产生多种药效作用,例如镇痛、治疗痢疾、哮喘、抑制肿瘤等.近10年来发展出许多ANO1蛋白调节剂筛选测试方法,虽然筛选出一系列以ANO1蛋白为靶点的钙激活氯通道调节分子,但是这些分子的药理学作用却并不一致.本文从筛选方法、构效关系、潜在应用前景等多方面对ANO1蛋白调节分子的研究进展进行论述.
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中药口服液体制剂中花青素不稳定机制及稳定剂研究进展
花青素具有很高的健康益处与生物活性,将其制备成口服液,能使溶液色泽鲜明、性状美观,并易于吸收.然而由于其本身特殊的抗氧化活性,使其易受外界理化因素的影响而发生氧化、聚合和降解等不稳定现象,严重影响产品的稳定性与货架寿命.传统的pH调节、去氧和避光等方法不能满足稳定花青素的需求,添加稳定剂与花青素分子形成复合物以提高其稳定性成为新的有效方案.本文系统梳理了相关学科运用花青素稳定剂的作用原理及应用方法,以期探索中药与天然药物口服溶液澄清稳定的关键技术,为口服液开发和利用花青素稳定剂提供理论支持及技术参考.
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基于系统药理学研究远志治疗阿尔茨海默病的作用机制
为了揭示远志治疗阿尔茨海默病的潜在活性成分群及其分子网络作用机制,本文收集了已报道的远志111个化学成分,经过口服吸收利用度、类药性和血脑屏障通透性筛选,得到远志中10个活性分子,其中(口山)酮类化合物3个、皂苷类化合物1个、寡糖酯类化合物3个和其他类3个.继而运用反向药效团匹配的方法进行靶点预测,经验证得到与阿尔茨海默病相关靶点13个,其中核心靶点2个,即beta-secretase l和glycogen synthase kinase-3 beta;利用KEGG数据库与GO富集分析进一步挖掘远志防治阿尔茨海默病的分子网络机制,得到映射代谢调控通路3条,主要通路为细胞凋亡通路.本文应用系统药理学的方法发现远志中的多种活性成分通过与多个靶点的相互作用,多通路调控Aβ的生成与细胞的凋亡,进而起到治疗阿尔茨海默病的作用,为远志治疗阿尔茨海默病的临床使用提供一定的科学依据.
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二甲双胍对高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠胰岛β细胞功能的改善及机制探讨
明确二甲双胍对胰岛β细胞的作用并初步考察其作用机制.高脂饮食诱导的2型糖尿病C57BL/6J小鼠,按照空腹血糖、胰岛素耐量实验中40 min时的血糖下降百分数、甘油三酯、胆固醇及体重5个指标分为模型组(model)与二甲双胍组(model+ metformin,200 mg·kg-1),连续灌胃给药58天.采用糖耐量实验与高葡萄糖钳夹技术检测胰岛功能,并分析胰腺中与增殖、脂质代谢及内质网应激相关因子的mRNA及蛋白含量变化.与model组相比,二甲双胍可显著降低C57小鼠体重(P＜0.01)、血中甘油三酯与胆固醇水平(P＜0.05);减少糖耐量实验中时间-血糖曲线下面积(P＜0.05);增加C57小鼠高糖钳夹实验中稳态期葡萄糖输注速率(P＜0.05);降低空腹血清胰岛素(P＜0.05).二甲双胍显著上调C57小鼠胰腺中与胰腺增殖相关的胰十二指肠同源框因子-1(Pdx-1,P＜0.01)及脂质代谢相关的基因肝X受体β(Lxr-β,P＜0.01)的表达.Western blot结果显示,与model 组相比,二甲双胍组小鼠胰腺中PDX-1的蛋白表达显著增加(P＜0.01);内质网应激相关的PERK通路中的激活转录因子4 (ATF4,P＜0.001)和C/EBP同源蛋白(CHOP,P＜0.05)蛋白表达量也较model组显著减少.以上结果提示,二甲双胍可改善2型糖尿病C57BL/6J小鼠胰岛素分泌功能.其作用机制可能与促进胰腺增殖、改善脂质代谢并缓解胰腺内质网应激状态相关.
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珍珠梅黄酮纳米粒抑制脂多糖诱发肝癌细胞的炎性作用
探讨珍珠梅黄酮纳米粒(5,2',4'-trihydroxy-6,7,5'-trimethoxy flavone nanoparticle,TTF 1-NP)抑制脂多糖(lipopoiysaccharide,LPS)诱发人肝癌HepG2细胞的炎性作用及调控机制.采用LPS诱发人肝癌HepG2细胞的炎症模型;MTT比色法检测TTF 1-NP对人肝癌HepG2细胞增殖作用;Western blot法检测TTF1-NP对LPS诱发的HepG2细胞炎性反应的TLR4和IL-6及AKT/mTOR信号通路关键蛋白的表达作用.结果显示,TTF1-NP能够抑制LPS引起的人肝癌HepG2细胞增殖,抑制TLR4蛋白表达及AKT和mTOR蛋白的磷酸化,抑制炎症因子IL-6和IL-8表达;TTFl-NP抑制胰岛素引起的AKT/mTOR信号通路的活化和TLR4蛋白的表达,从而降低IL-6和IL-8蛋白水平.研究表明,TTF1-NP抑制LPS诱导的人肝癌HepG2细胞的炎性反应,其作用机制可能与AKT/mTOR信号通路有关.
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黄原胶对前交叉韧带切断术所致骨关节炎的疗效及其机制
本研究评价黄原胶(xanthan gum,XG)对前交叉韧带切断术(anterior cruciate ligament transaction,ACLT)所致的兔膝关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)模型中软骨损伤的保护作用,并探讨XG对OA软骨中caspase-3、Bax蛋白表达的影响.将60只雄性新西兰大耳白兔按随机数字表法分为6组,每组10只,随机选取1组为正常对照组(control组),剩余5组右膝采用ACLT建立OA模型,并根据药物干预不同分为模型组(model 组)、XG-0.6 mg·kg-1、XG-1.2 mg·kg-1、XG-2.4 mg·kg 1治疗组和玻璃酸钠(sodium hyaluronate,SH-1.2 mg·kg-1)治疗组.测量治疗过程中各组兔膝关节局部温度和膝关节宽度;治疗结束后,对各组兔关节进行大体形态学观察;通过HE染色对各组兔关节软骨组织病理学形态进行观察;Western blot法检测各组家兔软骨细胞中Bax和caspase-3的激活态cleaved caspase-3含量.实验结果表明,XG可抑制OA所致的膝关节局部温度的上升和膝关节宽度的增加,且具有剂量依赖性;XG具有改善由OA所致的股骨髁和胫骨平台形态学异常和组织损伤的作用;Westem blot结果表明:与control组相比,model组和XG-0.6 mg·kg-1组家兔膝关节软骨细胞中Bax和cleaved caspase-3水平显著增加(P＜0.01),model组和XG-0.6 mg·kg-1组间兔膝关节软骨细胞中Bax和cleaved caspase-3 水平无显著性差别(P＞0.05),且明显高于XG-1.2 mg·kg-1和XG-2.4 mg·kg-1组(P＜0.01),XG-2.4 mg·kg-1和XG-1.2 mg·kg-1组间兔骨关节软骨细胞中cleaved caspase-3水平无显著性差别(P＞0.05),XG-2.4 mg·kg-1组兔骨关节软骨细胞中Bax水平低于XG-1.2 mg·kg-1组(P＜0.05).综上所述,XG能够有效地保护OA中的软骨损伤,并能够抑制OA软骨中Bax和caspase-3蛋白的表达.
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角鲨烯对抑郁模型小鼠行为学及谷氨酸毒性通路相关蛋白的影响
考察角鲨烯对慢性轻度不可预见刺激模型小鼠行为学及其谷氨酸毒性通路相关蛋白的影响.采用13种不同刺激[食物剥夺、噪音、闪光、热刺激(45℃)、制动、冷冻(4℃)、摇晃、湿笼、夹尾、饮水剥夺、游泳、电击和异物]对雄性BALB/C小鼠连续刺激35天建立慢性轻度不可预见应激模型.从第3周开始连续灌胃给予3个剂量的角鲨烯(80、40和20 mg.kg-1.d-1)3周后,测定各组小鼠行为学变化,采用反相HPLC法测定海马谷氨酸(glutamate,GLU)含量,分光光度法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)活力和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,取海马组织进行蛋白免疫印迹方法测定N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基ε-2(N-methyl-D-aspartate receptor subunits epsilon-2,NMDAε2)、钙调蛋白激酶Ⅱ (calmodulin kinase Ⅱ,CaMK Ⅱ)和神经性一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,NOS1)蛋白的表达.与模型组比较,角鲨烯能增加抑郁模型小鼠的体重、糖水偏好率和水平运动和垂直运动次数(P＜0.05),缩短悬尾实验和强迫游泳实验的不动时间(P＜0.05),降低海马GLU和MDA含量(P＜0.05),升高SOD、GSH-Px活力(P＜0.05),下调海马NMDAε2、CaMK Ⅱ和NOS1蛋白的表达(P＞0.05).综上所述,角鲨烯对抑郁模型小鼠表现出明显的抗抑郁作用,在此过程中引起的氧化应激降低和GLU-NMDAε2-CaMKⅡ-NOS1通路相关蛋白下调可能与其抗抑郁作用有关.
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BRD4小分子抑制剂的设计、合成以及初步活性研究
含溴结构域的蛋白(bromodomain-containing proteins,BCPs)可以特异性识别组蛋白的乙酰化赖氨酸(KAc).近年来的研究表明一些激酶抑制剂也可以结合于溴结构域,如PLK1抑制剂BI-2536和JAK2抑制剂TG101209.为了获得新颖结构类型的溴结构域BRD4抑制剂,本研究基于抑制剂BI-2536的结合特点,采用二氢喹喔啉-2(1H)-酮代替BI-2536中的7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮.通过探索新的二氢喹喔啉-2(1H)-酮骨架的构效关系,终获得一类结构新颖的具有苯基侧链的BRD4抑制剂.在该系列化合物中,获得的一些活性较好的BRD4抑制剂如化合物16、22、28和29,它们在荧光各向异性方法(fluorescence anisotropy,FA)的分子结合测试中IC50均小于100 nmol·L-1,值得进一步深入研究.
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基于三元残基组合对的蛋白质相互作用研究
蛋白质-蛋白质相互作用的作用机制对生命科学研究有着重要意义.目前已有的方法多偏向于氨基酸残基的偏好性研究,并没有给出对应的残基组合的空间信息,而这些空间信息对设计蛋白质-蛋白质相互作用至关重要.通过深入挖掘已有的蛋白质相互作用模式,并提炼残基相互作用对的偏好和相对位置信息,本文提出了一种全新的既能表征三元残基组合的偏好,又能给出三元残基组合对的空间信息的“三棱柱”模型.该模型主要从偏好因子、氨基酸组成和蛋白质二级结构分布等多个方面对三元残基组合对进行分析.此外,还将该模型应用于PD-1/PD-L2蛋白质的界面研究.通过分析PD-1/PD-L2蛋白质的界面残基组合对与预测残基组合对在组成和空间信息上的差异,给出了具体的残基突变建议,从而为蛋白质-蛋白质相互作用的设计提供了一种新的方法.
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基于粒子设计原理的中药制丸粉末中间体均一性优化与评价:以小金丸为例
基于粒子设计原理,制备小金丸粒子设计粉体,采用粉体学表征技术与含量均匀度等方法,对其质量均一性进行考察.通过研究分类物料的混合粉碎规律,结合中药粉体粒子设计原理,制备小金丸粒子设计粉体,同时制备核壳粒子人工混合粉体及药典法制备粉体,以粒径分布及色差检查分别对3种粉体的混合均一性进行粉体学评价,并分别建立GC-MS、LC-MS/MS方法对其含量均一性进行对比研究.结果得出粒子设计小金丸粉体佳制备工艺为:易粉碎物料置振动式超微粉碎机(-15℃)中粉碎50 min,再加入难粉碎物料,粉碎复合3 min 即得.其中核壳粒子人工混合粉体粒径变化范围大,粒径差超过100 μm,RSD值达26.07％;药典法制备粉体粒径差超过50 μm,RSD近15％;粒子设计粉体粒径变化范围在4μm左右,RSD值3.18％.色差检查结果表明,药典法制备粉体综合色差(dE*)值变化范围大,RSD为84.56％;其次为核壳粒子人工混合粉体和粒子设计粉体,RSD分别为53.83％和32.83％.粒子设计粉体麝香酮含量的RSD值约为核壳粒子人工混合粉体和药典法制备粉体的1/2,LC-MS/MS测定粉体中10种成分的含量,粒子设计粉体各化学成分含量的RSD值大多明显小于混合粉体和药典法制备粉体.结果表明,粒子设计粉体均一性明显优于核壳粒子人工混合粉体与药典法制备粉体,中药粒子设计技术能有效改善中药粉体的均一性.
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载血卟啉单甲醚电荷反转型纳米载体构建及评价
构建具有电荷反转功能的纳米载体,实现药物的溶酶体逃逸,提高抗肿瘤效果.合成胆固醇-聚乙烯亚胺-六氢邻苯二甲酸酐(Cho1-PEI-HHPA)聚合物,利用1HNMR进行结构表征,构建具有电荷反转功能的脂质体(Lipo-HHPA)并负载声敏药物血卟啉单甲醚(HMME),考察Lipo-HHPA-HMME在不同pH条件下的电荷反转情况,利用MCF-7细胞研究载体的溶酶体逃逸及细胞毒性.结果显示,所构建的Lipo-HHPA外观均匀,平均粒径为102 nm,在超声激发下可实现HMME的突释;当pH从7.4变为4.5时,其表面电位由-23.5 mV反转为+21.2 mV;体外细胞实验结果显示,Lipo-HHPA可逃逸溶酶体降解,提高HMME的细胞毒性.以上结果表明,电荷反转型载体有利于增强药物的细胞毒性,提高抗肿瘤效果.
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基于SCoT标记的陕产茜草野生居群遗传多样性分析
茜草是我国传统中药材,近年来,其药材价格不断上涨,导致野生资源急剧减少,因此对其野生资源的遗传多样性进行评价,对茜草的资源保护、优良品种选育和开发利用意义重大.本文采用SCoT分子标记方法对陕西境内8个野生茜草居群64份种质进行了遗传多样性和遗传结构分析.结果表明,陕产野生茜草遗传多样性丰富,14条引物共扩增得到182条带,其中多态性条带163条,多态性百分比为89.56％;种群水平上Nei's基因多样性指数(H)为0.2936、Shannon指数(D平均值为0.4446、居群间遗传分化系数(Gst)为0.555 3、种群间基因流(Nm)为0.440 8;不同野生居群按遗传多样性水平排序为:安康＞榆林＞商洛＞宝鸡＞铜川＞延安＞渭南＞咸阳.Mantel分析表明,陕产茜草野生居群间的亲缘关系与它们之间的地理距离存在显著的正相关性(r=0.7764,P＜0.05).本文为陕产茜草野生居群的保护和资源利用提供了理论依据.
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基于差分进化算法优化多因素灰色模型的异丙酚血药浓度预测
针对短效静脉麻醉药物异丙酚在药物代谢过程中存在强时变性、复杂非线性等特点,以及传统的群体药代非线性混合效应法在建模方法中存在工作繁杂、人为因素多等缺陷,本研究利用差分进化算法优化多因素时序灰色模型,建立基于灰色理论的异丙酚药代血药浓度预测模型,并与非线性混合效应建模法(nonlinear mixed effects modeling,NONMEM)预测效果进行比较.结果显示,差分进化-多变量灰色模型(DE-MGM)的预测结果的偏离性(MDPE)为-4.6％,NONMEM为-12.13％;DE-MGM的预测结果的精确度(MDAPE)为13.19％,NONMEM为23.12％.基于差分进化优化多因素灰色模型能稳定预测异丙酚血药浓度,且准确度高.该方法原理简单,实现便捷,可适用于异丙酚等短效静脉麻醉药物的群体药代药效学研究和分析.
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UHPLC-MS法鉴定大鼠灌服开心散后血中远志糖酯类化合物及其代谢产物
本研究利用超高效液相色谱-飞行时间质谱联用技术(UHPLC-TOF/MS),借助液质联用工作站Masslynx V4.1分析软件,结合现有文献及相关数据库,鉴定了开心散60％乙醇提取物(KXS-60％E)中20个远志糖酯类成分;在此基础上,进一步指认并鉴定了灌服KXS-60％E后大鼠血中的14个远志糖酯类化合物及4个来源于远志糖酯类成分的代谢产物.以上研究结果表明,远志糖酯类化合物及其代谢产物是KXS-60％E的主要血中移行成分,原形及代谢产物可能是开心散防治AD的潜在药效物质基础.
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LC-MS/MS法测定人血浆中布洛芬对映体浓度及其药动学研究
采用LC-MS/MS法测定人血浆中S-(+)-布洛芬(S-IBP)和R-(-)-布洛芬(R-IBP)的浓度,并应用于健康受试者体内药物动力学研究.以萘普生为内标,采用Daicel公司Chiralpak AD-3R (4.6 mm×150 mm,3.0μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.01％甲酸水溶液(40:60),流速为750 μL·min-1,每个样品的分析时间为23.0 min,样品经电喷雾离子源负离子化后,通过三重四极杆串联质谱仪,在多反应监测模式下测定S-IBP和R-IBP (m/z 205.1→161.0)和内标萘普生(m/z 229.1→185.0)的浓度.血浆样品前处理采用甲醇沉淀蛋白.S-IBP和R-IBP 的血浆浓度在0.05～30.00 μg·mL 1内线性良好,定量下限为0.05 μg·mL-1.S-IBP批内、批间精密度(RSD)均在2.2％～4.2％以内,相对偏差(RE)在-12.0％～13.0％以内.R-IBP批内、批间精密度(RSD)均在2.0％～8.2％以内,相对偏差(RE)在-11.5％～10.6％以内.S-IBP和R-IBP血浆样品室温(25℃)放置6h,反复冻融(-30℃)3次及冰冻(-30℃)保存47天的情况下均稳定.该分析方法简便、特异性高、灵敏度高,可用于受试者空腹口服布洛芬缓释胶囊300 mg后血浆样品中布洛芬对映体S-IBP和R-IBP的药动学研究.
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构效关系指导的首创药物托伐普坦
1作用靶标和研发目标精氨酸加压素(1,arginine vasopressin,AVP)是含有精氨酸的九肽,AVP作为内源性肽作用于血管V1a受体引起血管收缩;也可作用于肾脏V2受体产生抗利尿作用.在生理情况下,AVP的功能是维持血浆的渗透浓度、血液体积和调节血压.AVP的V2受体拮抗剂可促进体液的排泄而利尿,因而是治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)和低钠血症的利尿药.大冢制药研发V2拮抗剂的目标,是能够口服吸收的小分子药物,通过排水利尿作为治疗CHF和低钠血症的非肽类AVP受体拮抗剂.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
