药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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AMPK与肺部炎症研究进展
腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是细胞的能量调节器,在维持机体能量代谢平衡中发挥重要作用.近研究表明,AMPK能通过调节氧化应激、抗炎等途径减轻哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺部感染性疾病、肺纤维化的肺组织损伤.AMPK主要通过下游靶分子如沉默信息调节因子1 (sirtuin1,SIRT1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α (peroxisomeproliferator-activated receptor γ coactivator-1 α,PGC-1α)、p53和FoxO转录因子3a (forkhead box O3a,FoxO3a)等抑制肺部炎症反应.因此,AMPK及其信号通路有望成为治疗肺部炎症疾病的药理学靶点.本文就AMPK与肺部炎症疾病的关系进行综述.
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多药及毒素外排转运蛋白研究进展
多药及毒性化合物外排转运蛋白(MATEs)在有机阳离子体内转运过程中发挥重要作用,涉及临床上多种常用药物和重要的内源性物质的终排泄过程.本文对MATEs的发现、分型、基因编码及多态性、体内分布、底物及抑制剂的分类及研究方法等方面的研究进展进行综述,结合实例对研究意义进行分析.
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基因胞内传递中的内体逃逸技术
基因在细胞内的传递过程及胞内分布对其作用至关重要,成功的基因载体应能有效地克服内体膜的屏障将基因送到特定的细胞器.传统的非病毒类载体由于不能有效地绕过内体途径,故具有较低的转染活性,从而限制了基因药物的应用.为了进一步提高外源基因的转染效率,己发现大量的促进内体逃逸的试剂.这些试剂可通过与内体膜融合、在内体膜内形成小孔、光激活的破膜作用或质子海绵效应等机制促进内体逃逸.本文总结了文献报道的各种内体逃逸技术,根据其作用机制的不同对其分类阐述,并说明其在基因胞内传递中的应用.
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具有协同抗耐药真菌活性的天然小分子化合物研究进展
近几十年来,一方面深部真菌感染发生率呈显著上升趋势,另一方面真菌耐药性包括天然耐药和获得性耐药成为侵袭性真菌感染治疗失败的主要原因之一.现有抗真菌药物品种数量有限且联合应用协同作用不明显,寻找新的小分子化合物作为已有抗真菌药物的增效剂来发挥协同作用,可成为治疗侵袭性真菌感染的新策略.本文结合本课题组的研究工作及国内外报道的具有协同抗耐药真菌活性的天然小分子化合物的研究工作进行综述,对它们的来源、结构、药理活性和作用机制进行分析,以寻找其中的共性规律,为抗耐药真菌的创新药物研发提供理论基础.
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消栓通络有效成分组对氧糖剥夺损伤原代培养神经元的保护作用
研究消栓通络有效成分组(XECG)对原代培养皮质神经元氧糖剥夺(OGD)损伤的保护作用,并探讨其可能的作用机制.采用3日龄SD大鼠皮质制备原代培养神经元;将细胞随机分为正常对照组、OGD模型组和XECG组(1、3及10 mg·L-1);四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定细胞存活率;酶标法试剂盒测定乳酸脱氢酶(LDH)漏出量;Hoechst染色检测细胞凋亡;RT-PCR检测JAK2、STAT3 mRNA表达变化;Western blotting检测Bcl-2、Bax、p-JAK2、p-STAT3蛋白表达变化.结果显示,XECG能明显改善OGD对神经元的损伤,提高细胞存活率,减少LDH的释放量,抑制缺氧缺糖引起的细胞凋亡;能提高缺糖缺氧神经元Bcl-2/Bax比值,增加JAK2、STAT3基因和蛋白的表达.以上结果表明,XECG对OGD损伤的原代培养神经元具有明显保护作用,其机制可能与激活JAK2/STAT3通路、影响凋亡相关基因Bcl-2及Bax的表达有关.
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苦杏仁苷联合羟基红花黄色素A对IL-1β诱导的大鼠椎间盘软骨终板细胞的影响
本文探讨了中药单体苦杏仁苷(amygdalin)联合羟基红花黄色素A(HSYA)对IL-1β诱导退变的大鼠椎间盘软骨终板细胞的影响,寻找可能的作用机制.从1月龄SD大鼠椎间盘中分离软骨终板并培养软骨终板细胞,经鉴定后选择第3代软骨终板细胞用于实验,随机分为正常组、诱导组、苦杏仁苷组、羟基红花黄色素A组和联合用药组.采用CCK-8法检测细胞增殖,流式检测细胞凋亡,Real-time PCR (RT-PCR)检测Aggrecan、Col2 α1、Col10 α1、MMP-13、IL-1βmRNA的表达,细胞免疫荧光检测Ⅱ型胶原、Ⅹ型胶原的表达.结果表明,与正常组比较,IL-1β诱导组软骨终板细胞增殖降低,细胞凋亡增加(P＜0.05),下调Aggrecan、Co1 2α1 mRNA的表达,上调CoⅠ 10 α1、MMP-13、IL-1β mRNA的表达(P＜0.05);同时Ⅱ型胶原蛋白的表达降低、Ⅹ型胶原蛋白的表达升高.与IL-1β诱导组比较,苦杏仁苷组、羟基红花黄色素A组和联合用药组均能在抑制软骨终板细胞凋亡的同时促进软骨终板细胞的增殖(P＜0.05),上调Aggrecan、Col 2 α1 mRNA的表达的同时下调Col 10 α1、MMP-13、IL-1β mRNA的表达(P＜0.05);促进Ⅱ型胶原蛋白的表达增强、Ⅹ型胶原蛋白的表达降低.联合用药组作用的效果明显优于苦杏仁苷组、羟基红花黄色素A组(P＜0.05).苦杏仁苷联合羟基红花黄色素A可抑制IL-1β诱导的大鼠椎间盘软骨终板软骨细胞发生退变,优于苦杏仁苷、羟基红花黄色素A单独用药.
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麦冬皂苷D通过减轻内质网应激对阿霉素所致心肌损伤产生保护作用
研究麦冬皂苷D (ophiopogonin D,OP-D)对阿霉素(doxorubicin,DOX)所致心肌损伤的保护作用.体外培养H9c2细胞,采用MTT法检测细胞毒性,MitoTracker探针法测定细胞内线粒体中活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量,实时定量PCR和Western blotting分别检测ATF6α,GRP78和CHOP的mRNA及其蛋白表达.结果表明,DOX可诱导H9c2细胞内质网应激相关蛋白的表达量显著上升,并导致细胞活性氧ROS含量增加,细胞活力下降.而OP-D预处理可部分逆转DOX引起的上述变化,siRNA干扰促凋亡转录因子CHOP或抗氧化剂NAC预处理也有类似效应.此外,OP-D可明显减轻DOX所致小鼠心脏超微结构异常.这些结果说明,OP-D通过降低DOX诱导的ROS累积,进而缓解内质网应激而对心肌产生保护作用.
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格列卫激活caspase-3诱导K562细胞凋亡
本文主要探讨格列卫诱导慢性粒细胞白血病K562细胞凋亡的分子机制.采用流式细胞术检测格列卫对K562细胞凋亡和细胞周期的影响、caspase泛阻断剂Z-VAD-FMK及沉默PDCD4表达对格列卫诱导K562细胞凋亡的影响;Western blotting分析si-PDCD4对PDCD4蛋白的沉默效果,以及格列卫对caspase-3和PARP蛋白的活化及PDCD4蛋白表达的影响.结果显示,格列卫能显著诱导K562细胞发生凋亡和阻滞于G0/G1期,促进caspase-3和PARP蛋白的活化,上调PDCD4蛋白的表达;Z-VAD-FMK抑制剂显著抑制格列卫诱导的细胞凋亡(47.97％±10.56％vs 31.05％±9.206％,P＜0.05); si-PDCD4能有效抑制PDCD4蛋白的表达;si-PDCD4沉默PDCD4蛋白表达能部分抑制格列卫诱导的细胞凋亡(46.97％±14.32％ vs 42.8％±11.43％).综上所述,格列卫通过激活caspase-3诱导K562细胞凋亡.
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新型4-取代-3-硝基苯甲酰胺类似物的设计、合成及活性研究
本文设计合成了系列新型4-取代-3-硝基苯甲酰胺类化合物,并通过1H NMR、13C NMR、MS及元素分析确证了目标化合物的结构.以HCT-116、MDA-MB435及HL-60三种细胞株为活性筛选对象,利用SRB法进行初步体外抗肿瘤活性研究.结果表明,大部分化合物对于所试验的癌细胞的增殖都有一定程度的抑制作用,其中化合物4a对3种癌细胞的抗增殖作用显著,GI50为1.904～2.111 μmol·L-1;化合物4g、41～4n对MDA-MB435和HL-60的抑制活性较强,其GI50值分别为1.008～3.586 μmol·L-1和1.993～3.778 μmol·L-1,在此基础上初步探讨了此类化合物的构效关系.
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生附子的化学成分研究
为研究中药附子强心活性的物质基础,对其化学成分进行了研究.采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、MCI、ODS等柱色谱及制备液相色谱等手段从附子90％乙醇提取物中分离得到10个化合物,根据化合物的理化性质和波谱数据鉴定了其结构,分别为5-羟基-2-苯甲酰胺-苯甲酸甲酯(1)、和厚朴酚(2)、松脂醇(3)、水杨酸(4)、对羟基桂皮酸(5)、松果灵(6)、多根乌头碱(7)、新乌头碱(8)、次乌头碱(9)和苯甲酰次乌头碱(10).化合物1为一个新的化合物,命名为附子酰胺(aconitamide),并通过核磁、质谱、紫外、红外及单晶衍射数据确定了其结构.化合物2～5为首次从附子中分离得到.
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芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响
本文以十八甲基炔诺酮(norgestrel,NG)为手性模型药物,研究其经离体大鼠皮肤渗透的对映体选择性以及手性促透剂芳樟醇和皮肤类脂对NG经皮渗透对映体选择性的影响.采用Valia-Chien双室渗透池进行离体皮肤渗透实验,手性HPLC法检测渗透液样品,考察了NG经完整皮肤和去类脂皮肤渗透的对映体选择性及芳樟醇的影响.结果表明,当dl-NG或l-NG于无水乙醇-水(2∶8,v/v)饱和溶液中,未观察到dl-NG经皮渗透的对映体选择性,但dl-NG的皮肤渗透速率是l-NG的2倍,这主要归因于l-NG和dl-NG间溶解度的差异;当加入dl-芳樟醇后,dl-NG出现对映体选择性渗透,l-NG的稳态渗透速率高出d-NG 22％,而采用去类脂的皮肤进行相同实验时对映体选择性现象消失;傅里叶变换红外光谱检测显示,经dl-芳樟醇处理的皮肤角质层类脂的亚甲基不对称伸缩振动在波数上与对照组相比发生了蓝移.结果提示,dl-芳樟醇引起dl-NG对映体选择性经皮渗透与其对皮肤类脂的作用有关.皮肤类脂50％以上由手性物质神经酰胺组成,推测手性促透剂芳樟醇、皮肤类脂手性物质神经酰胺和/或手性药物NG之间可能存在对映体选择性相互作用.
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常用亲水凝胶辅料的流变学性质研究
本文以黏度为指标考察卡波姆(Carbopol)等常见亲水凝胶辅料的流变学性质.分别采用旋转法和落球法测定黏度;以黏度对数(lnη)对浓度线性拟合,根据斜率考察辅料黏度与浓度的关系;通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)公式计算辅料的黏流活化能(Eη),考察辅料黏度与温度关系.结果表明,旋转法与落球法测定黏度的结果一致;瓜尔胶(guargum,GG)和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)等溶液黏度受浓度影响较大(k＞5),聚乙烯吡咯烷酮K30 (polyvinylpyrrolidone-K30,PVP-K30)和聚乙二醇6000 (polyethyleneglycol,PEG6000)等受到影响较小(k＜0.2);不同辅料的黏流活化能比较相近,介于30～40 kJ·mol-1.因此溶液流变学性质的研究可对辅料的应用提供依据,为辅料结构、性质与功能之间关系的研究奠定了基础.
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载阿霉素普朗尼克化聚酰胺-胺树状聚合物对乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/ADR的抑制作用
本文合成了普朗尼克修饰的聚酰胺-胺聚合物(PF127-PAMAM),以阿霉素(DOX)为模型药物,考察了该载药复合物对乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/ADR的抑制作用.核磁共振图谱及红外图谱表明聚合物成功合成,元素分析法测得每个聚酰胺-胺分子伯氨基的普朗尼克化程度为27.63％ (PAMAM∶PF127,1∶35.37,摩尔比).PF 127-PAMAM较PAMAM水合粒径增大,zeta电位有所降低.较低的电位及PF127的保护作用使得PF127-PAMAM有较低的溶血性和细胞毒性.每个PF127-PAMAM分子可以负载19.58个DOX分子,载药复合物的释放具有缓慢释放及pH敏感的特性.对于乳腺癌细胞株MCF-7,PF127-PAMAM/DOX的细胞毒性较游离DOX稍弱;而对于乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/ADR,PF127-PAMAM/DOX则表现出较强的逆转耐药性的效果,其耐药逆转指数(RRI)高达33.15.
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芒柄花苷与人体肠道细菌的相互作用研究
研究人体肠道细菌对芒柄花苷的代谢和芒柄花苷对人体肠道细菌生长的影响.芒柄花苷与人体多种肠道细菌共孵育,采用UPLC-Q-TOF/MS技术与MetabolynxTM软件分析芒柄花苷经人体肠道细菌作用后的代谢产物;采用选择性培养基分别培养4类细菌(肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌),并采用光比浊法测定加入不同浓度芒柄花苷溶液后这4类细菌的生长变化,从而推测芒柄花苷对人体肠道菌群生长的影响.从药物-细菌孵育液中鉴定出芒柄花苷的去甲基化产物、羟基化产物、氢化产物及去糖基化产物等7种代谢产物;芒柄花苷加入后会抑制病原菌肠球菌和肠杆菌的生长,促进有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌的生长.结果提示,肠道细菌对芒柄花苷有代谢作用且由不同细菌完成,同时芒柄花苷对不同种类肠道细菌的生长有影响.
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溶出度实验结合计算机模拟技术评价国产阿莫西林胶囊的生物等效性
对上市仿制药品生物等效性的再评价是当前的研究热点.生物等效性实验是评价仿制药物治疗效果一致性的理想方法,而基于BCS (biopharmaceutical classification system)理论的体外溶出度实验是能替代药物体内生物等效性研究的体外试验方法.本文采用常规的溶出度测定方法和开放式流通池法考察国产阿莫西林胶囊在不同介质中的溶出行为,开放式流通池法更能体现其体内的释放特征.流通池法结果显示,国产阿莫西林胶囊存在两种不同的溶出特性.采用Gastro PlusTM软件模拟药物在体内具有不同释放速率(t85％-15～180 min)时的体内吸收(Cmax和AUC)情况,发现释放速率在延长至t85％=45 min时,口服阿莫西林胶囊同口服阿莫西林溶液仍具有生物等效性.具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊45 min内的累积溶出度均可达到85％以上,模拟计算也提示其在体内具有生物等效性,提示国产阿莫西林胶囊具有生物等效性.
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土荆皮总二萜酸的代谢产物和代谢途径
综合运用体内实验和多种体外实验模型,初步分析了土荆皮总二萜酸(total diterpene acid,TDA)的代谢情况.在口服和静脉注射给药实验中,使用HPLC-UV和HPLC-ESI/MSn方法在大鼠血、尿、粪和胆汁样品中都检测到主要代谢产物土荆皮丙2酸(pseudolaric acid C2,PC2),还可检测到脱甲氧基脱乙酰氧基土荆皮乙酸(demethoxydeacetoxypseudolaric acid B,DDPB),以及推测为土荆皮丙2酸的葡萄糖苷(PC2G)的代谢产物,原形药物中的土荆皮丙酸(pseudolaric acid C,PC)、土荆皮甲酸(pseudolaric acid A,PA)、土荆皮甲酸葡萄糖苷(pseudolaric acid A O-β-Dglucopyranoside,PAG)、土荆皮乙酸葡萄糖苷(pseudolaric acid B O-β-D glucopyranoside,PBG)和脱乙酰基土荆皮甲酸(deacetylpseudolaric acidA,DPA)也可以检测到.实验表明,TDA的代谢与肠内菌无关,胃蛋白酶和胰蛋白酶不是主导TDA代谢的因素,在胃、肠道的pH环境下TDA也是稳定的.TDA在体外全血孵育模型中的主要代谢产物是PC2、DDPB和PC2G,证明TDA在体内的代谢转化反应主要是在血液中完成的,并且主要归结于血浆酯酶对酯键的水解以及葡萄糖苷化反应.这一发现首次初步阐明了TDA在体内的代谢途径,对于明确土荆皮的有效物质基础、体内活性形式及其作用机制都具有非常重要的意义.
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濒危南药白木香悬浮细胞体系的建立
以白木香(Aquilaria sinensis)茎尖为材料,利用诱导形成的愈伤组织构建悬浮细胞体系.结果表明,诱导愈伤组织适培养基为MS +2.0 mg·L-1 NAA+1.0 mg·L-1 6-BA;经12次继代培养的愈伤组织生长旺盛、质地疏松适于悬浮培养;将其置于液体培养基MS+2.0 mg·L-1 NAA+ 1.0 mg·L-1 6-BA+500.0 mg·L-1 CH中震荡培养,建成悬浮细胞体系.悬浮细胞生长曲线呈S型,初期增长缓慢,4～6天为对数增长期,7～12天进入平台期,12天以后细胞生长速度及活力迅速下降;GC-MS结果显示,培养0、3、6、9、12天悬浮细胞不含沉香倍半萜,使用100 μmol·L-1 MeJA处理24 h可检测到倍半萜.本实验构建的白木香悬浮细胞体系均一稳定、细胞活力良好,可作为研究伤害诱导白木香形成倍半萜的离体体系,同时也具备离体生产沉香倍半萜的潜力.
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LEDGF/p75蛋白的可溶性表达、纯化及功能研究
HIV-1整合酶(integrase,IN)是病毒复制过程中的一个关键酶,其与宿主晶状体上皮源性生长因子p75(lens epithelium-derived growth factor p75,LEDGF/p75)的蛋白-蛋白相互作用是筛选抗病毒药物的一个重要靶点.为开展以IN-LEDGF/p75相互作用为靶点的抑制剂研究,本研究构建了LEDGF/p75蛋白重组质粒,在原核细胞中进行了可溶性表达和功能研究.根据大肠杆菌密码子偏爱性,全合成高利用率密码子的LEDGF/p75基因序列,并克隆到表达载体pGEX-4T-1中构建重组质粒.在大肠杆菌中优化表达LEDGF/p75蛋白,经SDS-PAGE鉴定和亲和色谱纯化蛋白,采用酶联免疫吸附实验方法(ELISA)测定了LEDGF/p75蛋白的生物学活性.结果显示,构建的重组质粒获得高效稳定的可溶性表达,ELISA证实体外表达的LEDGF/p75蛋白能够与HIV-1 IN相互作用,并促进IN链转移反应的完成.本研究为建立以LEDGF/p75-IN相互作用为靶点的抗HIV药物筛选平台打下了基础.
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从肽底物到抗丙肝药物特拉匹韦
1 靶标的确定1989年发现并确定了丙肝病毒(HCV),1996年解析了HCV的NS3-4A蛋白酶的晶体结构和它在HCV生长增殖和生命周期的作用,这为基于HCV蛋白酶结构设计丙肝药物提供了结构基础.NS3-4A蛋白酶是由酶NS3和辅酶NS4A构成的.NS3是双重功能酶,在N端的丝氨酸蛋白酶和在C端的NTP酶/helicase;NS4A为54肽,与NS3相结合辅助催化作用.NS3与底物结合的活性中心,是由Asp81-His57-Serl39三元体构成,处于两个桶状结构的裂隙处,可作为抑制剂结合的位点,但总的说来,活性中心是一个展开的平坦而疏水的浅表面,这对于设计和确定抑制剂的锚点带来困难.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
