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罕见病中的“幸运儿”
特效药格列卫的问世,承载了无数科学家和数十万患者的梦想,科学家通过发现CML的发病机制找到精准治疗的靶点,继而为更多抗肿瘤靶向治疗药物的发现提供了榜样.CML患者是幸运儿,是因为它已经从致死性疾病转变为仅靠终身口服药物即可达正常寿命的疾病.CML患者在初诊时往往非常绝望,因为白血病通常意味着要尽快准备后事,如今,使他们与孙辈们共享天伦之乐的口服药已经问世!这种口服药就是全球首批靶向基因治疗药物之一:格列卫(伊马替尼).
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高价专利药背后的政治思维
深圳一对夫妻,妻子长期派驻印度,他们发现印度仿制的抗癌药格列卫、易瑞沙等比国内便宜很多后,就利用往返印度之便,从印度购入,然后交由丈夫在国内,通过淘宝销售.这对夫妻后因涉嫌销售假药被刑拘.理论上,在国内没有批文,不具备合法渠道,就会被药监部门定性为假药,而且,没有《药品经营许可证》及《互联网药品交易服务机构资格证书》,也是不能在网上售药的,理论上而言,相关部门的行动并无问题.
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格列卫治疗慢性粒细胞性白血病急变期
目的 评价甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗Ph阳性慢性髓细胞性白血病(CML)急变期的临床疗效.方法 12例为对羟基脲及a干扰素耐药CML急变期患者设为实验组,予以格列卫口服,持续3～12个月.同时在我院继续口服羟基脲加小剂量高三尖杉酯碱治疗CML,急变期患者为对照组, 结果 实验组血液学总有效率为83.3%,而对照组总有效率为20.0%,且不良反应轻,易耐受. 结论 格列卫对慢性粒细胞性白血病急变期患者有较好的疗效,副作用亦较轻,但几乎均在3～12个月后出现耐药,耐药问题有待解决.
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胃肠间质瘤格列卫治疗前后的病理学特点
胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)对放疗和化疗有效率很低,主要依赖手术.格列卫的问世,使GIST的治疗和预后明显改观.结合我院格列卫治疗GIST 1例,探讨其病理变化.
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慢性髓系白血病患者移植早期急性心衰事件的危险因素及临床分析
目的:本研究分析慢性髓系白血病(CML)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者移植早期急性心衰事件危险因素以及心衰患者的临床特点.方法:搜集南方医院血液科2003年5月至2013年5月CML allo-HSCT患者106例,依据移植早期(移植后100 d)患者有无发生急性心衰事件而分为心衰组(15例)和对照组(91例).运用Logistic分析、Fisher确切概率法、Pearson X2检验等统计学方法分析急性心衰事件的危险因素及心衰组的临床特点.结果:CML allo-HSCT患者移植早期急性心衰事件发生中位时间为移植后3 d(移植前1d-移植后84 d).Logistic单因素分析显示,移植前格列卫治疗史、格列卫治疗时间及含抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的GVHD预防方案为急性心衰事件的危险因素;心衰组肝静脉闭塞病(HVOD)、细菌感染及死亡等不良预后事件发生率都较对照组高(P＜0.05).结论:急性心衰事件多发在移植早期,移植前格列卫治疗及含ATG的GVHD预防方案是CML患者移植早期急性心衰事件的危险因素,心衰组患者常伴随较高的HVOD、细菌感染及不良预后事件发生率.
关键词： 慢性髓系白血病 异基因造血干细胞移植 急性心衰 格列卫 抗人胸腺细胞球蛋白 -
胃肠道间质瘤的诊治体会
目的 探讨胃肠道间质瘤的诊断和治疗方法和提高其诊治水平.方法 对1999年7月至2006年6月收治经手术和病理证实的GIST 22例临床资料,并结合文献进行分析.结果 22例中,恶性18例,交界性4例;CD 117阳性21例(占96.2%).22例均行手术治疗.本组无手术死亡.术后1年内死于复发2例,3例术后未满1年仍健在;术后1年5例、术后2年3例、术后3年4例、术后4年2例,术后5年2例,术后6年1例,现均健在.结论 GIST术前不易确诊,确诊仍依靠病理和免疫组化检查.外科治疗是治疗GIST的佳方法.肿瘤完全切除可减少术后复发转移和提高生存率.
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新靶点药物在软组织肉瘤治疗中的应用
软组织肉瘤约占成人恶性肿瘤的1％，儿童肿瘤的10％。手术一直是局限性原发软组织肉瘤的首选治疗，近20年来随着术前和术后放疗的应用，手术已趋于保守且术后复发率降低，但仍有约40％～50％的患者终会发生远处转移，另有约10％的患者在确诊时即已发生转移；化疗药物虽经过数十年的发展，但目前在软组织肉瘤治疗中常用的蒽环类药物、异环磷酰胺、顺铂、达卡巴嗪和紫杉醇的有效率一般也仅在20％～40％左右［1］，对这些晚期患者的治疗往往陷入困境，近年来问世的新靶点药物为其提供了新的治疗选择，而且相比于其他治疗手段具有不良反应小的优点。除了人们所熟知的格列卫治疗胃肠间质瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤以及舒尼替尼作为胃肠间质瘤格列卫治疗失败后的二线治疗外，其他病理类型的软组织肉瘤也可尝试新靶点药物治疗，本文对此作如下综述，希望引起临床医师的重视。
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胃肠道间质瘤(GIST)的基因突变检测:支持诊断和预测格列卫治疗反应
在1998年[1]和2003年[2],一些关于胃肠道间质瘤的重要研究已经阐明胃肠道间质瘤存在c-kit或PDGFRA(platelet-derived growth factor receptor-alpha)基因突变,这种突变属于功能获得性突变.c-kit 或PDGFRA表达蛋白同属跨膜酪氨酸激酶受体,在一般情况下,与配体结合形成二聚体,从而激活酪氨酸激酶体系,参与机体的生理活动.两种受体基因任何一种发生突变,都会产生无配体作用下,受体自身持续性激活,并引领与细胞分化、生长、凋亡相关的下游信号传导活跃,导致细胞的肿瘤性生长.c-kit 和(或)PDGFRA基因突变,成为胃肠道间质瘤发生、发展的重要动因.这是近十年来病理学转化性研究重要成果的例证[3].
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伏立康唑联合小剂量高三尖杉酯碱和格列卫治疗慢性粒细胞白血病急变期合并肺曲霉菌感染的疗效评价
目的：研究伏立康唑联合小剂量高三尖杉酯碱和格列卫治疗慢性粒细胞白血病（CML）转变为急性白血病（急变期CML）合并肺曲霉菌感染（IPA）的疗效。方法选取CML急变期合并肺曲霉菌感染患者98例，随机分为观察组（49例）和对照组（49例），两组均给予小剂量高三尖杉酯碱（HHT）和格列卫治疗；对照组加用氟康唑，观察组加用伏立康唑。结果恶性血液病疗效方面，观察组患者有效率为95.92%，对照组有效率为91.84%，两组差异无统计学意义（χ2=0.952， P ＞0.05）；IPA感染疗效方面，观察组患者有效率为81.63%，对照组有效率为65.31%，两组差异具有统计学意义（χ2=5.137，P＜0.05）；对照组和观察组患者的不良反应发生率分别为55.10%和57.14%，差异无统计学意义（χ2=1.037，P＞0.05）。结论伏立康唑联合小剂量的HHT和格列卫可作为治疗急变期CML合并IPA感染者一线用药方案，高效且安全。
关键词： 伏立康唑 高三尖杉酯碱 格列卫 慢性粒细胞白血病急变期 肺曲霉菌感染 -
格列卫联合CCLG-2008方案治疗11例儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病临床观察
目的 探讨应用格列卫(甲磺酸伊马替尼)联合CCLG-2008方案治疗儿童费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效及对预后的影响.方法 11例儿童ALL经骨髓细胞形态学、细胞化学、免疫学分型、融合基因检测确诊为费城染色体阳性B细胞ALL.采用CCLG-2008方案化疗,期间加用格列卫口服治疗.结果 疗程第33 d骨髓检查9例得到缓解(缓解率81.9％),1例于第二疗程加用格列卫治疗后缓解,1例持续不缓解,放弃治疗后死亡.监测BCR/ABL融合基因,9例转阴(中位转阴时间118.5 d),短转阴时间是43 d,长194 d;1例治疗4个月,基因未转阴,放弃治疗,1例治疗24个月,基因持续阳性,骨髓处于缓解状态,中位随访时间为29个月.结论 格列卫联合CCLG-2008方案治疗Ph+儿童ALL,对提高患儿血液学缓解率,提高BCR/ABL基因的转阴率有意义.能否提高经化学治疗的长期生存率,有待继续观察.
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格列卫治疗儿童慢性粒细胞白血病加速期1例
格列卫(Imatinib Mesylate,甲磺酸伊马替尼)作为慢性粒细胞白血病(CML)第一个靶向治疗的药物,第一个用于临床的酪氨酸激酶抑制剂,在儿童病例报道不多,在加速期和急变期治疗的报道就更少.现将我们应用的1例报道如下.
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获得性他莫昔芬耐受MCF-7细胞膜受体的变化及格列卫的逆转作用
目的:探讨耐受他莫昔芬(TAM)的MCF-7细胞膜受体等的变化及格列卫对耐药的逆转作用.方法:MTT法检测TAM对E2、EGF、Insulin刺激的MCF-7增殖的抑制作用;流式细胞术检测与10-7 mol/L TAM孵育8周、16周后的MCF-7细胞ER、PR、EGFR及VEGF的变化,MTT法检测格列卫对耐药的逆转作用.结果:TAM抑制E2、EGF、Insulin刺激的MCF-7增殖;耐受TAM的MCF-7 ER、PR表达率由父代的93%、91%下降为41%、36%,EGFR由10%上升为39%,VEGF由36%下降至30%,对EGF刺激的增殖更敏感,格列卫可增强TAM的生长抑制作用.结论:耐受TAM的MCF-7细胞ER、PR表达下降,EGFR表达升高,EGF/EGFR刺激的细胞增殖作用增强,格列卫可能作为对TAM获得性耐药后逆转用药方案或贯序用药方案.
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骨髓形态学评价在进展期慢性髓细胞白血病格列卫治疗初期的意义
目的 分析进展期慢性髓细胞白血病(CML)格列卫治疗初期骨髓细胞形态学的变化,探讨其在评价病情变化及指导治疗中的意义.方法 Ph染色体阳性CML进展期患者16例,其中加速期9例、急变期7例,口服格列卫0.4或0.6g/d,分别于治疗前及治疗3、6、9周采集骨髓涂片,常规糖原(PAS)染色,并分析骨髓细胞形态学变化.结果 治疗过程中,多数患者骨髓细胞增生度降低较明显,粒系及原始细胞比例下降,但红系比例增高明显,巨核细胞3周时下降明显;少数患者除了红系仍呈明显增高趋势外,其余上述特征变化不明显,按照诊断标准评价骨髓,可使约1/3患者病情评价出现误差.对外周血白细胞及血小板下降显著的患者,若骨髓粒系、巨核细胞显著降低,则暂时减量或停止格列卫治疗.结论 进展期CML应用格列卫治疗初期骨髓形态学具有特征性的变化,可用于评价病情变化及指导治疗.
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儿童慢性髓细胞白血病的临床特征及治疗方法分析
目的 探讨儿童慢性髓细胞白血病(CCMIL)的临床特征,包括疾病的病因及发病情况、临床特点、诊断标准、预后和治疗策略等.方法 结合本院1例CCML患者的病例资料,复习并分析了近20年国内外相关文献(共148例).结果 CCML是一种少见的儿童获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病,分为成人型和幼年型,以成人型为主(占72.3%),其病因不明.临床表现以乏力、低热、贫血、肝脾及淋巴结肿大为主要特点;典型儿童慢性髓细胞白血病的实验室特点有白细胞计数高、嗜酸和嗜碱性粒细胞增多、骨髓不同阶段髓细胞分化和巨核细胞增多;免疫组化提示CD68(++),髓过氧化物酶(+++),中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分明显减低,Ph染色体或BCR/ABL融合基因阳性,而幼年型CCML的Ph染色体常为阴性.传统的治疗方法疗效较甲磺酸伊马替尼(格列卫)及造血干细胞移植的疗效差.结论 CCML有其自身的临床特征,早期诊断及治疗是关键,格列卫联合造血干细胞移植是目前佳的治疗方法.
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格列卫激活caspase-3诱导K562细胞凋亡
本文主要探讨格列卫诱导慢性粒细胞白血病K562细胞凋亡的分子机制.采用流式细胞术检测格列卫对K562细胞凋亡和细胞周期的影响、caspase泛阻断剂Z-VAD-FMK及沉默PDCD4表达对格列卫诱导K562细胞凋亡的影响;Western blotting分析si-PDCD4对PDCD4蛋白的沉默效果,以及格列卫对caspase-3和PARP蛋白的活化及PDCD4蛋白表达的影响.结果显示,格列卫能显著诱导K562细胞发生凋亡和阻滞于G0/G1期,促进caspase-3和PARP蛋白的活化,上调PDCD4蛋白的表达;Z-VAD-FMK抑制剂显著抑制格列卫诱导的细胞凋亡(47.97％±10.56％vs 31.05％±9.206％,P＜0.05); si-PDCD4能有效抑制PDCD4蛋白的表达;si-PDCD4沉默PDCD4蛋白表达能部分抑制格列卫诱导的细胞凋亡(46.97％±14.32％ vs 42.8％±11.43％).综上所述,格列卫通过激活caspase-3诱导K562细胞凋亡.
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格列卫合成工艺研究
目的：探索格列卫合成新路线。方法以2-氨基-4-硝基甲苯为原料，经加成、环化、还原、缩合、成盐等步骤合成格列卫。结果该路线摩尔总收率26.9%，产品相对含量99.8%。结论该方法提高了合成收率，降低了成本，是一条工业化的合成路线。
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诺华公司警告伊马替尼致充血性心力衰竭
2006年10月19日,美国食品药品监督管理局(FDA)网站发布了诺华公司告医疗卫生人员的一封信,信中警告与甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate,商品名:格列卫,Gleevec)相关的充血性心力衰竭和心功能障碍风险.
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格列卫治疗慢性粒细胞白血病现状
STI 571原名CGP 57148B,中文注册商品名称格列卫,是第一个根据肿瘤的分子生物学特点而设计的药物,专门用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)或Ph染色体阳性的白血病.在经过临床前期试验之后,目前在美国及欧洲一些国家格列卫已经进入Ⅲ期临床试验阶段,美国食品和药物管理局(FDA)目前已经批准格列卫用于CML的临床治疗[1].
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优势表达SphK-1基因对K562细胞生物学特性的影响
目的:了解优势表达鞘氨醇激酶-1(SphK-1)对慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞生物学特性的影响.方法:使用pLXSN、pLXSN-SphK-1的重组逆转录病毒液感染K562细胞并用终浓度1 000 ng/ml的G418筛选感染pLXSN和pLXSN-SphK-1基因的K562细胞;取对数生长期的K562-pLXSN和K562-SphK细胞提取蛋白收集胞浆蛋白,应用BCA-200蛋白检测试剂盒进行蛋白定量.根据蛋白定量取蛋白含量相同的蛋白提取上清行γ-32P-ATP掺入法检测K562-pLXSN和K562-SphK细胞SphK-1活性;并应用MTT法检测K562-pLXSN和K562-SphK细胞的增殖情况及对不同剂量格列卫的敏感性.结果:K562细胞转染SphK-1基因比转染空载体后的细胞SphK-1酶活性显著增高;K562-pLXSN细胞和K562-SphK细胞培养24 h、48和72 h后细胞增殖无显著性差异;当格列卫浓度为0.1和0.25 μmol/L时,K562-PLXSN和K562-SphK细胞培养72 h后的细胞存活率无明显差异;当格列卫浓度为0.5至10 μmol/L时,K562-SphK细胞存活率显著低于K562-PLXSN细胞(P＜0.05).结论:优势表达SphK-1基因对K562细胞自然增殖无显著影响,但增加了细胞对浓度高于0.5 μmol/L格列卫的敏感性.
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“金龙胶囊事件”引发的思考
"广告"?"声明"?随着格列卫的名字被频频曝光,在第一回合的角逐中诺华公司大获全胜.<21世纪经济报道>的<中国大宗中药秘方遭美国人剽窃事件>是金龙胶囊事件的首发文章.文章发表后,由于事发突然,诺华一度处于被动地位.很快,诺华召开了名为"治疗慢性粒细胞白血病新药格列卫记者座谈会"的新闻发布会,向与会记者详细解释了格列卫的药理作用、机理及其研制历程.虽说是澄清事实,以正视听,但仔细玩味,却俨然像是一场厂家的新产品发布会.以后媒体陆续刊登的文章中在提及格列卫时几乎无一例外地都介绍了其为治疗白血病的新药.当然,为了提出充足的驳斥理由,这似乎也无可厚非.
