药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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靶向作用的一氧化氮供体及其相关药物
一氧化氮(NO)是一种自由基气体分子,早在1972年就由Joseph Priestley发现,但一直到20世纪80年代它在体内的生物学特性才得到确认[1].
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高通量技术在药剂学中的应用
近十多年来,随着组合化学和高通量筛选技术在药物发现过程中的应用日益深入和广泛,化学家们在短时间内即可合成和筛选出大量先导化合物.但是,这些化合物的性质却差强人意,因为在药物化学中通常会利用在化合物适当的位置上引入亲脂性基团的方法来改善化合物的体外活性,这就使得大量的候选药物更加趋向于高分子量、高脂溶性和低水溶性.Lipinski等[1]曾提出著名的"五原则",预测当化合物的相对分子质量大于500,logP大于5,氢键受体(N和O)数大于10或氢键供体(OH和NH)数大于5时很可能出现吸收问题.而在药物开发过程中,约有40%的候选药物是因为理化/生物药剂学性质差而被淘汰[2].一直以来,人们寄希望并且过分依赖于制剂学手段来解决这些与吸收有关的问题,改善生物利用度,但是由于缺乏对化合物理化/生物药剂学性质的了解和控制,根据性质合理设计剂型还远不能实现,面对大量的化合物或化合物库,传统的制剂学研究方法和手段根本无法解决这些问题.因此,在高通量药物发现和开发时代,制剂学的研究任务和方法也要相应的发生转变,必须对化合物的性质以及用于临床前动物试验的制剂进行高通量的筛选和发现.
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咖啡酸钠诱导内皮细胞凋亡及抑制癌细胞VEGF的表达
目的研究咖啡酸钠(SCA)诱导内皮细胞凋亡以及对癌细胞表达VEGF和Ⅳ型胶原酶的影响.方法采用流式细胞术、DNA凝胶电泳和形态学方法检测ECV304细胞凋亡.Western blotting分析用于观察癌细胞VEGF表达.采用酶谱方法检测Ⅳ型胶原酶对底物的降解.用ELISA方法检测Ⅳ型胶原酶和相关单克隆抗体的结合.结果SCA呈时间依赖性和剂量依赖性地诱导ECV304细胞凋亡.100和250μg·mL-1SCA作用ECV304细胞48 h,凝胶电泳显示DNA梯带.经SCA作用的ECV304细胞形态显示核内DNA浓聚,出现凋亡小体,荧光染色检查呈现强的蓝色深染核.SCA抑制VEGF在肝癌HepG-2细胞和前列腺癌DU145细胞的表达.SCA呈剂量依赖性抑制肺癌PG细胞分泌的Ⅳ型胶原酶的降解活性;并抑制单抗3D6与Ⅳ型胶原酶的结合.结论 SCA可诱导内皮细胞凋亡,并抑制癌细胞VEGF表达及Ⅳ型胶原酶的降解活性.提示SCA可影响肿瘤血管生成及其微环境.
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双醋瑞因对破骨细胞性骨破坏的抑制作用及机制
目的考察双醋瑞因对破骨细胞生成及骨破坏功能是否具有抑制作用,以及双醋瑞因抑制破骨细胞的作用是否与影响成骨细胞中OPG及RANKL的表达有关.方法 MC3T3-E1细胞与骨髓前体细胞共培养生成破骨细胞,将TRAP染色阳性、细胞核数目≥3个的细胞作为破骨细胞,计数生成的破骨细胞.计数IL-1β作用前后典型的骨吸收陷窝以观察破骨细胞的活性.应用Western blotting法、流式细胞术及RT-PCR法在蛋白水平及基因水平观察MC3T3-E1细胞中RANKL及OPG的表达.结果双醋瑞因可显著抑制IL-1β作用下破骨细胞的生成及其骨陷窝形成功能,sRANKL的加入可逆转双醋瑞因的上述作用.双醋瑞因可在基因及蛋白水平上调MC3T3-T1细胞中OPG/RANKL的比例.结论双醋瑞因具有抑制IL-1β诱导的破骨细胞性骨破坏的作用,这一作用可能与其抑制MC3T3-E1细胞中RANKL表达同时促进OPG表达有关.
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没食子酸丙酯对脑缺血大鼠神经元SAPK/JNK及p38MAPK激活的抑制作用
目的探讨没食子酸丙酯对大鼠脑缺血再灌注模型缺血区周边组织神经元损伤的保护作用及其可能机制.方法通过Nissl和TUNEL染色法检测阳性神经元数量,蛋白免疫印迹、免疫组化法观察活化型Caspase-3,SAPK/州K,p38MAPK及其磷酸化组分的表达.结果没食子酸丙酯干预后,SAPK/JNK,p-SAPK/JNK(1 h),p38MAPK,p-p38MAPK(6 h)及活化型Caspase-3(12 h)表达均减弱,TUNEL阳性神经元减少(24 h),Nissl阳性神经元增多(24 h),神经元凋亡率明显降低.结论没食子酸丙酯保护缺血再灌注后神经元损伤的机制可能与抑制SAPK/JNK及p38MAPK的激活有关.
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ZD7288抑制大鼠穿通纤维-海马CA3区通路的突触传递
目的观察HCN通道特异性阻滞剂ZD7288对大鼠海马CA3区突触传递的影响.方法应用在体电生理细胞外记录技术记录大鼠海马CA3区场电位,用HPLC荧光检测技术测定海马组织氨基酸含量,观察CA3区局部微量给予ZD7288和CsCl后对低频(0.5 Hz)刺激穿通通路(perforant pathway,PP)诱发的海马CA3区群峰电位(population spike,PS)幅度及海马组织氨基酸含量的影响.结果海马CA3区分别注射ZD7288(20,100和200nmol)和CsCl(1,5和10 μmol)可引起PS幅度剂量依赖性下降;药物效应于给药后5 min开始,作用维持时间90 min以上.给予ZD7288(100nmol)大鼠海马组织谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸及γ-氨基丁酸含量显著降低,与生理盐水对照组比较,差异有显著性意义(P＜0.01或P＜0.05).结论 ZD7288可显著抑制大鼠穿通纤维-海马CA3区突触传递,并可降低海马组织氨基酸含量.
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丹皮酚抑制蘑菇酪氨酸酶催化氧化L-Dopa的动力学
目的研究丹皮酚对酪氨酸酶活性的影响,为色素增加性皮肤病的治疗提供实验依据.方法选用酪氨酸酶催化氧化3,4-二羟基苯丙氨酸(L-Dopa)速率法体外测定酪氨酸酶活性.应用Lineweaver-Burk曲线推导丹皮酚对酪氨酸酶活性的抑制效应及Michaelis-Menten动力学.结果导致酪氨酸酶活力下降50%的丹皮酚浓度为0.60mmol·L-1.丹皮酚对游离酶的抑制常数(KI)和对酶底物络合物的抑制常数(KIS)分别为0.084和0.12 mmol·L-1.结论丹皮酚是酪氨酸酶的混合型抑制剂,该抑制作用源于其能与酶中氨基结合生成席夫碱及能与活性中心的铜生成络合物.
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抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究
目的研究奥美沙坦酯的新合成方法,并对合成中产生的主要杂质进行结构确证和有效控制.方法 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯水解,环合成4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮,与4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴缩合,经分离纯化,皂化成钠盐,与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯成酯,脱保护基得奥美沙坦酯.对缩合反应的主要杂质应用X-ray单晶衍射谱确证其结构为咪唑位置异构体,并用其合成奥美沙坦酯的咪唑位置异构体.通过优化反应条件抑制异构体的量,从而保证奥美沙坦酯的质量.结果用新路线合成了奥美沙坦酯,总收率60%,纯度大于99.0%;成品中异构体含量小于0.1%.结论本文合成路线是奥美沙坦酯的新合成方法,并首次报道奥美沙坦酯的咪唑位置异构体.
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知母中的两种新呋甾皂苷
目的研究知母根茎的化学成分.方法采用水煎提取、大孔吸附树脂SP825柱色谱、反相C18柱色谱等进行分离,并通过化学手段和光谱分析(FAB-MS,1H NMR,13C NMR,1H-1H COSY)鉴定其化学结构.结果从知母根茎中分离得到6种甾体皂苷,分别鉴定为:(25S)-26-O-β-D-吡喃葡糖基-22-羟基-5β-呋甾-2β,3β,26-三醇-3-O-β-D-吡喃葡糖基-(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(知母皂苷N,1),知母皂苷E1(2),(25S)-26-O-β-D-吡喃葡糖基-22-甲氧基-5β-呋甾-2β,3β,26-三醇-3-O-β-D-吡喃葡糖基-(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(知母皂苷O,3),知母皂苷E2(4),(25R)-26-O-β-D-吡喃葡糖基-22-羟基-5α-呋甾-2α,3β,26-三醇-3-O-β-D-吡喃葡糖基-(1→2)[β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖苷(purpureagitosid,5),marcogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-galactopyranoside(6).结论化合物1和3为新化合物,命名为知母皂苷N和知母皂苷O,化合物5为首次从知母中分离得到.
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基于过氧键裂解的青蒿素抗疟机制量子化学研究
目的研究青蒿素类衍生物的抗疟作用机制.方法电子结构计算在B3LYP/6-31G*水平进行,反应路径计算在HF/STO-3G水平进行.结果过氧桥键是青蒿素类化合物的活性中心,在Fe2+影响下过氧键逐渐裂解,两个氧原子与Fe2+以共价键结合形成环状加成产物.结论青蒿素类衍生物可与亚铁血红素形成加成产物.
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滇产干花豆中的两个新黄酮
目的研究滇产干花豆(Fordia cauliflora Hemsl)茎的化学成分.方法采用反复硅胶柱色谱进行分离纯化,根据光谱数据和理化性质进行结构鉴定.结果从干花豆乙醇提取物中分离得到6个化合物,分别鉴定为6-羟基-3-甲氧基-6",6"-二甲基吡喃(2",3":7,8)黄酮(1),3-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯氧基)-6",6"-二甲基吡喃(2",3":7,8)黄酮(2),3,6-二甲氧基-6",6"-二甲基吡喃(2",3":7,8)黄酮(3),7-羟基-4'-甲氧基异黄酮(4),7,4'-二羟基异黄酮(5)和水黄皮素(6).结论化合物1和2为新化合物,化合物3～5为首次从该植物中分离得到.
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三七皂苷的口服吸收机制
目的研究三七总皂苷(PNS)的口服吸收机制.方法采用Caco-2细胞和动物等模型研究PNS中人参皂苷Rb1(Rb1)和人参皂苷Rg1(Rg1)的胃肠道内稳定性、肠道黏膜吸收机制及吸收过程中胃、肠及肝对药物的影响.结果 Rb1和Rg1在胃液酸性环境下易被破坏,而在近中性环境内基本保持稳定.Rb1和Rg1在大肠内容物中易降解,尤以Rb1降解较为明显;二者在小肠内容物中则相对稳定.Rb1和Rg1在Caco-2细胞层的摄取受温度的影响,而pH的变化及环孢菌素A的加入对二者摄取均无显著性影响.在实验考察的浓度范围内,细胞内Rb1(或Rg1)的摄取量随Rb1(或Rg1)的浓度的增加而呈线性增加,Rb1(或Rg1)单体与总皂苷中的Rb1(或Rg1)在Caco-2细胞模型中的吸收特性无明显差异.而Rg1的细胞摄取量[(1.07±0.16)μg·mg-1(protein)](C0=1 mg·mL-1)相对Rb1[(0.77±0.03)μg·mg-1(protein)](C0=1 mg·mL-1)较高.Caco-2细胞转运实验表明,Rb1和Rg1单体的转运透过系数(Pspp)分别为(5.9±1.0)×10-8cm·s-1和(2.59±0.17)×10-7 cm·s-1(C0=1 mg·mL-1),二者转运都不受环孢菌素A影响.PNS溶液灌胃、十二指肠及门静脉给药后测得Rb1大鼠绝对生物利用度分别为0.71%,2.75%和65.77%;Rg1分别为3.29%,6.60%和50.56%.结论三七总皂苷(包括Rb1和Rg1)的肠道吸收机制为单纯被动扩散,吸收过程不受细胞膜内P-gp和MRP外排载体的调控,PNS中其他成分对Rb1或Rg1的吸收特性无明显影响.胃液的酸性环境、大肠菌丛产生的酶及肝脏的首过作用均对其口服吸收产生影响,而肠道黏膜的透过性低是其口服吸收差的主要影响因素.
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人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单抗-空间稳定脂质体的制备及其体外靶向
目的研究人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单抗(chTNT-3)-空间稳定脂质体的制备方法、免疫活性及体外靶向性.方法合成聚乙二醇末端带吡啶二硫丙酰基的磷脂衍生物(PDP-PEG-HSPE),制备含PDP-PEG-HSPE的空间稳定脂质体,经二巯基苏糖醇还原后共价连接马来酰亚胺衍生化抗体.荧光胺法和钼蓝法测定脂质体与抗体的连接效率及抗体密度,激光散射粒度仪测定其粒径分布,ELISA法检测脂质体表面的抗体免疫活性.体外实验考察该免疫脂质体与固定Raji细胞的结合活性.结果 chTNT-3-空间稳定脂质体的粒径分布为(115±33)nm.当初始Ab/PDP-PEG-HSPE=1:10时,脂质体与抗体的连接效率为71%,抗体密度为106μgAb/μmol PL.chTNT-3经化学修饰后连接到脂质体表面,其免疫活性基本保留.chTNT-3-空间稳定脂质体能特异性地结合固定Raji细胞.结论通过PDP-PEG-HSPE法共价连接抗体制备的chTNT-3-空间稳定脂质体能基本保留chTNT-3的免疫活性,具有体外靶向细胞核抗原的能力.
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包埋PLGA微球壳聚糖支架的构建及其对蛋白释放的调节
目的制备能缓慢释放蛋白类药物的细胞生长支架.方法采用冷冻干燥制备壳聚糖支架,测定支架的孔隙率和吸水率.以牛血清白蛋白(BSA)为模型药物,制备乳酸-羟乙醇酸共聚物(PLGA)微球,并包埋于壳聚糖支架中,用扫描电镜观察微球和支架的形态,考察药物在各种支架上的体外释放.结果壳聚糖支架为多孔结构,当预冻温度为-70℃时,支架的孔隙率和吸水率分别为78.6%±1.5%和85.1%±6.2%.PLGA微球能够较均匀地覆在壳聚糖支架上.单用壳聚糖支架,BSA在24 h累积释放达90%以上,制成PLGA微球后,再包埋于壳聚糖支架中,则药物释放明显缓慢,168 h的累积释放量为33.5%.通过改变壳聚糖的用量和PLGA材料的型号,可以调控药物在复合支架上的释放.结论包埋PLGA微球的壳聚糖支架有望用于组织工程的支架材料和生长因子的缓慢释放.
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液相色谱-电喷雾离子阱质谱法分析大鼠血浆中的樟柳碱及其代谢物
目的用液相色谱-电喷雾离子阱串联质谱(LC-MSn)联用方法鉴定大鼠血浆中的樟柳碱及其主要代谢物.方法取单剂量灌胃樟柳碱20 mg的大鼠血浆,甲醇沉淀蛋白,采用LC-MSn等方法分析血样.与空白血样及樟柳碱对照品相比较,根据血样中代谢物相对分子质量的变化及其多级质谱数据,鉴定并阐述其结构.结果在服药后的大鼠血样中发现4种代谢物,分别为东莨菪醇、N-去甲基东莨菪醇、羟基化樟柳碱以及N-氧化樟柳碱.结论该方法灵敏、快速、简便,适合于药物及其代谢物的快速鉴定.
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葡磷酰胺在大鼠体内的代谢研究
目的初步阐明葡磷酰胺在大鼠体内的代谢情况.方法大鼠静脉给予葡磷酰胺50 mg·kg-1,采用液相色谱-质谱联用法对大鼠尿中的代谢产物进行分析.分别在正、负离子两种检测方式采用一级全扫描、产物离子扫描、中性丢失扫描、母离子扫描等多种扫描方式下对代谢物进行检测.结果在正离子检测方式下,除原形外共检测到两种代谢物,即异磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥脱卤素后生成的单胺丙啶基衍生物;在负离子检测方式下,由于异磷酰胺氮芥等化合物无质谱响应而只检测到葡磷酰胺原形.稳定性实验证明在大鼠尿中所检测到的两种化合物为代谢产物而非降解产物.结论葡磷酰胺在大鼠尿样中主要以原形的形式存在,另外还检测到异磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥的单胺丙啶基衍生物两种代谢产物.
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高效液相色谱荧光光谱法测定虎杖中的白藜芦醇及其苷的顺、反异构体
目的建立高效液相色谱法,分离和测定虎杖中的白藜芦醇及其苷的顺、反异构体的含量.方法采用Nucleodur 100-5 C18柱(250 mm×4.6 mm ID,5μm);流动相为异丙醇和水二元梯度洗脱系统;流速0.6 mL·min-1;荧光检测器激发波长为334 nm,发射波长为404 nm.结果在选定色谱条件下白藜芦醇及其苷的顺、反异构体线性关系良好.样品加样平均回收率:反式白藜芦醇及其苷分别为96.7%和99.1%;顺式白藜芦醇及其苷分别为91.1%和93.7%.相对标准偏差:反式白藜芦醇及其苷分别为1.34%和0.72%;顺式白藜芦醇及其苷分别为1.27%和2.08%.结论本方法精密度好、结果可靠,适合虎杖中白藜芦醇及其苷的顺、反异构体定量分析.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
