药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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有机含氟药物与靶标蛋白质的复杂分子间相互作用
有机含氟化合物在目前上市药物中占到20％～25％,在药物化学中发挥了重要作用.在有机化合物中引入氟是药物化学家们改变小分子的物理化学性质的常用策略,更重要的是氟代还会改变小分子与蛋白质的结合亲和力,从而影响化合物的活性及成药性.从分子层面上看,有机氟中的F原子可以与靶标蛋白形成多种分子间弱相互作用,例如氢键、卤键、C-F…π作用、极性作用等.由于氟自身的特殊性,这些作用有其独特的特点,或表现在作用的几何结构上,或表现在作用的强度及本质上等,相关研究也成为了关注的焦点.为了促进有机氟在药物化学中更好的应用,本文概述了相关的研究进展,对有机氟所形成的氢键、卤键、C-F…π作用、极性作用等的研究进行了综述.
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肿瘤微环境及相关靶向药的研究进展
肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤所处的内环境.作为一个功能单元,其生物学作用贯穿于肿瘤的发生和发展.缺氧、炎症及免疫抑制是TME的三大特征.缺氧信号出现在多条免疫抑制通路中,肠道菌群-慢性炎症-免疫之间同样存在信息交流.可见,TME的三大特征互相关联,形成一个复杂的机制网络,进而影响肿瘤转移.与此同时,TME还阻碍着实体瘤免疫疗法的研发及疗效.因此,寻找有价值的生物标志物以预测疾病的发展;阐明微环境中的机制网络、研发微环境靶向药、开发有效的药物联用策略以避免TME对药效的抵抗,都极具临床价值.
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生物可降解介孔硅纳米粒的研究进展
介孔硅纳米粒具有比表面积大、介孔结构高度有序、表面易修饰及对药物缓控释等特点,是被广泛用作诊断、治疗药物递送的载体.随着研究的深入,介孔硅纳米材料的生物可降解性和可代谢性越来越受到关注,这是纳米制剂向临床转化的先决条件.本文将重点介绍用金属氧化物掺杂法和有机物掺杂法制备生物可降解介孔硅纳米粒,探讨其降解原理及降解过程,并展望新型可降解介孔硅纳米粒在递药系统构建方面的应用前景.
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肝细胞癌中干细胞的生物标志物和靶向治疗研究进展
原发性肝细胞癌作为肝癌的主要病理类型,是我国常见的恶性肿瘤之一.肝细胞癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs)除具有干细胞自我更新、多向分化和无限增殖的性质外,还具有多药耐药、抗放疗以及高致瘤性等特性,因而对患者采用常规方法治疗后,常会有肿瘤的复发和转移,造成预后不良.因此,靶向肝细胞癌干细胞的有效治疗有彻底治愈肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的可能.本文对用于识别肝细胞癌干细胞的常见生物标志物以及针对肝细胞癌干细胞的靶向治疗进行综述.
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具有新作用机制的HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展
HIV-1逆转录酶(RT)在病毒复制周期具有重要作用,因此多年来一直是抗病毒药物研发的热点.目前上市的HIV-1 RT抑制剂分为核苷类抑制剂(NRTIs)和非核苷类抑制剂(NNRTIs),它们活性高、疗效好,但同时存在长期服用不良反应大、易产生耐药性等问题.因此,研究新作用机制的RT抑制剂十分必要.近几年,核苷酸竞争性抑制剂、逆转录酶定向的突变诱导抑制剂、引物/模板-竞争性逆转录酶抑制剂、聚合酶-RNase H双重抑制剂、逆转录起始过程抑制剂、肽类抑制剂等新作用机制的HIV-1 RT抑制剂见诸报道,为抗艾滋病药物的研发带来了新的曙光.本文重点介绍这方面的研究进展.
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抗肝纤维化药物研发进展
肝纤维化是由慢性肝损伤发展为肝硬化、肝癌的重要病理过程,目前临床上尚无有效治疗肝纤维化的化学药物,因此抗肝纤维化药物的研发仍是新药研发的热点.大多数在研药物的主要作用机制为抑制引起肝纤维化的各种因素,包括肝星状细胞活化增殖、炎症、氧化应激及细胞外基质生成等.本文在此分类基础上就相关靶点和药物进行简要梳理和分析,以期为抗肝纤维化药物的进一步研发提供参考.
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神经干细胞微环境在神经再生中的作用
神经干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,在特定的条件下可以分化形成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞.神经再生参与多种神经系统疾病的恢复,如脑卒中和阿尔茨海默病等.神经再生在成年哺乳动物脑内终身存在,主要包括神经干细胞的增殖、迁移、分化及新生神经元整合至神经环路4个阶段.神经干细胞的增殖分化等行为高度依赖于其生长的微环境,即神经干细胞微环境(niche).神经干细胞niche主要包括: 与神经干细胞相邻的支持细胞、细胞因子、细胞外基质和微血管网等.深入了解神经干细胞niche各组分对于神经再生的作用,对于临床神经系统疾病的治疗具有重要意义.本综述将对神经干细胞niche及其与神经干细胞命运调控的关系做简要概述.
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药物肠道渗透性预测模型研究进展
药物的肠道渗透性是口服药物发挥药效的决定性因素之一,如何准确高效地评估化合物的渗透性已成为新药研发时的一大挑战.本文简介了几种常用的肠道渗透性预测模型的原理、优缺点和新进展,重点介绍准确度和效率较高的尤斯灌流和平行人工膜渗透模型,并对未来渗透性模型的发展趋势进行展望,以期为先导化合物的渗透性评价提供借鉴.
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IMPDH1基因多态性与肾移植患者麦考酚酸类药物药效学的相关性分析
探讨IMPDH1基因多态性对肾移植患者麦考酚酸类药物药效学的影响.纳入315例肾移植术后进行三联免疫疗法(麦考酚酸类药物+他克莫司+泼尼松)的患者.采用Agena MassARRAY?方法检测患者IMPDH1基因型.通过高效液相色谱法检测术后稳定期患者麦考酚酸(MPA)及其主要代谢物麦考酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)的血浆药物浓度.应用SPSS 21.0软件对IMPDH1基因多态性(rs10954183、rs12536006、rs13242340、rs2278293、rs2288549)与肾移植患者排斥、术后感染等指标的相关性进行分析.结果显示,IMPDH1 rs2288549 AG型是肾移植患者术后出现急性排斥反应的危险因素(OR=6.629,P<0.05);IMPDH1 rs2278293 CT型是肾移植患者术后出现感染的危险因素(OR=2.812,P<0.05).以上研究表明,IMPDH1 rs2288549是肾移植患者术后出现急性排斥反应的影响因素,IMPDH1 rs2278293是肾移植患者术后出现感染的影响因素,上述SNP可作为参考优化临床用药方案,提高疗效,降低不良反应的发生率.
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MAPK1基因多态性与EGFR敏感型非小细胞肺癌患者吉非替尼肝毒性的相关性
肝毒性的发生是限制吉非替尼临床使用的重要原因,为了更好实现吉非替尼的精准用药,本研究希望能够寻找到可以解释并预测吉非替尼所导致的肝毒性的遗传变异.本研究总共纳入90例非小细胞肺癌晚期的患者进行临床研究.使用MALDI-TOF平台对26个SNPs进行基因分型.在后续分析中,纳入性别、年龄及吸烟状况等混杂因素以评估各SNP对吉非替尼导致的肝毒性的影响,进行多因素分析后,得出肝毒性的严重程度与促分裂元活化蛋白激酶1(MAPK1)rs13515相关(OR=9.467,P=0.074).本研究通过对吉非替尼药物基因组学的研究确定了其药物性肝损伤的一个预测因素,这些发现有助于设计针对吉非替尼或类似靶向药物的特定毒性的临床试验,从而使患者在长期吉非替尼治疗中受益.
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川陈皮素对P-糖蛋白的体内外抑制作用及分子机制研究
川陈皮素(nobiletin)是一种多甲氧基黄酮,具有抗炎和抗氧化等药理作用.本文探讨川陈皮素对P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)调控的生物学效应及分子机制.在MDR1-MDCKⅡ细胞中川陈皮素对地高辛双向转运具有明显的抑制作用,其IC50为2.21μmol·L-1.体外细胞毒实验研究发现,川陈皮素可通过抑制P-gp的活性增加百草枯的细胞毒性.大鼠体内药代动力学结果表明,川陈皮素可使地高辛的AUC0-t和Cmax增加2.02倍和3.29倍.川陈皮素与P-gp分子对接的结果提示,川陈皮素与P-gp的Phe974形成较强的Pi-Pi键,这可能是产生抑制作用的重要因素.本研究从细胞、体内动物水平研究川陈皮素对P-gp的调控作用,并应用分子对接进行机制探讨,为预测临床潜在的药物相互作用提供科学的实验依据.
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沙粒病毒进入抑制剂体外药效学评价模型的建立
沙粒病毒是一类有囊膜的RNA病毒.以哺乳动物为宿主的沙粒病毒(mammarenavirus)中,有9种可致人疾病,其中8种可致人出血热.拉沙病毒(Lassa virus,LASV)感染人所致拉沙出血热(Lassa hemorrhagic fever)流行范围广,有引发疾病大流行的可能,因此拉沙病毒被列为第一类病原微生物.目前针对沙粒病毒的疫苗和药物极为有限.本研究应用重组病毒技术,以HIV-1为核心,共构建了以9种沙粒病毒外壳蛋白包裹的重组病毒(arenavirus-GP/HIV-luc),在考察了它们对17株人、猴、鼠及蝙蝠的不同组织来源细胞进入水平的基础上,建立了沙粒病毒进入抑制剂药理活性评价模型,并用工具药验证.本研究建立的重组沙粒病毒进入抑制剂体外药效学评价模型特异性好,安全性高,可在生物安全二级(BSL-2)实验室进行实验,可为抗沙粒病毒药物和疫苗的活性评价提供技术平台,促进针对沙粒病毒出血热的药物及疫苗的研发.
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IL-6/JAK/STAT3信号通路抑制剂细胞筛选模型的验证和应用
IL-6/JAK/STAT3是细胞内调节细胞生长、存活和分化的重要信号通路,这条信号通路也控制着T淋巴细胞的分化和激活.IL-6/JAK/STAT3信号通路的异常与自身免疫性疾病和肿瘤密切相关,已经成为药物研发的热门靶点.本研究利用Invivogen公司稳定表达IL-6受体且可与STAT3结合的分泌胚胎碱性磷酸酶(secreted embryonic alkaline phosphatase,SEAP)报告基因的HEK-Blue IL-6细胞,给予IL-6刺激下分泌SEAP,通过与QUANTI-Blue反应,在655nm检测SEAP的生成量,评价化合物对IL-6刺激的STAT3信号通路的抑制作用.结果表明,IL-6可特异性地激活HEK-Blue IL-6细胞.在细胞数为5×104个/孔、1ng·mL-1浓度IL-6刺激20h,并于QUANTI-Blue反应1h时检测OD655吸光度值为佳反应条件.在筛选的14个天然产物中,牛蒡子苷元、隐丹参酮和姜黄素具有很强的抑制STAT3信号通路的活性,IC50值分别为1.28、2.96和6.61μmol·L-1.该HEK-Blue IL-6细胞模型适用于IL-6/JAK/STAT3信号通路抑制剂的筛选.
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基于中药整合药理学平台的生脉饮治疗心律失常的分子机制
生脉饮被广泛应用于心律失常并取得了很好的疗效,由于中药复方的复杂性,其治疗心律失常的药理学机制尚未得到阐释.本研究借助中药整合药理学平台,对生脉饮治疗心律失常分子机制进行研究.结果显示,生脉饮可能通过作用于碳代谢、嘌呤代谢、糖类代谢等能量代谢相关通路或通过调节ATP水平来达到对心律失常的治疗作用.本研究还得到生脉饮中发挥这一作用的主要药物成分可能是人参.
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毛萼清风藤中一个新的氧化阿朴菲碱类化合物
采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20、制备液相等多种色谱技术,对毛萼清风藤的95％乙醇提取物进行分离纯化.从中分离得到了8个化合物,根据化合物的光谱数据和理化性质鉴定为5-甲氧基-1,2-亚甲二氧基氧化阿朴菲碱(1)、5-氧阿朴菲碱(2)、N-p-阿魏酰酪胺(3)、N-反式香豆酰酪胺(4)、槲皮素(5)、芦丁(6)、mutabiloside(7)和原儿茶酸(8).其中,化合物1为新化合物,化合物2～8均为首次从毛萼清风藤中分离得到.
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水飞蓟宾Mannich碱衍生物的合成及保肝活性研究
本文分别以水飞蓟宾和脱氢水飞蓟宾为先导化合物,首次合成两个水溶性水飞蓟宾Mannich碱衍生物SLB-DEA和DHSLB-PIP,化学结构通过1H NMR和HR-MS进行确证.采用CCl4致小鼠急性肝损伤模型考察两个水飞蓟宾Mannich碱衍生物的抗肝损伤作用,测定肝脏指数变化和血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)活力及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平,观察肝组织病理组织学变化,并进行大鼠药代动力学研究.研究结果表明,DHSLB-PIP高剂量组(40mg·kg-1)可以显著降低小鼠ALT、AST、LDH和TG水平,具有量效关系,并且能够改善肝组织的病理学改变.同时SLB-DEA和DHSLB-PIP在大鼠体内的Cmax和AUC0-8h相对于水飞蓟宾均显著增加,相对生物利用度分别为172.5％和259.8％.本研究设计合成的水飞蓟宾衍生物SLB-DEA和DHSLB-PIP具有良好的水溶性及抗肝损伤生物活性,并且显著提高了水飞蓟宾在大鼠体内的生物利用度,可作为新药候选物进一步研究其成药性.
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pH超敏感纳米胶束的形状对其细胞摄取效率及肿瘤精确诊断的影响
本文合成了一种pH超敏感聚合物PEG-iPDPA,并分别通过薄膜分散法和溶剂去除法将其制备成蠕虫形胶束和球形胶束,在体外、细胞和活体水平对两种形状胶束的物理化学性质及细胞摄取效率、肿瘤精确诊断等生物学功能进行了研究.在体外水平,主要考察了二者的pH响应性,结果显示,两种形状的制剂pH响应性良好,在连接上荧光探针后,均能够实现100倍以上的荧光信号开关(ON/OFF);流式细胞术和激光共聚焦显微镜的结果显示,细胞摄取两种形状的胶束均呈时间、浓度双依赖性,但细胞摄取球形胶束的量远高于蠕虫形胶束,这也证明了制剂的形状对细胞摄取行为的影响很大;活体成像结果表明,球形胶束对肿瘤的成像效果更好、灵敏度更高,且在肿瘤内具有更高的蓄积量;细胞毒实验和H&E染色实验显示,两种形状制剂的生物安全性良好.结果说明,球形胶束的生物学性质要优于蠕虫形胶束,其在细胞摄取、生物分布和肿瘤检测等方面都更具有优势.
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微晶纤维素流动性的表征及其性能参数相关性的可视化
本文通过多元分析方法评价不同型号微晶纤维素的流动性差异,并利用R语言可视化功能初步探索了微晶纤维素性能参数之间的内在联系.为验证多元分析方法的可操作性,与常规方法如休止角法、Hausner比值、Carr's指数、川北方程参数a等方法进行对比分析.通过川北方程参数1/b和压力-抗张强度曲线法分别测定微晶纤维素的填充性和可压性,利用R语言可视化分析表征流动性、填充性和可压性的参数的相关性.微晶纤维素WJ(MCCWJ)系列总体流动性稍差于微晶纤维素PH(MCCPH)系列,MCCPH-302的可压性佳,流动性与填充性优者为MCCPH-102,常规方法测定的结果与多元分析方法结果基本一致.通过可视化相关系数图分析得出微晶纤维素的流动性与填充性呈正相关,与可压性呈负相关,且具有统计学意义(P < 0.01).结果表明,使用多元分析方法对粉体的流动性是科学可行的,相对于传统表征流动性的方法有较客观的标准.通过R语言可视化功能对粉体的性能参数相关性可视化,为制剂辅料的筛选提供了方便.
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青蒿JAZ基因克隆及其功能分析
茉莉酸(jasmonic acid,JA)能诱导青蒿素生物合成,为进一步解析青蒿JA信号通路,本研究从青蒿中克隆并鉴定2个JA信号通路中的负调控因子JAZ(jasmonate ZIM-domain)基因,分别命名为AaJAZ5和AaJAZ6.这两者均含有JAZ家族特有的保守区域ZIM和Jas.AaJAZ5在叶中表达量高,其他部位的表达量较低;AaJAZ6在根中的表达量高,茎中的表达量低.茉莉酸甲酯(MeJA)和机械伤害处理都能显著提高AaJAZ5和AaJAZ6的表达.通过双分子荧光互补(bimolecular fluorescence complementation,BiFC)证明,AaJAZ5和AaJAZ6均能与AaMYC2相互作用,而只有AaJAZ5与AaCOI1存在相互作用,表明AaJAZ5在JA信号通路中可能具有更加重要的作用.本研究为进一步分析青蒿JAZ家族成员的功能分化和JA信号调控青蒿素生物合成的分子机制奠定了基础.
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高脂血症金黄地鼠粪便和肠道内容物代谢轮廓的研究
本研究探索了高脂饮食对金黄地鼠粪便和肠道内容物代谢轮廓的影响,为高脂血症临床诊断及药物作用机制研究提供新信息.高脂饮食和正常饮食各饲喂12只金黄地鼠分别作为模型组和对照组,采集正常组和模型组高脂饮食诱导后2、4、8周后的血清进行血清生化指标测试,发现模型组血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平持续高于对照组.8周时取动物粪便和肠道内容物,并将其分为空肠、回肠、盲肠、结肠四段,采用基于 1H NMR的代谢组学技术结合多元统计方法分析粪便和肠道内容物中内源性代谢产物的变化及其规律.通过正交偏小二乘法-判别分析法(OPLS-DA)发现高脂血症模型组与对照组的代谢轮廓产生明显区分.粪便中包括氨基酸、脂肪酸、三羧酸循环中间产物和核苷酸等与肠道菌群有关的内源性代谢物发生显著变化(P < 0.05);肠道内容物中氨基酸代谢物、蛋白质腐败产物、胆碱代谢物发生显著变化(P < 0.05).本研究从代谢物分子水平探讨了肠道菌群在金黄地鼠高脂血症发生发展过程中的重要作用,这一结果为治疗高脂血症的药物研发及临床治疗提供了有用信息及新的研究思路.
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基于1H NMR技术黄芪抗疲劳作用的肌肉代谢组学研究
利用1H NMR代谢组学技术,探讨黄芪对疲劳大鼠腓肠肌的干预作用.采用"游泳劳损加限制饮食"方式造模,考察黄芪(3、6、12g·kg-1)对大鼠力竭游泳的时间的影响.给药后一天收集大鼠腓肠肌组织进行1H NMR检测,结合多元统计分析探讨黄芪的抗疲劳作用.结果表明黄芪可以显著提高大鼠力竭游泳时间.与空白组相比,模型组大鼠腓肠肌中异亮氨酸、亮氨酸、肌酸、磷酸胆碱、氧化三甲胺、牛磺酸、胍基乙酸、AMP、肌苷、组氨酸、次黄嘌呤、鹅肌肽水平升高,乳酸、丙酮、胆碱、甘磷酸胆碱、甘氨酸、组氨酸水平降低.黄芪干预后,高剂量、中剂量和低剂量分别能显著回调其中6、11、5个生物标志物.代谢组学分析揭示了黄芪中剂量抗疲劳作用相对好,其机制可能与调控大鼠肌肉中氨基酸代谢有关.
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肠道菌介导的PK-PD新模式:小檗碱药代动力学引发的思考
小檗碱(berberine)是近年来研究多的我国原创天然药物之一,是具有与他汀完全不同机制的新的降血脂药物,疗效在临床被证实.但是,小檗碱口服后在肠道吸收较差,其血中暴露量低、生物利用度小于5％的药代数据很难解释它在体内的疗效.实际上,这种现象也出现在多个临床有效的天然药物中,具有普遍的科学意义.本文介绍了新近研究发现的小檗碱的药代特点,着重介绍肠道菌在小檗碱药代中的重要作用.同时,还以小檗碱的研究结果为例,对经典药代的内容进行了讨论,强调肠道菌对口服化学药物的药代动力学的重要影响,提出肠道菌介导的药物PK-PD研究新模式.
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阿哌沙班创制的多维优化
1 引言1.1 血栓与抗血栓药物调控血液流动的生理系统精准而复杂,既要保持在血管内的畅流,又须在血管受损伤的部位迅速形成血凝而止血.如果血管内形成血栓,纤维蛋白溶解系统便被活化,通过消溶血栓,恢复血流.在正常状态下酶系统呈精准的平衡,避免栓塞和出血.研究和使用抗血栓药物的宗旨是既可消除或预防血栓形成,也要避免出血.己有的抗血栓药物如华法林、肝素、水蛙素类似物、"曲班"类药物等,由于固有的作用环节与机制,存在不同程度的缺陷,需要研究更加安全有效的抗血栓药物.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
