药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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基于天然产物的药物研发对创新中药研究的启示——TTD收录天然药物分析
天然产物一直是新药研发的重要源泉,创新中药研发是中药现代化、国际化的关键环节.但由于中药系统的复杂性,目前创新中药研发尚存在诸多困难和困惑.基于靶点的药物研发是药物发现的主要模式和手段.TTD (therapeutic target database)是新加坡国立大学开发的治疗靶点数据库,除收录大量的药物靶点信息外,还包含了大量天然产物的相关信息.本文简单介绍了TTD,通过分析TTD中收录的天然来源的药物/化合物,探讨了对创新中药研发的启示.
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TREK1钾通道与抑郁症
抑郁症日益成为全球性社会问题,但是其致病机制目前尚不明确.近研究表明,双孔钾通道TREK1可能是新的抗抑郁药物的作用靶点.本文综述了双孔钾通道的结构与功能研究进展以及该通道与抑郁症的关系,着重阐述了TREK1钾通道在抗抑郁、神经保护和神经重塑等过程中的重要作用,并说明了TREK1钾通道与单胺类递质及其受体的相互作用的分子机制.本文还讨论了今后与抑郁症相关的重要的研究方向.
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结构优化策略在HIV非核苷类逆转录酶抑制剂设计中的应用
HIV非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在艾滋病的预防与治疗中起着十分重要的作用.NNRTIs能特异性地作用于HIV逆转录酶(RT)以及具有高效低毒等特点,一直以来都是抗艾滋病药物研究的热点.基于药物化学结构优化策略(生物电子等排原理、分子杂合以及骨架迁越策略),对先导化合物进行结构改造,构建不同水平的新结构化合物,可提高药物发现的效率以及降低药物研发的成本,是发现新NNRTIs的有效途径.本综述结合具体实例阐述了不同层次的结构优化策略在NNRTIs设计中的应用.
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桑叶提取物对胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖摄取的影响及其分子机制
本文研究了桑叶多糖(mulberry leaves polysaccharides,MLP)、桑叶黄酮(mulberry leaves flavonoids,MLF)和桑叶水提物(mulberry leaves hot water extracts,MLE)对胰岛素抵抗状态下HepG2 (IR-HepG2)细胞葡萄糖摄取的影响,并探讨其分子机制.采用高浓度胰岛素(INS)持续作用于HepG2细胞24 h建立胰岛素抵抗模型,加一定剂量的MLP、MLF和MLE干预,添加或不添加胰岛素刺激,测定各组细胞的葡萄糖消耗量.Western blotting法检测磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平及胰岛素信号通道PI3K关键酶蛋白激酶B(Akt)磷酸化水平.结果表明:MLP、MLF和MLE明显增加了细胞的葡萄糖消耗;MLE能明显提高IR-HepG2细胞AMPK磷酸化水平；MLP、MLF和MLE对Akt磷酸化没有影响,可以明显改善胰岛素抵抗状态下HepG2细胞对葡萄糖的利用,MLE的降糖作用机制可能与胰岛素无关,是通过AMPK通道促进葡萄糖的吸收而实现的.
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熊胆对二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌的影响
探讨熊胆对二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)诱发大鼠肝癌的影响.将大鼠随机分为正常组、模型组及熊胆两个剂量组(200、400 mg·kg-1,灌胃18周,每周5次).DEN诱发肝癌,用熊胆粉干预.实验观察了体重等一般情况,检测肝功能,HE染色观察肝组织病理改变,免疫组化检测肝组织中增殖细胞核抗原(PCNA)和平滑肌动蛋白(α-SMA).结果显示:4周后正常组体重高于其他各组(P＜0.01),熊胆两组均高于模型组(P＜0.05)；除正常组外,其余各组谷丙转氨酶、总胆红素显著升高,但熊胆两组显著低于模型组；模型组呈典型肝硬化、肝癌改变,熊胆两组肝硬化程度较轻、癌组织分化较好；模型组高表达PCNA和α-SMA,熊胆两组较模型组弱,α-SMA减少具有显著意义.实验提示:熊胆在一定程度上抑制了DEN诱发肝癌的进程,可能与抑制肝星状细胞活化并减轻肝损害、肝硬化有关.
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血管紧张素Ⅱ及其受体阻断剂对大鼠血管外膜成纤维细胞亚群迁移和ET-1表达的影响
本研究旨在观察血管紧张素Ⅱ (angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)及其受体阻断剂对SD大鼠胸主动脉外膜成纤维细胞亚群迁移及内皮素-1 (endothelin-1,ET-1)表达的影响.采用克隆环法进行血管外膜成纤维细胞单克隆培养,并观察其细胞形态；RT-PCR方法进行细胞纯度鉴定;Transwell小室法检测Ang Ⅱ对细胞亚群迁移的影响；荧光定量-PCR方法检测Ang Ⅱ及其拮抗剂对preproET-1 mRNA表达的影响；ELISA法检测Ang Ⅱ及其拮抗剂对ET-1分泌的影响.结果显示,克隆环法获得血管外膜成纤维细胞两个亚群:纺锤形细胞亚群和圆形细胞亚群.RT-PCR检测显示所获得的成纤维细胞亚群是纯细胞系.Transwell小室实验结果表明,两个细胞亚群均具备迁移能力,与自身对照相比,Ang Ⅱ显著促进圆形细胞迁移,对纺锤形细胞迁移无明显影响；Ang Ⅱ (1×10-8～1×10-6 mol·L-1)对纺锤形细胞preproET-1 mRNA的表达及ET-1分泌无显著性影响,而呈浓度依赖性显著增加圆形细胞preproET-1 mRNA的表达及ET-1的分泌(P＜0.05,P＜0.01)；氯沙坦阻断Ang Ⅱ诱导的圆形细胞preproET-1 mRNA的表达及ET-1的分泌,对纺锤形细胞preproET-1 mRNA的表达及ET-1的分泌无明显影响.以上结果提示,SD大鼠血管外膜成纤维细胞有两个细胞亚群:纺锤形细胞亚群和圆形细胞亚群.AngⅡ显著促进圆形细胞的迁移和ET-1的表达,提示两个细胞亚群的迁移机制可能不同,两种亚群在血管重建和修复过程中可能发挥不同作用.
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以斑马鱼为模式动物研究生物分子对血脑屏障的通透性
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是药物输送到中枢神经系统的主要障碍.目前缺乏合适的考察血脑屏障通透性的动物模型.斑马鱼是生命科学研究中重要的脊椎动物之一.本研究以可通透BBB的多肽和蛋白质为工具,对比它们在斑马鱼与小鼠体内的分布情况,探讨斑马鱼作为BBB通透功能模式动物的可行性.结果显示,斑马鱼与小鼠的BBB对物质的通透能力相似.另外,斑马鱼具有体型小、繁殖能力强、易于养殖等优势.因此,斑马鱼可能是研究物质通透BBB比较理想的模式动物.
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阻断细胞外高迁移率簇蛋白B1抑制阿霉素诱导的小鼠心肌损伤
探讨阻断细胞外高迁移率簇蛋白B1 (HMGB1)功能对阿霉素诱导型心肌损伤的预防作用及其机制.HMGB1阻断剂甘草甜素于阿霉素造模前1 h及造模后每天按10 mg/只的剂量腹腔注射,第14天结束实验.利用超声心动和血流动力学检测心脏功能,免疫组化和天狼猩红染色观察心脏局部炎症及胶原沉积情况,免疫共沉淀和免疫共聚焦显微镜分析HMGB1与TLR2相互作用,Immunoblot检测HMGB1、MyD88、p65NF-κB及phospho-p65NF-κB蛋白含量.结果表明,与正常对照组相比,阿霉素处理引起HMGB1表达明显增加.阻断HMGB1抑制阿霉素引起的心功能失调、炎症反应及心肌纤维化.甘草甜素抑制HMGB1与TLR2相互作用以及TLR2下游信号激活.以上结果提示,阻断HMGB1通过抑制TLR2信号通路,可以改善阿霉素诱导的心肌损伤.
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维康醇抑制白血病HL-60细胞增殖机制研究
本研究探讨维康醇抑制白血病HL-60细胞增殖的机制.SRB法检测维康醇对白血病HL-60细胞增殖的影响,Hoechst染色观察药物处理后细胞形态的变化,NBT还原法测定药物对细胞还原力的影响,AO/EB荧光染色观察细胞凋亡形态,Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡率,流式细胞术测定细胞周期分布,Western blotting 检测细胞周期相关蛋白的表达.结果发现,维康醇对HL-60细胞的增殖有明显的抑制作用,且呈浓度依赖性；维康醇既不能明显诱导白血病HL-60细胞分化,也不能诱导细胞凋亡；但维康醇可诱导细胞周期G1期比例显著升高,并下调细胞周期蛋白CyclinD1和细胞周期蛋白依赖性激酶的底物磷酸化的Rb蛋白表达.结果表明,维康醇可能通过诱导细胞周期G1期阻滞抑制白血病HL-60细胞增殖.
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蛋氨酸合酶活性筛选体系的建立
钴胺素依赖的蛋氨酸合酶催化N5-甲基四氢叶酸转移甲基至同型半胱氨酸生成蛋氨酸和四氢叶酸,直接参与蛋氨酸循环、叶酸循环及含硫氨基酸代谢,与DNA、蛋白质合成及生物甲基化有密切关系.本研究采用蛋白层析技术,将大鼠肝匀浆经超声破碎和高速离心处理后,依次经过DE-52批处理、Q Sepharose Fast Flow离子交换层析和CHT陶瓷羟基磷灰石吸附柱层析进行纯化,并对纯化产物进行了SDS-PAGE和Western blotting 鉴定.采用分光光度法测定蛋氨酸合酶的活性,对纯化酶的酶促反应动力学进行了研究,确定了佳反应条件,动力学结果显示蛋氨酸合酶的双底物酶促反应的机制为乒乓机制.研究表明,采用层析技术纯化得到的蛋氨酸合酶适用于以其为靶点的化合物高通量筛选.
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红景天属植物及其原花青素成分对酪氨酸酶及Aβ42聚集的抑制活性
酪氨酸酶(tyrosinase)是与老年人皮肤色素异常沉积密切相关的关键酶,而β淀粉样肽Aβ42的自我聚集则被认为是导致阿尔茨海默病的关键病因.本研究对红景天属植物20个样品的酪氨酸酶及Aβ42聚集抑制活性进行了系统分析与活性成分的分离,结果证明了该属植物普遍含有的原花青素成分(oligomeric proanthocyanidins,OPCs)可能为抑制酪氨酸酶及Aβ42聚集的主要活性成分,而该属植物的代表性成分红景天苷则未表现出明显的抑制作用.
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五味子乙素激活Nrf2/ARE通路对顺铂致HK-2细胞氧化应激损伤的保护作用
研究五味子乙素(schisandrin B,Sch B)对顺铂致HK-2细胞氧化应激损伤的保护作用及其相关机制.体外培养人肾小管上皮细胞HK-2细胞,采用MTT和LDH法检测细胞毒性,荧光素DCFH-DA探针法测定细胞内ROS含量,Western blotting检测评价Nrf2核内水平,实时定量PCR检测NQO1、HO-1和GCLC mRNA表达水平.结果显示,经Sch B干预后,细胞活力明显升高,LDH漏出显著降低,并呈现剂量依赖效应.Sch B干预能显著抑制顺铂诱导的细胞内ROS水平升高.同时,研究发现Sch B能显著诱导Nrf2核转位,其下游Ⅱ相解毒酶基因和抗氧化酶基因NQO1、GCLC和HO-1 mRNA表达水平也显著增加.本研究表明,Sch B能通过激活Nrf2/ARE通路,减轻顺铂致肾细胞的氧化应激损伤作用.
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亚硝酸钠对H22荷瘤小鼠移植瘤上皮-间质转化的促进作用
研究亚硝酸钠诱导活性氧对H22荷瘤小鼠肝癌细胞上皮-间质转化和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的影响,并探讨HIF-1α在这一过程中的作用.制备H22肝癌细胞荷瘤小鼠模型,亚硝酸钠处理组每天分别灌胃给予10、20和30 mg·kg-1亚硝酸钠,对照组给予等体积生理盐水,连续给药21天.与对照组相比,亚硝酸钠处理组的移植瘤体积和重量没有明显变化,但是肿瘤组织内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性下降,亚硝酸盐和丙二醛(MDA)含量升高；癌细胞浸润周围的肌肉和筋膜；免疫组化和Western blotting结果显示,细胞波形蛋白和HIF-1α表达增强,E-钙粘素表达下降；肿瘤细胞呈现出上皮-间质转化(EMT).结果提示,亚硝酸钠在体内能够促进鼠肝癌细胞EMT发生,其机制与亚硝酸盐诱导活性氧(ROS)促进HIF-1α表达增加有关.
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齐墩果酸通过VEGF途径抑制内皮细胞的迁移和管腔形成
为研究齐墩果酸(OA)对内皮细胞的迁移和管腔形成的影响及其作用机制,采用MTT法、平板划痕、Transwell小室和体外管腔形成实验检测OA对HUVECs增殖、迁移和管腔形成的影响.MTT分析结果显示,OA能够抑制HUVECs增殖,并且呈现时间和浓度依赖性关系.平板划痕和Transwell小室结果显示,40 μg·mL-1 OA细胞的迁移率分别为71％和87％.管腔形成实验证明,OA的质量浓度达到40和60 μg·mL-1时,管腔形成系数为33％和20％.Western blotting检测发现,OA能够抑制HUVECs VEGF的表达和分泌.另外,VEGF可以部分逆转OA对HUVECs的迁移与管腔形成的抑制作用.综上所述,OA可以通过VEGF介导的信号途径抑制细胞的迁移和管腔形成.
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4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺基杂环化合物的合成及活性研究
前期研究发现,4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺类化合物具有较好的抗癫痫活性.据此,本文以中枢γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor,GABAR)为靶点,设计合成了系列全新结构的4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺基杂环类化合物(5a～5n),希望完善此类化合物的构效关系及提高其抗癫痫活性.化合物结构经1H MNR、ESI-MS及元素分析确证.体内药效筛选结果表明,化合物5f、5i～5n对4-AP致癫痫小鼠具有良好抗癫痫活性(ED50值为0.313 7～0.3604 mmol·kg-1).
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转铁蛋白转运培氟沙星的分子作用机制研究
利用光谱实验结合计算机模拟技术研究转铁蛋白(Transferrin,Tf)转运药物培氟沙星(pefloxacin mesylate,PM)的相互作用机制,测定反应体系的结合参数及热力学函数,考察PM对Tf分子构象的影响,并讨论结合反应的分子作用机制.结果表明,药物分子与转铁蛋白的相互作用表现为动态结合过程,PM与Tf分子的结合距离r值较小,说明发生了能量转移现象.药物分子对转铁蛋白分子的结构域微区构象产生影响,使结合位域的疏水性发生改变.转铁蛋白转运培氟沙星的热力学参数表明PM与Tf之间是以疏水作用力为主的分子间作用机制.依据计算机模拟建立的分子对接结果显示,PM与Tf的相互作用主要为疏水作用,兼有氢键的存在,计算机分子模拟与光谱实验结果一致.
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肺形草中一个新内酯化合物
从肺形草地上部分中分离得到1个新内酯(命名为双蝴蝶苷E,1)以及4个己知化合物,分别为獐芽菜苷(2)、番木鳖酸(3)、8-表-金银花苷(4)和岩白菜素(5).通过波谱方法和化学方法确定了它们的结构,其中化合物1是新化合物,且为少见的含有糖基的β-内酯.
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伊立替康PEO-PPO-PEO胶束的制备和表征及其降低药物消化道毒性的机制研究
本文以具有乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制作用的高分子嵌段共聚物PEO20-PPO70-PEO20为载体材料,制备了包载伊立替康的PEO-PPO-PEO胶束,并研究其降低药物迟发性腹泻和肠黏膜损伤的机制.采用高表达转运蛋白BCRP的细胞株MDCKII/BCRP为模型,在体外考察了高分子材料PEO20-PPO70-PEO20及其制备的胶束对伊立替康跨膜转运的影响,并在大鼠体内研究了PEO-PPO-PEO胶束对伊立替康经胆汁排泄、腹泻及肠黏膜损伤的作用.结果表明,PEO-PPO-PEO胶束可通过抑制BCRP介导的药物外排,从而减少伊立替康经胆汁的排泄量,改善药物引发的迟发性腹泻和肠黏膜损伤,有望成为降低喜树碱类药物消化道毒性的理想载体.
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表面修饰二氧化硅的含醇脂质体促进姜黄素口服吸收
探索一种表面修饰二氧化硅的含醇脂质体(硅-醇质体)作为姜黄素口服给药载体的可行性.采用乙醇注入法制备姜黄素含醇脂质体,经四乙氧基硅烷(TEOS)溶胶凝胶反应于醇质体表面形成二氧化硅层,制得姜黄素硅-醇质体,考察其理化性状及体外释放特性,并进行正常大鼠口服给药的药动学评价.所得载姜黄素的硅-醇质体平均粒径为(478.5±80.3) nm,多分散系数为0.285±0.042,其表观包封率均值为80.77％.与姜黄素醇质体的易沉淀、难释放比较,姜黄素硅醇质体初步表现为在近人工胃液条件下结构稳定,在近人工肠液条件下稳步释放.与姜黄素混悬剂及醇质体相比,姜黄素硅-醇质体口服给药的相对生物利用度分别为1 185.53％和225.56％.醇质体表面经二氧化硅修饰后其稳定性得到显著提高,并可促进其包载的姜黄素经口服吸收,为口服给药尤其是中药口服纳米制剂研究提供了新思路.
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附子配伍甘草前后汤液沉积物的HPLC-MS化学组成分析
采用HPLC-MS分别对中药附子配伍甘草前后汤液中产生的沉积物进行化学组成鉴定,探讨附子配伍甘草减毒的可能机制,并为含附子-甘草药对的中药成方制剂的提取纯化工艺合理性提供实验依据.分别制备附子单煎液沉积物与附子甘草合煎液沉积物供试品,在同一分析条件下,分别建立了其HPLC-MS指纹图谱,并采用Q-TOFMS检测.从附子单煎液沉积物中指认出28种成分(鉴定出25种成分及结构)；从附子甘草合煎液沉积物中指认出36种成分(鉴定出34种成分及结构),其中11种来源于甘草,25种成分来源附子,但附子配伍甘草前后汤液沉积物中生物碱成分种类和含量差别均较大.说明配伍甘草可能导致汤液中附子生物碱成分状态的改变,为附子-甘草配伍减毒机制的探讨提供了实验依据,同时也提示附子-甘草药对煎煮液沉积物中含有效成分,在临床和实际生产中需注意沉积物部分的综合利用.
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超高效液相色谱串联质谱法分析鉴定盐酸阿比朵尔在大鼠体内的代谢产物
应用UPLC-MS-MS系统研究盐酸阿比朵尔在实验动物大鼠体内的代谢情况,利用超高效液相色谱的分离能力结合串联质谱的质量分辨性能,以药物分子结构中的同位素现象为指针,共检测和鉴定出盐酸阿比朵尔在大鼠体内的代谢产物9种,其中Ⅰ相代谢产物2种,Ⅱ相代谢产物7种,并包括两对非对映异构体.实验结果揭示药物在大鼠体内主要经过N-脱烷基化、S-氧化、O-葡糖醛酸轭合和O-硫酸酯化轭合等代谢反应.
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一个受菌根真菌诱导的铁皮石斛钙依赖蛋白激酶基因的克隆及表达分析
钙依赖蛋白激酶(calcium-dependent protein kinases,CDPKs)在从枝菌根、根瘤菌-宿主植物共生体系中起重要调控作用.然而,CDPKs在兰科菌根共生体系中的作用机制尚不清楚.本研究利用RT-PCR、RACE方法,首次从小菇真菌(Mycena sp.)侵染的铁皮石斛根中克隆到1个钙依赖蛋白激酶基因,命名为DoCPKl (GenBank 注册号JX193703).DoCPK1全长2 137 bp,编码一条由534个氨基酸组成的肽链,分子量59.61 kD,等电点6.03.DoCPK1蛋白包含CDPKs蛋白家族保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶催化结构域和4个Ca2+结合的EF-hand基元.DoCPK1与人参PgCPK1 (ACY78680)同源性高(85％),小麦、水稻、拟南芥CDPKs基因(ABD98803,ADM14342,Q9ZSA2)等次之,与单子叶植物CDPKs基因亲缘关系近.DoCPK1为组成型表达,其转录本在各器官中相对表达量依次为根＞茎＞种子＞叶.在小菇真菌侵染30 d的石斛根中,DoCPK1显著上调,为对照根中的5.16倍,表明DoCPK1参与小菇真菌-铁皮石斛菌根早期互作,可能在该共生体系中起作用.本研究为进一步阐明DoCPK1在小菇真菌-铁皮石斛菌根共生中的潜在功能奠定基础.
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藏药夏果贝的生药鉴别及荧光显微镜的应用
夏果贝(Delphinii Brunoniani Herba)来源于毛莨科翠雀属植物囊距翠雀花(Delphinium brunonianum Royle)的干燥地上部分,为常用藏药之一.主治流感、皮肤痒疹、蛇咬伤等症.本文对藏药夏果贝的生药性状与显微特征进行了观察.通过对夏果贝的性状特征观察,同时利用普通光学显微镜和荧光显微镜对夏果贝茎、叶的横切面及粉末进行观察,寻找典型的显微特征.在夏果贝的叶、嫩茎及花萼下表面,发现了一种花柱状含黄色分泌物的单细胞腺毛.通过荧光显微镜对叶和茎的横切面观察,不需要经过复杂耗时的传统染色即可寻找到发出明显荧光的木质部和中柱鞘纤维群.研究结果为藏药夏果贝的生药鉴别提供了实验依据.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
