药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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西洋参抗癌研究进展——以结直肠癌为研究范例
癌症是由细胞生长调控机制失控而引起的多种疾病群.目前使用的化疗药物许多来源于植物,因此从中草药及食源植物中筛选新的抗肿瘤药物是一个有效途径,包括先导化合物的发现及相应化疗衍生物的开发.本文主要以人参属药材抗结直肠癌为例,对西洋参抗癌研究进展加以综述.西洋参除具有潜在抗癌作用外,在癌症治疗中常被用作为辅助药物来缓解因化疗药物引起的毒副作用.研究表明,高温炮制西洋参及其人参皂苷的肠道菌群代谢产物可显著增加抗癌活性,揭示化学物质与构效关系.源于中草药成分及临床研究数据将有助于开发新的抗癌药物.
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计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识.然而,如何有效地利用生物大分子的结构信息,进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物,还需要进一步开发精确计算受体-配体结合自由能的方法.近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟,基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显.本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述,包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等,同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨,提出了切实可行的处理策略.
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阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,以神经元减少、老年斑形成及神经原纤维缠结等为特征,是老年痴呆症的常见原因.人们对表观遗传学在AD发病中的机制已经做了许多研究,如相关基因的甲基化、组蛋白乙酰化,但具体机制仍未完全明确.本文对AD的表观遗传学机制及相关药物研究进行综述,为AD表观遗传学治疗药物的研发提供新的方向.
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体外代谢在新药早期评价中的应用与发展
药物代谢研究与新药研发中的诸多环节密不可分,包括候选化合物的设计与先导化合物的筛选等.药物代谢研究一般分为体内代谢研究与体外代谢研究.与体内代谢研究相比,体外代谢研究可直接观察候选化合物与受试靶点的选择性作用,不需要消耗大量的样品和实验动物,操作快速简便,适用于代谢信息不明确的候选化合物进行高通量筛选.目前,体外代谢研究已被广泛应用于新药的早期代谢评价中,主要涉及代谢稳定性、代谢酶亚型鉴定以及代谢性相互作用等.本文就体外代谢研究在上述三方面的具体应用进行归纳总结,为中国创新药物实施“早期评价、早期淘汰”的研究策略提供参考.
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新药创制的现状与对策
新药创制涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维度科学技术活动,收益和风险同在.在着手启动项目时,应在“做什么”和“怎样做”有深刻的分析,大的方面如市场分析、资金投入、风险评估、团队组建;具体实施上,在项目、时间、费用、质量等制约因素的范畴内,将候选药物的药效强度、选择性、药代、安全性和生物药剂学性质调整到佳配置状态,以期将临床效果的风险降低到低水平.新药研发属技术创新范畴,是巨大而错综复杂的产业,全面深入了解新药的复杂性,理智而积极地寻找我国企业的优势和机会是成功的基础.我国官产学研(government-enterprise-academia)紧密联系,是我国独特的体制优势.我们没有在特定的研发模式上作过度投入,可以根据市场需求和项目特征选择科学的切入点.国际上小研发+大外包正在成为一种有效的新型研发模式.中国外包市场广阔而完备,可以解决我国企业研发机构不完整的问题.信息全球化,可以获取大部分新药研发信息,拉平了与其他国家的很多差距.西方药厂由于受重磅药物模式和以靶标为中心研发体制的牵制,在非口服药物、罕见病药物、跟踪优质先导物和深度开发已知机制等方面投入较少,因而我们存在很多机会.由于学术上的偏见,共价结合药物、前药、类药化学空间之外的新药研发也存在不少优质项目,应是我国企业的优选课题.
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抗革兰阴性细菌感染抗生素的研发新进展
多药耐药(MDR)的细菌感染,尤其是MDR革兰阴性细菌感染,已经成为全球公共健康大的威胁之一.然而,新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加.数十年来,新批准的抗生素数量在不断减少,治疗MDR革兰阴性细菌感染的抗生素研发在半个多世纪以来更是一直停滞不前.因此,从市场和国民生活安全的角度考虑,对新型抗生素研发的需求就显得非常迫切.虽然目前有一些化合物在体外测试、或在动物模型、甚至在临床研究中显示出一定的活性,但距离批准全面临床应用还较远.所以,全球新型的抗革兰阴性细菌感染的抗生素的供应并不乐观.本文总结了近几年来国内外针对革兰阴性细菌感染,特别是那些己进入临床试验阶段抗生素的研发进展.除了现有抗生素的衍生物,更希望能引起对与传统抗生素作用机制不同的杀菌剂的关注.
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心肌缺血预适应和后适应研究进展及临床应用
心肌缺血预适应和后适应均能缩小心肌梗死面积,改善心肌收缩力,保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构,降低心律失常发生率.临床已证实这两种方法对心肌保护的安全性和有效性,本文对近年来缺血预适应和后适应在心肌缺血再灌注损伤中保护机制及临床研究文献进行综述,为寻找预防和治疗缺血性心脏病策略提供理论依据.
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鞘氨醇激酶与肿瘤
鞘脂是细胞生物学功能的重要调控子.重要的鞘脂类分子有促细胞凋亡和抑制细胞增殖的神经酰胺(ceramide,Cer)和鞘氨醇(sphingosine,Sph),以及促细胞存活的鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate,S1P).Cer/Sph与S1P之间形成“鞘脂-变阻器”(sphingolipid-rheostat),决定细胞的存活或死亡,而鞘氨醇激酶(sphingosine kinases,SphKs)是Cer/Sph与S1P平衡的重要调控分子.本文综述了鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1,SphK1)的生物学特性、其在肿瘤发生发展中的重要作用,以及作为肿瘤治疗靶点的可能性.
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BLyS和APRIL调节T细胞反应在类风湿关节炎中的研究进展
肿瘤坏死因子配体超家族成员B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLyS)与其受体(TACI、BCMA、BAFF-R)结合,调控B细胞的存活和活化.同时,BLyS也调节T细胞的功能,促进T细胞的活化和存活,在T细胞介导的自身免疫病中发挥重要作用.本文综述了BLyS及其同系物增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand,APRIL)-受体在调节T细胞反应和在RA病理机制中的作用,以及BLyS/APRIL靶向治疗RA药物的研究进展.
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高效合成技术在药物研发中的应用
化合物库的构建和化合物的合成是药物研发的重要部分,应用高效的有机合成技术,可以大大加快药物研发的进程.本文从“快速”、“复杂”和“多样性”3个方面,介绍了微波化学、点击化学、组合化学、串联反应和多组分反应等高效合成技术在药物研发中的应用,以及多样性化合物库的构建.
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设计新一代抗体药物偶联物
化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向疗法在内的重要的抗癌手段之一.尽管高效细胞毒素很多,但癌细胞和健康细胞之间微小的差别限制了这些抗癌化合物因为毒副作用在临床上的广泛应用.鉴于抗肿瘤单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性,抗体药物已经成为肿瘤治疗的标准疗法,但单独使用时疗效经常不尽人意.抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)把单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起,充分利用了前者靶向、选择性强,后者活性高,同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷.其中抗体是ADC的制导系统,能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞,有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力.ADC包括抗体、接头(linker)和细胞毒素(也经常称为效应分子)三个组成部分.通过靶向特定抗原,ADC有效地渗透到肿瘤组织,并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体,释放效应分子.尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功,技术上仍然有待进一步优化,其中包括被肿瘤细胞吞噬的效率、细胞毒素的活性以及效应分子的释放等.本文简单介绍ADC领域的研究进展,并试图从抗体、接头和效应分子三个方面,讨论提高ADC分子在循环系统的稳定性等一系列优化ADC分子特征的策略.对当前ADC领域技术上存在的问题,以及中国公司进入这个领域要面临的挑战进行深度分析,并提出一些积极的应对方案.
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丹参药用模式植物研究探讨
药用模式生物研究体系是推动中药现代化的核心技术支撑之一,本文概述丹参药用模式植物研究进展,评述了丹参基因组、生活史、遗传转化体系的特征,及丹参基因组学、转录组学等研究的近期重要进展,探讨确立丹参作为药用模式植物的生物学基础.文章进一步阐述药用模式植物在中药材活性成分生物合成与遗传调控、中药材质量与生态环境关系、优良品种选育等方面的应用前景,显示构建丹参突变体库、绘制基因组精细图、强化功能基因挖掘对开展药用模式植物研究的重要作用.借助现代生命科学研究的新成果,加速建立丹参药用模式植物研究体系,对促进国际传统药物学研究的发展,满足国际国内对创新药物研究的迫切需求具有重要意义.
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小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展
酪氨酸激酶对肿瘤的发生和发展起重要作用,己成为近年来抗肿瘤药物研发的新靶点.本文总结了目前已在中国上市的8个小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)和药物相互作用方面的研究进展.总体上,这些TKIs吸收快速,体内分布广泛,血浆蛋白结合率高(大于90%),主要由CYP3A4参与代谢,药动学受CYP3A4抑制剂或诱导剂显著影响(索拉非尼除外),主要通过粪便排泄,为外排转运体P-gp和BCRP的底物.另外,多个TKIs可以抑制多种CYP450酶、UGT酶和转运体.吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼和舒尼替尼可以代谢活化生成反应活性中间体而与生物大分子结合,可能是化合物产生毒性的原因之一.
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纳米载体共载基因与化疗药物用于癌症治疗的研究进展
随着纳米技术与RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术的发展,纳米载体(nanocarriers,NCS)作为一类新型的基因与药物共载载体在癌症治疗中的应用潜能逐渐彰显,特别是在多药耐药(multidurg-resistance,MDR)肿瘤研究领域.NCS共载基因与化疗药物联合治疗癌症,相对传统化疗,该方法可以减少化疗药物的使用剂量,增加药物在靶器官的分布量,以达到减轻毒副作用及提高疗效的目的.因此在未来癌症治疗中,特别在MDR的临床治疗中,NCS共载基因与化疗药物联合治疗递送体系将产生重要作用.
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重组人组织激肽释放酶结合蛋白的高密度毕赤酵母表达、纯化和生物学活性
研究重组人组织激肽释放酶结合蛋白(rHKal)的高密度毕赤酵母表达、纯化以及生物学活性.以质粒pPIC9-Kal/GS1 15 (His4)转化毕赤酵母细胞,在7.5L培养罐内高密度细胞发酵,以1%~2%的甲醇诱导表达rHKal.发酵上清液经疏水层析、亲和层析和凝胶层析分离rHKal.通过MTT及小管形成实验评价rHKal对HUVEC的生物学活性.收获发酵上清液内rHKal的表达水平为50 mg·L-1,纯化后rHKal原液的纯度达98%以上.rHKal对HUVEC的增殖抑制活性呈剂量依赖性,但对其小管形成抑制作用的量效关系呈U型曲线.rHKal 具有新生血管形成抑制活性,本研究为rHKal的生产提供了有效方法.
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S632A3通过抑制GSK-3β活性促进LPS诱导巨噬细胞产生IFN-β
LPS刺激巨噬细胞产生IFN-β在抵御外来病原微生物的免疫反应中发挥重要作用.本研究探讨新抗生素S632A3促进LPS诱导巨噬细胞产生IFN-β及其分子机制.采用实时定量PCR检测mRNA含量,ELISA检测细胞因子含量,激酶分析检测GSK-3β活性,Western blotting检测蛋白磷酸化水平.结果表明:S632A3可显著促进LPS诱导的巨噬细胞产生IFN-β,其分子机制是抑制细胞内GSK-3β活性,降低转录因子c-Jun苏氨酸239位点的磷酸化并增加c-Jun稳定性.结果提示,S632A3是一个新的抗炎先导化合物,通过抑制GSK-3β活性促进LPS诱导巨噬细胞产生IFN-β.
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中药川续断化学成分的研究
为了研究中药川续断干燥根的化学成分,利用D101大孔吸附树脂、硅胶、ODS等柱色谱和高效制备液相等各种色谱手段,对其75%乙醇提取物进行系统的分离和纯化,共得到5个化合物.其结构经1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、HSQC、HMBC以及TOF-MS技术分别鉴定为3β-羟基-24-降-乌苏-4(23),12-二烯-28-酸(1)、乌苏酸(2)、齐墩果酸(3)、3-O-α-L-吡喃鼠李糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖常春藤皂苷元-28-β-D-吡喃葡萄糖(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖酯苷(4)和3-O-[β-D-吡喃木糖(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖(1→4)][α-L-吡喃鼠李糖(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元(5).其中1为新化合物,2为首次从川续断根中分离得到的化合物.
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灯盏花中的两种新异香豆素
从菊科植物灯盏花(Erigeron breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz.)全草乙醇提取物中分离得到两个新颖的异香豆素类成分,命名为灯盏花酮C(1)和灯盏花酮D(2),其化学结构经波谱分析分别鉴定为8,9-dihydroxypyrano[3,2-c] isochromen-4,6-dione(1)和4,7-dihydroxy-3-(3-hydroxy-4-oxo-4 H-pyran-2-yl)-1H-isochromen-1-one (2),二者分子结构中均连有罕见的γ-吡喃酮片段.
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四氢咔啉类纺锤体驱动蛋白抑制剂的合成和抗肿瘤活性研究
纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein,KSP)的功能被抑制将导致细胞周期停滞和细胞编程性细胞死亡,因而可成为潜在的肿瘤治疗靶点.本文合成了10个新的β-四氢咔啉衍生物,化合物结构经元素分析、IR、1H NMR和质谱确证.生物活性测试结果表明目标化合物具有一定的KSP抑制活性,体外抗肿瘤活性测试结果显示,化合物8和9对肿瘤细胞Lung/A549的GI50/IC50分别为1.07/1.62和1.46/3.27 μmol·L-1,对Stomach/AGS的GI50/IC50分别为1.09/>10和1.22/6.33 μmol·L-1,抗增殖活性优于阳性对照物CK0106023.
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粉体改性技术用于亲水性青黛饮片的制备及其原理
普通青黛饮片(normal decoction pieces,NDP)亲水性差,不适于汤剂给药,不能满足临床使用的需要.本文运用粉体改性技术,在振动磨中加入适量的青黛与乙醇共研磨,制备了亲水性饮片(hydrophilic decoction pieces,HDP).与普通饮片、微粉饮片(ultrafine decoction pieces,UDP)的性质对比发现:微粉饮片的亲水性略有改善,亲水性饮片接触角显著降低,亲水性明显增强.3批次来源的青黛被分别制成亲水性饮片,其接触角无显著性差异,说明原料的批次差异不是影响亲水性变化的主要因素.亲水性饮片的粒径分布、比表面积及微观形态介于普通饮片与微粉饮片之间;3种饮片中靛蓝和靛玉红含量一致,其中5种难溶性无机物种类一致.结果说明,物理状态、有机物或无机物的质与量变化不是引起亲水性变化的主要因素.通过对红外光谱中3356与1461cm-1处特征峰的识别,可以鉴别亲水性青黛中-OH、-CH2-、-CH3的存在,通过气相色谱法测定亲水性青黛中乙醇含量为0.67%,加热处理发现亲水性饮片在40℃条件下储存相对稳定.上述研究提示,乙醇是引起青黛亲水性变化的主要因素,青黛表面靛蓝等有机物与乙醇形成的分子间作用力使乙醇固定于青黛表面,可能是青黛实现亲水性改性的基本原理.
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实时紫外成像研究氯霉素眼用原位凝胶的固有溶出特征
本文以氯霉素为模型药物,采集氯霉素从原位凝胶中溶出过程的紫外实时成像谱图,从而测得氯霉素原位凝胶的固有溶出速率,考察处方因素和pH、泪液等生理因素对氯霉素原位凝胶固有溶出特征的影响.结果表明,随着泊洛沙姆浓度的增大,氯霉素温敏原位凝胶的固有溶出速率明显减小;加入增稠剂会降低氯霉素的固有溶出速率,其中以卡波姆影响大;不同泪液稀释比例对胶凝温度影响较大,对氯霉素的固有溶出速率影响较小;不同pH条件下氯霉素固有溶出速率无明显变化.氯霉素pH敏原位凝胶在弱酸性及中性条件下溶出速率比弱碱性条件下慢.氯霉素原位凝胶的固有溶出特征与处方因素、生理因素存在一定的相关性.实时紫外成像测定所需样品量少、检测迅速,可用于眼用原位凝胶的药物释放特征评价.
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叶酸受体靶向多烯紫杉醇膜修饰脂质体的抗肿瘤活性
研究叶酸受体靶向多烯紫杉醇膜修饰脂质体(FA-PDCT-L)的体内外抗肿瘤活性.采用有机溶剂注入法制备FA-PDCT-L并利用透射电镜、粒径zeta电位测定仪考察其理化性质.采用CCK-8法检测多烯紫杉醇注射液(DCT-I)、未修饰DCT脂质体(DCT-L)和FA-PDCT-L在不同孵育时间对MCF-7及A549肿瘤细胞的生长抑制作用,并进行体外溶血性实验;将荷瘤小鼠随机分为DCT-I、DCT-L、FA-PDCT-L和对照组(生理盐水),10 mg.kg-1.d-1尾静脉注射给药,实验结束后测定各组小鼠体重、瘤重,并计算抑瘤率,进行生存分析.结果显示:FA-PDCT-L对MCF-7和A549的IC50值在各时间点均显著低于DCT-I组及DCT-L组,且在体外4h内未见溶血现象.与对照组相比,DCT-I、DCT-L和FA-PDCT-L组小鼠瘤重均减少,其中FA-PDCT-L的作用为显著,抑瘤率为79.03%(P<0.05); FA-PDCT-L生存曲线和中位生存时间显著高于DCT-I和DCT-L.该研究表明FA-PDCT-L具有良好的抗癌活性,有望成为肿瘤治疗中DCT的优良载体.
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荜拔油非皂化物预防胆固醇结石的形成
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6种中药提取物体外对大鼠肝细胞色素CYP450活性的影响
利用UPLC-MS/MS的多反应监测(MRM)技术,结合多探针底物方法,对6种中药提取物——山楂叶提取物、淫羊藿提取物、刺五加叶提取物、红车轴草提取物、银杏叶提取物和葛根提取物对细胞色素亚型CYP1A2、CYP2C、CYP2E1、CYP2D和CYP3A的活性影响进行了系统研究.结果表明,6种提取物对各CYP亚型酶均有抑制能力,其中山楂叶提取物对CYP2D的抑制能力强,IC50值仅为4.04 μg.mL-1;红车轴草提取物对CYP2D的抑制能力也较强,其IC50值为5.73 μg.mL-1;山楂叶提取物对CYP2E1也有较强的抑制能力,IC50值为10.91 μg·mL-1.此外,银杏叶提取物对CYP3A、2D、2E1的IC50值分别为45.12、35.45和22.41 μg.mL-1,刺五加叶提取物对CYP2E1抑制的IC50值为32.89 μg.mL-1.机理性抑制实验结果表明,山楂叶提取物和葛根提取物对CYP2E1和CYP2D的抑制随着预孵时间延长而增强.
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雷公藤内酯与甘草次酸合用对大鼠体内细胞色素P450酶的影响
雷公藤内酯(triptolide,TP)是中药雷公藤的主要有效成分,但其严重的多器官毒性导致其治疗窗很窄.本文研究了雄性Wistar大鼠连续灌胃TP (0.05,0.3,0.6 mg.kg-1.day-1)以及TP (0.6 mg.kg-1.day-1)联用甘草次酸(glycyrrhetic acid,GA) (30 mg.kg-1.day-1)7天后,对大鼠肝脏4种细胞色素P450酶mRNA表达及酶活性的影响.结果表明,高剂量TP组CYP2E1,1A2,3A1以及2C11的mRNA表达水平较对照组显著上调,TP与GA联用组较TP高剂量组进一步上调了CYP3A1,2C11以及2E1的mRNA表达水平.同时,与对照组相比,高剂量TP组和TP与GA联用组均显著提高了CYP3A对睾酮6β-羟化反应的活性(分别为2.2倍与4.1倍).由于TP在雄性大鼠体内中主要由CYP3A2代谢,因此本研究表明,TP诱导的CYP3A活性增加可能是TP在大鼠肝脏快速清除的重要原因,GA可通过促进TP的肝清除降低TP的肝毒性.此外,本研究还提示TP和GA与CYP3A底物药物共用时,可能发生药物相互作用.
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侵染昆虫前后冬虫夏草菌类枯草杆菌蛋白酶基因表达研究
通过检测类枯草杆菌蛋白酶Prl基因的表达变化,了解Prl基因在冬虫夏草菌侵染贡嘎蝠蛾过程中所起的作用.根据GenBank中已登录的Prl基因的同源序列设计引物,利用PCR扩增的方法得到采自四川康定的冬虫夏草菌菌株Prl基因部分序列,结合荧光定量PCR (qRT-PCR)方法,检测冬虫夏草菌在侵染贡嘎蝠蛾幼虫前后Prl基因的表达变化.PCR扩增得到Prl基因部分片段535bp,GenBank登录号KC009680.qRT-PCR结果显示冬虫夏草菌侵染贡嘎蝠蛾后Prl基因表达量显著上升,侵染后的Prl基因表达量是侵染前的2~3倍,Prl基因在冬虫夏草菌侵染贡嘎蝠蛾的过程中可能起重要作用.本研究为筛选高致病力的冬虫夏草菌奠定了基础.
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罂粟COR和BBE基因RNAi载体构建及烟草转化
本研究通过RNAi技术,使用发卡RNA结构沉默罂粟可待因酮还原酶(COR)与小檗碱桥酶(BBE)基因的表达.采用RT-PCR技术克隆得到COR和BBE基因全序列,同源性比较结果显示,它们与GenBank中已报道的COR和BBE基因高度同源;按照RNAi设计原则,筛选出了COR和BBE基因靶标序列,并采用重叠PCR法将其拼接成643 bp的融合基因,以中间载体pHANNIBAL和植物表达载体pCEPSPS为基础,构建ihpRNA植物表达载体,用农杆菌介导法将目的基因转入烟草中,共获得转基因植株78株,通过PCR检测从中筛选出了17株阳性植株,可初步确定目的基因已经整合到烟草基因组中.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |