药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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临床试验中的天然产物:抗寄生虫、抗病毒和神经系统药物
本文综述了从1998年到2005年底进行临床试验或注册的抗寄生虫、抗病毒和作用于神经系统的天然产物、半合成天然产物及天然产物衍生药物.
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磷酸二酯酶Ⅳ在心血管系统中的表达、活性及作用
磷酸二酯酶(PDEs)催化水解细胞内第二信使cAMP及cGMP,使细胞内cAMP和cGMP呈浓度梯度及区室化分布,在信号传导和调控生理学反应中起中心作用,包括心血管系统在内的所有类型细胞的新陈代谢、收缩性、运动性和转录等.PDE4是cAMP特异性的水解酶,其水解活性通常占细胞内水解cAMP活性的绝大部分.近来的研究表明,PDE4在心血管系统的各种细胞类型上都有表达,在调控心血管系统的运动中有重要的作用,其表达和活性的改变与心衰和心律失常的发展有关.这些研究为开发治疗心血管疾病的药物提供了新的靶点.
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混合探针底物法同时预测细胞色素P450酶5种亚型的抑制作用
本研究建立了混合探针底物法同时预测细胞色素P450(cytochrome P-450,CYP450)酶5种亚型的抑制作用.将CYP450酶5种亚型的特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、右美沙芬(CYP2D6)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、奥美拉唑(CYP2C19)及咪达唑仑(CYP3A4)同时与人肝微粒体在体外进行孵化反应,采用液相色谱-串联质谱分析方法同时测定5个特异性底物及其生成的对应的5种代谢产物(对乙酰氨基酚、右啡烷、4-羟基甲苯磺丁脲、5-羟基奥美拉唑和1′-羟基咪达唑仑).并选择5种细胞色素P450酶的特异性抑制剂α-萘黄酮(CYP1A2)、奎尼丁(CYP2D6)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、氟康唑(CYP2C19)和酮康唑(CYP3A4)加入到其所对应酶的单个探针底物及混合探针底物的反应体系中,测定生成的代谢物,计算相应IC50值,对方法进行验证.5种特异性的抑制剂与混合探针底物反应后所得的IC50值和与单个探针底物反应后所得的IC50值具有很好的一致性且与文献报道的基本一致.本研究建立的混合探针底物法可以用于快速高通量地同时预测化合物对CYP450酶5种亚型活性的抑制作用.
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白藜芦醇对麻醉大鼠颈动脉窦压力感受器的作用
在隔离灌流左侧颈动脉窦区的麻醉大鼠上观察了白藜芦醇对颈动脉窦压力感受器活动的影响.隔离灌流麻醉大鼠的颈动脉窦区,同时记录窦神经放电,并绘制压力感受器活动的机能曲线.白藜芦醇(30, 60及120 μmol·L-1)隔离灌流颈动脉窦区时,压力感受器活动的机能曲线向右下方移位,曲线的斜率以及窦神经放电的大积分值显著下降,且其变化呈一定的剂量依赖性.预先应用NO合酶抑制剂(L-NAME, 100 μmol·L-1)可完全消除白藜芦醇对压力感受器活动的抑制作用;预先应用钙通道的开放剂(Bay K8644, 500 nmol·L-1)可以取消白藜芦醇的抑制作用;预先应用正矾酸钠(sodium orthovanadate, 1 mmol·L-1)后,对白藜芦醇抑制压力感受器活动的作用无影响.白藜芦醇对大鼠颈动脉窦压力感受器活动有抑制作用,此作用可能与局部NO的释放及减弱牵张敏感性通道介导的钙离子内流有关.
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灯盏花素对谷氨酸诱导大鼠海马神经细胞毒性的保护作用
选用培养的海马神经细胞研究灯盏花素(breviscapine,Bre)对谷氨酸(glutamate,Glu)诱导神经细胞毒性的保护作用及其机制.新生大鼠海马神经细胞体外培养8 d后, 用L-谷氨酸(0.1, 0.5及1.0 mmol·L-1)处理30 min;灯盏花素处理组在加入L-谷氨酸的同时给予不同剂量的灯盏花素(10, 20及40 μmol·L-1);继续正常培养24 h后, 用Annexin V联合流式细胞仪检测细胞的凋亡和坏死率;RT-PCR分析凋亡蛋白抑制剂XIAP mRNA的表达.结果表明, L-谷氨酸浓度依赖性地诱导神经细胞发生凋亡和坏死, 并使细胞XIAP mRNA表达发生浓度依赖性的双向变化: 0.1 mmol·L-1 L-谷氨酸使神经细胞XIAP mRNA表达增强, 而较高浓度使XIAP mRNA表达下调.灯盏花素(20和40 μmol·L-1)可有效抑制谷氨酸诱导的神经细胞死亡, 分别使细胞凋亡率下降30.4%和40.1%, 坏死率下降32.5%和38.8%;并上调XIAP mRNA表达45.1%和54.9%.激光共聚焦显微技术联合Fluo-3荧光标记检测表明,L-谷氨酸处理过程中海马神经细胞内Ca2+水平显著升高, 而灯盏花素可抑制谷氨酸引起的细胞内Ca2+超载(P＜0.01).以上结果提示, 灯盏花素可能通过抑制细胞Ca2+超载, 调节凋亡抑制因子XIAP的表达而有效保护谷氨酸对神经细胞的兴奋性毒性作用.
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λ-卡拉胶寡糖体外对血管生成的抑制作用
为探讨λ-卡拉胶寡糖体外对血管生成的抑制作用,采用鸡胚尿囊膜模型(CAM)观察λ-卡拉胶寡糖对CAM血管发育的抑制,发现该寡糖可明显抑制CAM微血管生成,在200 μg·egg-1时,抑制率达54.90%.随后采用MTT法测定λ-卡拉胶寡糖对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的影响,发现该寡糖的细胞毒作用在不同的细胞间具有选择性,对HUVEC的抑制强,高浓度时(1 mg·mL-1)能明显抑制其增殖,但低浓度(＜250 μg·mL-1)对细胞几乎无毒.对寡糖的细胞迁移和侵袭抑制作用进行检测,并测定其对HUVEC表达基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的影响.结果表明,λ-卡拉胶寡糖能有效减缓HUVEC的迁移、侵袭能力,并具有抑制HUVEC中MMP-2表达的作用.该研究说明λ-卡拉胶寡糖通过抑制内皮细胞的增殖、细胞侵袭和迁移达到血管生成抑制的作用.
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哥兰叶化学成分的研究
为研究哥兰叶(Celastrus gemmatus Loes.)中的化学成分,用Diaion HP-20,Toyopearl HW-40,silica gel等柱色谱方法,从其70%含水丙酮提取物中分离得到化合物,并根据理化性质和波谱数据鉴定其结构.共得到9个化合物,分别为左旋马尾松树脂醇-3a-O-β-D-吡喃葡糖苷(1),ambrosidine(2),异落叶松脂素-9-O-β-D-吡喃葡糖苷(3),山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡糖苷(紫云英苷)(4),山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡糖苷(5),山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡糖苷(6),芹菜素-7-O-β-D-葡糖醛酸苷(7),芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯(8),D-山梨醇(9).化合物1为新化合物,其余化合物为首次从该属植物中分离得到.本文为首次报道该属植物中的木脂素类化合物.
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甲氨蝶呤-聚乙二醇偶联物的合成及其体外抗肿瘤活性
为了改善甲氨蝶呤的溶解性能和生物学性能,本工作在合成甲氨蝶呤-聚乙二醇偶联物的基础上,考察了该偶联物的溶解性和体外抗肿瘤活性.通过采用微波催化与化学催化相结合的方法,制备了新型甲氨蝶呤-聚乙二醇偶联物,其结构得到了紫外、红外和核磁共振谱的确证.测定了偶联物在水中的溶解度及其在辛醇/水中的分配系数,测得偶联物的水溶性和脂溶性均有明显增加,在纯水中的溶解度提高了128倍,分配系数提高了近5倍.以小鼠L1210白血病细胞作为研究对象,测定该偶联物的体外抗肿瘤活性,结果表明,偶联物的抗肿瘤活性与甲氨蝶呤基本接近.与文献相比,该甲氨蝶呤的聚乙二醇修饰方法具有快捷、方便的特点.
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猪毛菜中一新生物碱
研究猪毛菜中的生物碱.采用各种色谱技术进行分离,通过理化性质及波谱分析进行结构鉴定.从猪毛菜地上部分的95%乙醇提取物中分离得到4个酰胺类生物碱,其化学结构分别确定为N-反式阿魏酰基-3-甲基多巴胺(1)、3-[4-(β-D-吡喃葡糖氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-2-丙胺(2),猪毛菜碱A(3),猪毛菜碱B(4).化合物4为一新化合物,命名为猪毛菜碱B,化合物2为首次从该属植物中分离得到.
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聚谷氨酸-顺铂复合物的制备及其生物活性
本文介绍了制备一种γ-聚谷氨酸-顺铂复合物,并考察其体外的抗肿瘤活性.主要通过生物发酵法获得γ-聚谷氨酸,酸降解法得到小分子γ-聚谷氨酸;利用PCR方法检测γ-聚谷氨酸-顺铂复合物对DNA的作用;利用MTT法来检测该复合物的体外抗肿瘤作用;利用流式细胞仪检测其对细胞凋亡的作用;利用小鼠体内实验检测其体内毒性作用.实验结果表明:成功获得γ-聚谷氨酸-顺铂复合物,该复合物载药率达10%～12%;该复合物对人肝癌细胞BEL7404、人非小细胞肺癌细胞H446和人结肠癌细胞RKO均具有显著的杀伤作用,能引起细胞凋亡(出现凋亡峰);并且小鼠体内毒性试验表明该聚谷氨酸-顺铂复合物的毒性要比游离顺铂低.因此,γ-聚谷氨酸-顺铂复合物是一种有效的抗肿瘤药物,具有潜在的临床应用价值;生物发酵的γ-聚谷氨酸可用于药物载体,赋予药物新的特点.
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大黄橐吾的化学成分
大黄橐吾(Ligularia duciformis)为菊科橐吾属植物,据报道有治疗支气管炎、咳嗽等功效.为寻找其生物活性成分,对其根和根茎的85%乙醇提取物进行了溶剂萃取和硅胶、Sephadex LH-20柱色谱分离.从乙酸乙酯部位得到6个化合物,经理化性质和波谱数据分析,鉴定为咖啡酸-(3-甲氧基-4-羟基)苯丙酯(Ⅰ),6β,8β-双羟基雅槛蓝-7(11)-烯-12,8α-内酯(Ⅱ),6β,8α-双羟基雅槛蓝-7(11)-烯-12,8β-内酯(Ⅲ),6β-羟基雅槛蓝-7(11)-烯-12,8α内酯(Ⅳ),豆甾醇(Ⅴ),胡萝卜苷(Ⅵ).化合物Ⅰ为新化合物,化合物Ⅱ～Ⅴ为首次从该植物中分得.化合物的止咳作用正在评价中.
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鲑鱼降钙素柔性脂质体大鼠鼻腔给药的降血钙效应
本文采用薄膜分散-超声挤压过膜法制备鲑鱼降钙素柔性脂质体,对其形态学及粒径进行了考察.以大鼠为实验动物,鼻腔给药,采用OCPC比色法测定大鼠血清钙离子浓度,计算降血钙百分率F%和降血钙效应D%,与鲑鱼降钙素普通脂质体、鲑鱼降钙素水溶液比较,以此评价鲑鱼降钙素柔性脂质体经大鼠鼻腔给药后的降血钙效应和附加剂对降钙素柔性脂质体的降血钙效应的影响.另外还对柔性脂质体的纤毛毒性进行考察.结果表明鲑鱼降钙素水溶液仅轻微降低血钙浓度,鲑鱼降钙素普通脂质体能提高降血钙效果,鲑鱼降钙素柔性脂质体呈现了强的降血钙效果,其降血钙效果与脂质体中附加的表面活性剂的用量和种类相关,用去氧胆酸钠修饰的脂质体的降血钙效果好,并且附加的表面活性剂用量越高,降血钙效果越强.柔性脂质体可以显著地降低去氧胆酸钠的纤毛毒性.结果显示,柔性纳米脂质体能显著提高降钙素经鼻腔给药的降血钙效果,柔性脂质体是蛋白多肽类药物鼻腔给药的一种有效的载体.
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改善梣酮的溶解度以提高其口服吸收分数和对小鼠急性肝损伤的保肝作用
梣酮是中药白鲜皮的主要成分之一,是降解的柠檬苦素类化合物.本文通过改善梣酮的溶解性以提高其口服吸收分数和对小鼠急性肝损伤的保肝作用.测定梣酮在不同pH介质中的溶解度,考察聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆F68和十二烷基磺酸钠对其溶解度的影响.结果表明,羟丙基-β-环糊精对梣酮增溶作用好,20%的羟丙基-β-环糊精使梣酮的溶解度提高了155倍.以CCl4诱导急性肝损伤模型考察用羟丙基-β-环糊精增溶前后的梣酮降转氨酶活性,不同剂量羟丙基-β-环糊精溶液组对ALT及AST升高的抑制作用明显高于混悬液组,前者比后者抑制率提高了2倍.采用LC-MS/MS方法测定增溶前后梣酮口服給药的绝对生物利用度,梣酮羟丙基-β-环糊精溶液为23%,混悬液仅为5%.羟丙基-β-环糊精溶液组比混悬液组的生物利用度提高了3.5倍.结果证明以羟丙基-β-环糊精提高梣酮的溶解度能够改善梣酮的体内吸收状态及体内活性.
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川陈皮素纳米乳的理化性质及其在小鼠体内的分布
本文制备了川陈皮素纳米乳(NOB-NE),考察了纳米乳载药前后的理化特性、稳定性及其在小鼠体内的分布情况.制得的川陈皮素纳米乳的粒径、表观黏度和pH值分别为(15.5±2.9)nm,(3.10±0.33)mPa·s,6.56±0.05,且稳定性好.小鼠各组织中川陈皮素的浓度采用HPLC法进行测定.纳米乳静脉注射给药后,脑和肾中药物浓度增加为显著(P＜0.01),同时靶向效率增大.结果显示,制得的NOB-NE质量稳定,且可改变药物在小鼠体内的分布,增强了药物的脑和肾靶向性.
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葡聚糖-精胺阳离子聚合物基因载体体外基因转染的研究
本文研究了葡聚糖-精胺阳离子聚合物(DSP)基因载体的性能及其对体外细胞基因的转染效率.氧化葡聚糖与精胺通过还原胺化法反应制得DSP,所得DSP与质粒pEGFP通过静电吸附形成复合物;当DSP/DNA质量比在4:1至20:1,能形成稳定的复合物,复合物粒径为162.6～187.9 nm,zeta电位则从+8.45 mⅤ增至+39.6 mⅤ;DSP能有效保护DNA不受核酸酶Ⅰ降解,同时在一定pH范围内载体具有较强的缓冲能力;复合物在质量比为8:1时对SMMC-7721肝癌细胞、BHK-21细胞的转染率分别达到高,其效果均与Lipofectamine 2000相当.该研究表明葡聚糖-精胺阳离子聚合物是一种高效的基因载体.
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结肠定位释药瓜尔胶/乙基纤维素包衣小丸
体外研究瓜尔胶/乙基纤维素混合包衣小丸的结肠靶向性.以5-氟尿嘧啶为模型药, 采用流化包衣技术以瓜尔胶/乙基纤维素混合物的水/醇混悬液对载药小丸进行喷液包衣.瓜尔胶/乙基纤维素混合包衣小丸的释药行为取决于包衣处方中瓜尔胶与乙基纤维素的比例和包衣厚度.分别以混合包衣液中瓜尔胶与乙基纤维素的比例及包衣增重为自变量, 以T5和T90(药物释放5%和90%所需要的时间)为效应, 进行3×4析因设计/效应面优化, 筛选较优处方.结果表明随着乙基纤维素在衣层中所占比例的增大及包衣厚度的增加, 药物释放时滞增加.当瓜尔胶与乙基纤维素的比例在0.2～0.7, 并且包衣增重在250%～500%时, T5%为5.1～7.8 h, T90%为9.8～16.3 h.并且在释药时滞之后, 进入模拟结肠微菌群酶解作用的释放环境中(pH 6.5)药物释放速度加快, T90%缩短到9.0～14.5 h.由此可以看出适当的瓜尔胶/乙基纤维素混合衣层既可以保护药物顺利通过上消化道而不释放, 达到结肠后药物开始释放, 并且可在结肠微菌群的酶解作用下加速药物的释放, 实现结肠定位释药的目的.
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葛根素亚微乳的制备及表征
为降低葛根素的溶血副反应,制备葛根素亚微乳,进行处方及工艺优化,并考察其理化特征.结合磷脂复合物技术,采用相转变-超声乳化法制备葛根素亚微乳,以平均粒径、跨距、包封率和总评"归一值"为评价指标,采用中心优化设计考察乳化时间、搅拌转速、超声时间的影响,对结果进行多元线性和二项式拟合,利用效应面法优化佳工艺条件.各指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程,确定佳工艺条件: 乳化时间为15 min,搅拌转速为2 000 r·min-1,超声时间为30 min,制备的葛根素静注亚微乳的平均粒径为228.23 nm,跨距0.628 4,包封率为84.32%,含量为9.98 mg·mL-1,zeta电位为-29.03 mⅤ.结果表明,相转变-超声乳化法制备的葛根素亚微乳粒径小,分布均匀,包封率高,稳定性好,理化指标稳定.
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HPLC-MS/MS法研究精制蒜氨酸中有关物质
研究精制蒜氨酸样品中的有关物质.采用HPLC-MS/MS一级质谱扫描总离子流谱测定有关物质的准分子离子,并利用他们的色谱保留时间、二级质谱及/或对照品对照进行结构鉴定.全扫描总离子流谱结果表明,精制蒜氨酸中主要含7个有关物质成分,[M+H]+离子m/z分别为116,133,147,152,175及两个m/z同为178的蒜氨酸同分异构体.其中m/z为116,133,147,175的[M+H]+离子相应的物质分别鉴定为脯氨酸、门冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸,m/z为152的[M+H]+离子鉴定为甲基-L-半胱氨酸亚砜,m/z 178的两个蒜氨酸同分异构体分别经二级质谱鉴定为异蒜氨酸和环蒜氨酸.精制蒜氨酸中主要有关物质分别为氨基酸及蒜氨酸的同系物及同分异构体.
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抗癌药与DNA相互作用的电喷雾质谱研究
为了进一步阐明抗癌药与DNA结合的序列选择性和结合本质,用电喷雾质谱方法研究了抗癌药与DNA的相互作用,这些药物包括小沟结合剂(偏端霉素A,DM和纺锤霉素,NP)和嵌入剂(米托蒽醌,MT).DM与AT富有的DNA主要形成2:1的特异性复合物,NP只形成1:1的特异性复合物;MT倾向与GC富有的DNA特异性结合.另外,DM与带5个A/T碱基小沟长度的DNA几乎以2:1结合,而与带3个A/T碱基的DNA未见结合,而NP与带4个A/T碱基的DNA结合能力强.MT还与6-mer DNA形成了1:1特异性复合物.竞争结合实验证明,DM和NP与AT富有的DNA的键合顺序为NP＞DM.这些结果为深入研究抗癌药物的作用机制和改进目标药物结构提供了依据.
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利培酮和其主要活性代谢产物9-羟基利培酮代谢动力学模型的建立和鉴别
建立利培酮(RIP)和其活性代谢物9-羟基利培酮代谢动力学模型,并考察其在健康男性志愿者中的药动学特征.22名健康男性志愿者单剂量口服利培酮2 mg,在服药前及服药后96 h内的不同时间点取血.HPLC-MS法测定RIP和9-羟基利培酮的血药浓度;依据RIP和9-羟基利培酮的T1/2确定志愿者中CYP2D6快代谢(EM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)型的分布,相似转换法(similarity transformation)进行模型结构鉴别,依据鉴别结果进行模型修正;加权小二乘法进行模型参数估算;以Monte Carlo法产生的模拟数据进行模型验证,评估模型参数求算的准确性.22名健康男性志愿者中EM型18名,IM型4名;模型鉴别结果提示假设模型不可整体鉴别,当获知RIP代谢为9-羟基利培酮的转换分数时,模型参数均可求算;模型对于EM型和IM型RIP和9-羟基利培酮血药浓度经时过程和主要药动学参数AUC0-t,Cmax和Tmax预测效果均较好.RIP代谢为9-羟基利培酮的转换速率常数EM型为(0.12±0.08) h-1,IM型为(0.014±0.007) h-1,RIP的消除速率常数EM型为(0.25±0.18) h-1,IM型为(0.05±0.23) h-1.模型验证结果提示:参数估算值的均值与实际值较为接近;大多数参数的平均预测误差均在±15%内.模型具有代表性,不同CYP2D6表型者RIP代谢药动学参数差异较大,可为RIP进一步临床研究打下基础.同时模型结构鉴别可为复杂药动学模型的参数求算和实验设计提供有力的帮助.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
