药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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D-半乳糖致衰老大鼠模型的研究进展
D-半乳糖(D-galactose,D-gal)致大鼠衰老模型目前已被广泛应用于抗衰老药物的药效学研究,具有寿命缩短、学习记忆障碍和免疫力降低等多种衰老特征.该模型是通过给大鼠定时、定量注射一定时间的D-半乳糖溶液,使大鼠产生类自然衰老特征,用于临床前抗衰老药物筛选、药理作用以及衰老机制的研究.但是该模型在模型的建立方面没有统一标准,不同的实验室在造模剂量、时间等方面有较大差异.因此本文主要通过总结文献报道并结合本实验室的不断探索,概述给予大鼠注射D-半乳糖溶液所致的类自然衰老模型的作用机制、方法的建立、模型成功与否的评价指标及其研究进展,并进行综合分析,为今后衰老机制的研究、抗衰老药物的开发等提供理论依据和实验参考.
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群体药物动力学及其在新药研究中的应用
群体药物动力学是将经典药物动力学的隔室模型与统计学原理相结合发展而来的一门新兴学科,近年来受到越来越多的重视.群体药物动力学在新药研发的各个阶段都具有重要作用.在早期临床前研究阶段,通过群体药物动力学分析可以实现药物动力学参数从动物到人的初步预测,优化临床试验设计方案,缩短新药从实验室到临床研究的时间;在临床试验及应用阶段,通过群体药物动力学研究可以全面考察影响患者药物动力学行为的相关因素,发现临床潜在的药物-药物相互作用.此外,群体药物动力学由于其对稀疏数据的强大分析能力在儿科药物开发中具有独特优势.本文阐述了群体药物动力学的发展历史、研究方法,并对其在新药研发过程中的应用进行综述.
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离子通道作为糖尿病神经性疼痛药物靶点的现状研究
糖尿病神经性疼痛(diabetic neuropathic pain,DNP)是糖尿病常见的慢性并发症,严重影响人们的生活质量.研究表明离子通道在DNP的发生中具有非常重要的作用,本综述将对离子通道在糖尿病神经病理性疼痛发生中的作用以及靶向离子通道的糖尿病神经性疼痛的治疗进行总结.
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天然阿洛糖苷的研究进展
天然糖苷类化合物的药理活性与不同糖基之间有着密切的关系,通过糖基化可以改变整个糖苷分子的构象,提高其水溶性,增强其生物活性,甚至改变其药代特性和药理作用机制等.与生物体内常见的D-葡萄糖相比,D-阿洛糖是D-葡萄糖的C-3差向异构体,单糖本身就是一种低能量、不被消化的安全无毒的食糖替代品,已在膳食、保健、医药等领域发挥着重要的生理功能.但自然界中D-阿洛糖绝大部分以稀有的糖苷形式存在,与常见的糖苷如葡萄糖苷、鼠李糖苷等一样,也具有广泛的生物活性.本文主要简述从植物中分离鉴定的不同类型的阿洛糖苷类化合物,还基于文献对其抗肿瘤、抗糖尿病等多种药理活性及其不同糖基取代的构效关系进行综合分析,为基于糖苷类化合物的新药发现和药物设计提供研究思路.
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靶向细菌肽聚糖合成酶抑制剂的研究进展
近年来,由于抗生素的滥用,使耐药菌株广泛出现,已成为威胁人类健康的重大问题.研发具有新的作用机制的抗菌药物迫在眉睫.抗菌药物资源匮乏,究其原因,主要是由于有效的药物作用靶点数量不足,远远不能满足当前防治的需要.因此抗菌药物作用靶标的筛选是新型抗菌药物研发的关键一步.细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖,肽聚糖是病原菌生存所必需的.Mur酶(MurA-F)是肽聚糖生物合成必不可少的酶,可以以此为靶标发现新的抗生素.本文详细介绍了MurA-F抑制剂的研究现状,并总结了临床上缺少成功抑制剂的原因和所面临的挑战.
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以PLK1PBD为靶点小分子抑制剂的筛选及抗肿瘤活性研究
采用荧光偏振高通量筛选的方法进行PLK1 PBD小分子抑制剂的筛选,对筛选出的阳性化合物F083-0063进行体外抗肿瘤活性研究,以期为寻找抗肿瘤药物提供先导化合物.模型筛选获取一个对PLK1 PBD抑制率较高的化合物F083-0063,其在10 μg.mL-1时的抑制率达(99.7± 0.4)%;利用软件Graphpad Prism 5计算IC50为1.9±0.1 μmol.L-1;噻唑蓝比色法(MTT)研究该化合物对不同细胞系增殖的影响,结果显示F083-0063能抑制多种肿瘤细胞系的增殖;流式细胞仪检测发现,其能促进细胞凋亡且能导致细胞G2/M期阻滞;划痕实验测定F083-0063对细胞迁移的影响,结果显示其能抑制HeLa细胞迁移,在20 μmol.L-1时,迁移率低至(37.6± 0.7)%.利用分子连接技术探讨化合物与PLK1 PBD结构域的亲和力,发现F083-0063与PLK1 PBD有较好的亲和性;免疫印迹法(Western blotting)检测显示F083-0063可以引发周期相关蛋白表达的增加.综上所述,化合物F083-0063有明显的抗肿瘤活性,并有望成为靶向PLK1 PBD的抗肿瘤先导化合物.
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五味子乙素对氯氮平致小鼠肝损伤的保护作用
本文旨在研究五味子乙素(schizandrin B,Sch B)能否缓解氯氮平(clozapine,CLZ)引起的肝损伤,并探讨其保护作用机制,为减轻氯氮平临床使用中的不良反应提供新的研究思路.CLZ连续给药3周造小鼠肝损伤模型,同时观察不同剂量Sch B对CLZ肝损伤保护作用:检测小鼠血清中谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和肝组织中过氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)的变化,肝组织病理切片观察损伤情况.免疫组化和Western blotting观察Nrf2蛋白在肝细胞中的表达.实时定量PCR检测醌氧化还原酶[NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1,NQO1]和血红素氧合酶(heme oxygenase 1,HO-1)mRNA表达水平.结果表明,较低剂量(25和50 mg.kg-1)的Sch B可使小鼠ALT、AST和ALP水平降低,SOD和GSH含量升高,且MDA含量降低.此外,Sch B各剂量均能上调Nrf2蛋白表达,同时诱导其核转位,其下游的NQO1和HO-1基因mRNA表达水平显著增加.本研究表明,Sch B能通过激活Nrt2/ARE通路,在一定剂量范围(25~50 mg.kg-1)内减轻CLZ所致小鼠肝损伤,而高剂量(100 mg·kg-1) Sch B未显示出肝保护作用.
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芹菜素对脾细胞中树突状细胞的成熟和功能的影响
探讨芹菜素对小鼠中抗原递呈细胞特别是树突状细胞(dendritic cells,DCs)成熟和递呈抗原能力的影响.体外分离成年小鼠脾细胞后,经脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和芹菜素共培养24 h后,Cell Counting Kit (CCK)-8、酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和流式细胞术等方法分别检测芹菜素对脾细胞的毒性作用、分泌炎症细胞因子的作用、共刺激分子表达的影响;分选芹菜素和/或LPS处理后的DCs,与卵清白蛋白(ovalbumin,OVA) 323-339共孵育并过继转移到正常小鼠体内7天后,分离T细胞并经OVA323-339重新刺激后,CCK-8法和流式细胞仪检测OVA323 339特异性T细胞的增殖和分泌炎症细胞因子的能力.结果显示,芹菜素抑制LPS刺激的脾细胞分泌促炎症细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-a的产生,但不影响抗炎症细胞因子IL-10的产生,而该效应并非依赖其毒性杀伤作用.进一步研究发现,芹菜素抑制脾细胞CD11c+ DCs的共刺激分子CD80、CD86和MHCII的表达,提示芹菜素可能诱导DCs的不成熟或减弱其抗原递呈能力.体内功能实验结果显示,芹菜素处理的DCs刺激抗原特异性T细胞的增殖及分泌细胞因子[辅助性T细胞(Th)1:IFN-γ和Th2:IL-4]的能力显著减弱.综上所述,芹菜素的抗炎作用可能是通过调控脾细胞中DCs的成熟和递呈抗原的能力,从而在一定程度上抑制炎症细胞因子的产生.
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基于酶催化抗体药物偶联物中抗体的定点突变及鉴定
谷氨酰胺转移酶催化谷氨酰胺与赖氨酸及其衍生物形成异肽键,可用于抗体与小分子药物的定点偶联.本文在构建的抗人CD24嵌合抗体cG7的基础上,定点突变cG7获得具有4个可催化的谷氨酰胺位点的嵌合抗体cG7Q.本研究采用overlap PCR技术将抗体重链CH段第297位天冬酰胺突变成谷氨酰胺,构建含突变重链的真核表达载体.将含突变重链与轻链的载体共转染CHO-s细胞,筛选稳定高产单克隆细胞株,表达及鉴定目的蛋白cG7Q,表面等离子共振法与流式细胞术分析cG7Q与人CD24分子的结合能力,乳酸脱氢酶释放实验鉴定定点突变对抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)的影响,结果显示,经改造的cG7Q保持母体单抗的结构和特异性结合能力及部分ADCC效应,为后续制备靶向CD24定点偶联药物奠定基础.
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金樱子根中一个新三萜酸
利用多种色谱分离方法对金樱子根中的化学成分进行分离和纯化,并根据化合物的理化性质和光谱分析进行结构鉴定.从金樱子根的乙酸乙酯及丙酮提取部位中分离得到了5个三萜酸类化学成分,分别鉴定为:19α-OH-3β-E-feruloyl corosolic acid (1)、23-hydroxy-tormentic acid (2)、2α,3β,19α,23-四羟基-齐墩果-12-烯-28-酸(3)、2α,3α,20β-三羟基乌苏烷-13(18)-烯-28-酸(4)和2α,3β,20β-三羟基乌苏烷-13(18)-烯-28-酸(5).其中, 化合物1为新化合物,化合物4、5为首次从蔷薇属植物中分离得到.
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MEK小分子抑制剂的设计、合成与初步活性研究
基于已报道的MEK小分子抑制剂,运用Autodock 4.2研究其与MEK蛋白的作用方式,并以此设计、合成10个全新小分子化合物,其结构经1H NMR和13C NMR确定,并采用MTT法进行了体外抗肿瘤活性研究.结果表明,所设计的化合物大多对MCF-7、PANC-1、SY5Y和A549四种肿瘤细胞株有较好的作用.其中,化合物4、6、7、8、10表现了较好的活性.
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基于识别烟碱型乙酰胆碱受体α7的分子印迹聚合物脑靶向载体初步研究
本文通过构象表位策略制备一种新型脑靶向载体系统并对其进行初步评价.以丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺为载体材料,烟碱型乙酰胆碱受体α7的N端表位多肽为模板分子,经聚合反应及模板洗脱制备分子印迹纳米粒.通过粒度仪和透射电镜对制得的聚合物纳米粒进行表征,并通过靶细胞摄取和体内荧光活体成像实验考察其靶向性.结果表明,所得聚合物纳米粒粒径较小(42.1±4.3 nm),分布均一,能有效识别表位多肽且具有良好的体内外靶向性.本研究基于分子印迹原理设计并制备具有脑靶向性的印迹聚合物纳米载体,有望为药物脑部递送及相关疾病治疗提供新思路.
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载姜黄素介孔氧化硅纳米粒对乳鼠心肌细胞的保护作用
抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡是减轻心肌损伤的有效途径.本研究以乳鼠心肌细胞系H9c2为模型细胞,建立体外心肌细胞过氧化氢(H2O2)氧化损伤模型.以介孔氧化硅纳米粒(MSNs)为药物载体,姜黄素(Cur)为模型药物,构建负载Cur的纳米药物控释系统(Cur@MSNs).研究Cur@MSNs对心肌细胞氧化应激损伤的作用.MSNs独特的介孔孔道结构可以实现对Cur的高效负载及缓慢释放,MSNs表面的亲水硅羟基可以改善Cur的水溶性,增加细胞对Cur的摄取量,提高难溶性Cur的生物利用度.体外细胞实验发现,Cur@MSNs中Cur保持了良好的药理活性,且可以明显减弱H2O2诱发的心肌细胞氧化损伤.体外细胞毒性机制研究发现,Cur@MSNs可明显降低H2O2氧化损伤产生的活性氧自由基含量,从而对心肌细胞损伤起到保护作用.
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Heparosan细胞入胞途径及其胞内分布
本文对肝素前体(heparosan)的细胞摄取途径及其进入细胞后的分布情况进行了研究.通过胞吞途径抑制及细胞探针定位实验发现,MCF-7肿瘤细胞较COS7正常细胞对heparosan的摄取效率更高,具有选择性.Heparosan在MCF-7肿瘤细胞和COS7正常细胞中的内吞过程均为能量依赖.Heparosan主要通过小窝蛋白和巨胞饮介导的内吞进入MCF-7肿瘤细胞,并且主要分布于溶酶体中.
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磁性四氧化三铁纳米粒在磁共振/光热双模式成像中的应用
本文利用水热法制备了水分散性的磁性四氧化三铁(magnetic iron oxide,Fe3O4)纳米粒,采用透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)、振动样品磁强计(vibrating sample magnetometer,VSM)等手段对其进行表征,进而对其体外磁共振响应及光热转换特性进行了考察.此外,研究了Fe3O4纳米粒的细胞摄取、细胞毒性及体内分布情况,并分析了其在肿瘤部位磁共振/光热双模式成像中的应用效果.结果表明,所制备的磁性纳米粒为大小均一的球型,粒径约为125 nm.该纳米粒表现出超顺磁性及良好的磁共振响应和光热转换性能.细胞实验结果显示,该磁性纳米粒能够被肿瘤细胞摄取,同时具有较好的生物相容性.小鼠尾静脉注射后,该纳米粒能够靶向聚集于肿瘤部位,并实现该部位磁共振/光热双模式成像.以上结果表明,Fe3O4纳米粒具有潜在的多模式生物成像应用前景,可能在肿瘤的诊断中发挥重要作用.
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基于COI序列的水牛角及其易混伪品DNA条形码鉴定研究
水牛角作为犀角的代用品是急症用药安宫牛黄丸的主要成份,近年来常有混伪品流入市场,急需建立有效鉴定方法.本研究共收集155份原动物及市售水牛角样品,通过优化DNA提取方法,PCR扩增、双向测序、序列拼接获得153条COI序列.93份原动物COI序列经条形码间隔法和建树法核验后纳入中药材DNA条形码动物药材数据库,利用中药材DNA条形码鉴定系统(www.tcmbarcode.on)对62份市售水牛角药材进行鉴定.除2份市售药材无法获得COI序列外,54.8%的市售药材为水牛角,29%的市售药材为牦牛角.本研究表明牦牛角为市售水牛角药材主要伪品来源,DNA条形码技术可用于区分水牛角及其易混伪品,应加强市场监管,以确保急症用药临床疗效.
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基于活血生物效价和化学指纹图谱的大黄品质评价研究
探索利用活血生物效价检测方法和化学指纹图谱方法评价大黄的品质.采用血小板聚集仪测定不同大黄药材体外抗血小板聚集率,根据简化概率单位法计算生物效价;采用超高效液相色谱仪建立不同大黄药材的指纹图谱;利用SPSS 22.0软件的双变量(bivariate)分析方法进行谱效相关分析,后用化学单体进行了验证.活血效价测定结果显示掌叶大黄的活血效价普遍高于唐古特大黄和药用大黄;酒大黄的活血效价高于生大黄,大黄炭活血效价显著降低.指纹图谱中23个共有色谱峰,指认了其中10个成分.谱效相关分析得到3个相关性较好的化学成分,包括大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄酸,活血效价验证结果表明三者均具有较强的抑制血小板聚集的作用.本文建立的基于测定血小板聚集率模型的大黄活血生物效价检测方法对于大黄药材,尤其是酒大黄炮制过程中的质量评控具有一定的参考价值,同时初步证明大黄中活血化瘀药效物质为大黄酸等蒽醌类衍生物.
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近红外光谱法结合自动化控制系统在感冒灵颗粒浓缩过程中的在线检测技术研究
本研究旨在通过近红外光谱法与自动化控制系统的结合,实现感冒灵浓缩过程中的多个关键性指标的在线检测.在感冒灵颗粒浓缩设备上安装在线检测系统,采集过程样品光谱,测定样品中绿原酸含量、蒙花苷含量、固含量和相对密度,建立偏小二乘法模型,将模型导入近红外光谱工作站,通过与控制系统的连接,实时地自动检测浓缩过程中药液各关键性指标.结果显示,绿原酸含量、蒙花苷含量、固含量和相对密度4个指标的模型相关系数分别为0.963、0.989、0.993和0.918,预测偏差分别为3.71%、4.28%、4.17%、0.24%.模型性能较好,能对样品进行准确定量,系统能成功实现整个浓缩过程的实时检测,并在控制系统显示数据.本近红外光谱检测系统能在感冒灵颗粒生产浓缩过程中对关键性指标进行自动化实时检测,对过程质量监测具有实际意义.
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HPLC-CAD结合化学计量学的川楝子饮片指纹图谱研究
建立川楝子饮片的高效液相串联电雾式检测器(HPLC-CAD)指纹图谱.采用Agilent ZOBAX SB C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱;以乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相,梯度洗脱,柱温30℃,进样量5μL,流速为1 mL·min-1;CAD雾化气为氮气,雾化气压力为35 psi,雾化室温度35℃.采用相似度评价、聚类分析及主成分分析等方法,对不同来源、不同产地的20批次饮片进行系统比较与归类.结果确定了28个共有峰,并对其中的6个色谱峰进行了指认和鉴定,将不同产地的样品分为3类.方法学考察结果表明,该方法精密度、重复性以及稳定性良好,为市售川楝子饮片的质量评价和控制提供了更加全面科学的依据.
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毛细管电泳用于测定人绒促性素的解离亚基及其质量控制
人绒促性素(hCG)是用于治疗不孕症等的常用药物.其由α亚基和β亚基组成,研究发现hCG在生产及储存过程中均可能产生亚基的解离,从而影响其活性.本文旨在建立hCG解离亚基的测定方法,通过考察样品制备缓冲体系、样品制备温度、分离电压、毛细管温度等,建立了毛细管电泳(CE-SDS)定量测定hCG解离亚基的方法.方法验证结果表明,α亚基和β亚基含量具有良好的灵敏度、线性、准确度和精密度,优于传统的凝胶电泳SDS-PAGE.本文所开发的方法适用于不同来源的hCG,并可应用于指导工艺开发及稳定性研究.因此,该方法应作为hCG生物制品的重要质控方法.
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LC-MS/MS法同时测定人血浆中多纳非尼及其N-氧化代谢物
多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物,是处于临床试验阶段的抗肿瘤新药.本文建立了一种准确、灵敏的可同时测定人血浆中多纳非尼及其N-氧化代谢物的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法.取血浆样品100 μL以乙腈沉淀蛋白处理,待测物和内标(索拉非尼和索拉非尼N-氧化物)经Gemini C18 (50 mm×2.0 mm,5 μm)色谱柱分离,以5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.2%甲酸)-乙腈为流动相梯度洗脱,色谱运行时间为5.0 min.采用电喷雾电离源(ESI源),以多反应监测模式(MRM)检测.用于定量分析多纳非尼及其内标索拉非尼的离子转化分别为m/z 468.2→m/z 273.2和m/z 465.2→m/z 270.2,用于定量分析多纳非尼N-氧化物及其内标索拉非尼N-氧化物的离子转化分别为m/z 484.2→m/z 289.2和m/z 481.2→m/z 286.2.测定人血浆中多纳非尼和多纳非尼N-氧化物的线性范围分别为5.00~5 000 ng·mL-1和1.00~1 000 ng·mL-1.该方法经验证后,成功应用于甲苯磺酸多纳非尼片的人体药动学研究.
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喘可治注射液在大鼠体内的药物代谢研究
探讨喘可治注射液在大鼠体内的代谢转化.选择SD大鼠12只,分为两组,分别为对照组和肌肉注射给药组,收集给药后0~24 h、24~48 h粪便和尿液样品,给药后0.5、2和24 h血样,甲醇超声提取,沉淀蛋白,高效液相色谱-串联线性离子阱静电场轨道阱质谱仪检测.通过比较给药组和对照组的总离子流色谱图,对粪便、尿液以及血浆中推测的代谢物和标准物质的出峰时间及相关化合物的多级串联质谱数据进行了分析,结果在大鼠尿液中未检测到相关代谢产物;在大鼠给药后0.5h血样中可检测到在喘可治注射液中含量较大的原形药物,如朝藿定C和淫羊藿苷,但未能检测到其他原形药物和相关代谢产物,而大鼠给药后2和4h血样中则均未能检测到原形药物和相关代谢产物;在大鼠粪便中发现了12种黄酮类代谢产物,系统分析了这些代谢产物的代谢转化规律及可能结构.大鼠体内喘可治注射液所含化学成分的主要代谢转化途径为脱糖、脱水、氧化、甲基化和异构化代谢反应等.
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首创性的“跟踪”药物色瑞替尼
1 研究背景有一种肿瘤称作间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),是类罕见的非何杰金T细胞淋巴瘤,多发生在皮肤、骨骼、软组织和多种脏器中,这种全身性肿瘤的发生原因,大多是发生了t(2;5) (p23;q25)染色体易位,产生了由间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)与核磷蛋白(nucleophosmin,NPM)胞内结构域的融合基因,高表达的ALK-NPM蛋白是发生间变性淋巴瘤、炎性肌纤维细胞瘤和非小细胞肺癌等关键性酶,因而是研发这类罕见病个性化治疗的关键性靶标.
关键词: -
缺血性卒中药物临床前研究的挑战及其对策
目前缺血性卒中临床前研究所面临的大挑战是临床转化困难,造成转化困难的原因主要有:动物模型无法复制人类所发生的缺血性卒中;实验设计没有遵循盲法、随机原则;没有预先设定纳入/排除标准;样本量设置不合理;终点指标的选择和评价方法不科学;实验数据的统计缺陷、发表偏倚或不完全等.为此世界各卒中研究学会为临床前研究的实验设计和数据报道制订了相关的准则与指南,包括:改进动物模型和动物实验设计;使用新技术方法对终点指标进行检测;发表阴性结果;建立临床前研究的事先注册与过程监督机制;开展多中心的随机对照临床前实验;采用meta-分析的方法对临床前研究结果进行分析和评价;除以神经保护为靶点外,关注神经血管单元和卒中病理生理级联反应.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |