药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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淋巴特异性酪氨酸磷酸酶抑制剂的研究进展
淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific tyrosine phosphatase,LYP)主要分布于淋巴系统,是由PTPn22基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶.正常生理条件下,该酶与CSK结合后,可抑制T细胞受体信号传导并维持免疫系统自身稳定.病理条件下,该酶会发生突变而无法正常结合CSK,导致其功能亢进并诱发各种免疫疾病.因此淋巴特异性酪氨酸磷酸酶也被认为是治疗Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎以及格雷夫斯病等自身免疫疾病的新型靶标.本文将综述其研究进展,并总结己报道的抑制剂的结构类型及活性.
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外周5-羟色胺调控能量代谢的研究进展
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是调节机体生命活动的重要分子.在肥胖等代谢性疾病的治疗中,通过调控中枢5-HT系统抑制食欲的传统模式存在较大的局限性.近年来,有关外周5-HT系统调节能量代谢的研究取得了较大进展.研究发现,外周5-HT参与调节脂肪细胞脂肪形成与能量消耗、胰岛β细胞胰岛素分泌及肝脏糖原合成等过程.本文就5-HT对外周重要能量代谢调节组织的调控作用进行综述,以期为代谢综合征的干预提供新思路.
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靶向瞬时受体电位通道天然调节剂的研究进展
超家族瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道是存在于细胞膜上的非选择性阳离子通道,28个成员分为7个亚家族,广泛分布于人体的组织器官内,作为生物感受器参与调节视觉、听觉、味觉、痛觉和触觉等功能.到目前为止,从自然界中已发现TRP通道天然调节剂有100余种,来源于70余种动植物.本文系统综述了这些天然调节剂的来源、结构类型及其作用特点和机制,旨在为靶向TRP通道天然调节剂的发现及创新药物研究提供参考.
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环境响应性递释系统在基因与药物共传递应用中的研究进展
随着高分子材料学和纳米技术的不断发展,纳米递释系统在药剂学领域的应用潜力逐渐彰显,尤其在基因/药物传递中具有明显的优势.与单一的药物递释系统相比,基因与药物共载递释系统通过增强基因的转染率和逆转多药耐药性等作用,可以明显提高药物的治疗效果.递释系统中引入环境响应性(pH响应、还原响应和光响应等)基团,构建肿瘤内外环境触发释放基因与药物共载递释系统,可以进一步提高抗肿瘤治疗效果.本文综述了近年来环境响应性递释系统在共载基因与药物中的应用进展,分析并总结其在抗肿瘤治疗方面的显著特性.
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订书肽的合成与活性研究进展
蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点.探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益.绝大多数蛋白-蛋白相互作用以相对较大且较浅的作用面模式进行,小分子难以形成有效结合或调控.将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来,通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于靶标蛋白的活性多肽药物先导物.然而大部分多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药.应用全碳骨架形成侧链环合结构改造多肽来稳定α-螺旋肽的活性构象,即订书肽(stapled peptide),成为克服这一缺陷的直接有效方法.该方法不仅可以提高其原本的蛋白结合活性,而且具有较高的代谢稳定性和细胞膜通透性.基于这些显著的优势,订书肽已经成为一类重要的活性多肽结构改造方式,也必将由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用为靶点的新型多肽药物.本文将着重综述并讨论通过化学手段合成订书肽的方法及其药理活性研究进展.
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线粒体-内质网动态关联与胰岛β细胞功能稳态
胰岛β细胞内的能量及物质代谢稳态是维持其正常功能及存活的关键,细胞器线粒体与内质网之间的动态关联在此过程中起到了重要的调控作用.线粒体自身的动态变化响应胞内能量和物质代谢,为胰岛β细胞稳态提供物质基础;内质网则可根据线粒体的变化,实时调节相关代谢酶及蛋白的合成,从而调控胰岛β细胞功能.本文将综述近年围绕线粒体与内质网间动态联系的相关研究,阐述二者通过结构或功能变化,相互影响、协同作用,进而维持胰岛β细胞正常状态以及生理功能的过程.线粒体与内质网之间的动态关联,以全新视角对胰岛β细胞损伤及保护的可能途径进行了阐释,其中也不乏一些潜在的药物治疗靶点,对于2型糖尿病的相关机制探讨及新药研发具有十分重要的意义.
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脂多糖加重α-synuclein基因突变小鼠多巴胺能神经元损伤机制的研究
帕金森氏病(Parkinson's disease,PD)是由遗传和炎症等多种病因引起的神经退行性疾病.有多种可模拟PD发病的动物模型,α-synuclein (A53T)转基因小鼠和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射小鼠分别从基因突变和炎症角度模拟PD的病理改变,但这些模型仅模拟PD发病的单一因素,且出现病理改变的时间较长.本实验采用LPS注射α-synuclein转基因小鼠建立炎症和遗传因素双重打击的PD模型.结果显示LPS联合α-synuclein转基因刺激可明显引起小鼠运动协调能力和多巴胺神经元功能障碍,以上行为学和病理改变均较二者单独刺激明显加重,表现出协同效应.机制研究发现LPS联合α-synuclein可引起明显的神经炎症和神经元凋亡,差异蛋白质组学研究发现LPS和α-synuclein双重打击可导致小鼠脑中与炎症和凋亡相关蛋白CD99抗原样蛋白2 (CD99L2)和细胞色素C氧化酶7A相关蛋白(COX7RP)的表达明显提高,提示这两种蛋白可能参与PD的发病过程.以上研究表明在基因突变基础上引入炎症刺激可建立更理想的PD动物模型.
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补体活化的体外评价模型建立及应用
补体激活相关的假性过敏反应(complement activation-related pseudo-allergic reactions,CARPA)占全部免疫介导的直接过敏反应的77%.由于CARPA临床普遍性,以及该反应与药物理化性质的相关性,补体活性检测被建议作为药物免疫毒性和药物一致性的评价指标之一.但是,由于补体活性的体内检测较为复杂、不同个体之间以及人与动物之间存在免疫差异,使得有必要建立一个标准、快捷的模型,用于评价药物对补体活性的影响.本研究使用人混合血清作为标准反应血清,通过加入热聚集IgG和酵母多糖激活血清得到标准阳性对照,将SC5b-9、C5a、C4d和Bb作为检测指标并确定评价标准,建立了药物对补体活性影响的体外评价模型.应用该评价模型,以抗真菌类药物两性霉素B的不同处方和注射用伏立康唑为研究对象,对这些药物的免疫毒性以及仿制与市售制剂的一致性进行了初步评价.
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复方一枝蒿抗流感有效成分的网络药理学研究
复方一枝蒿由板蓝根、大青叶、一枝蒿3味中药组成,主要用于治疗感冒发烧,临床疗效明显,但其作用机制尚不明确.本文通过对流感病毒相关靶点和复方一枝蒿化学成分的收集,采用朴素贝叶斯算法,基于分子指纹和分子描述符,建立抗流感多靶点预测平台;利用靶点预测平台,对复方一枝蒿的有效成分及其作用靶点进行预测,并利用网络开发专业软件,构建了化学成分-靶点网络及靶点-通路网络,以揭示复方一枝蒿的多种有效成分抗流感病毒的网络药理机制,为进一步研究复方一枝蒿抗流感的作用机制提供理论依据.
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VDR基因多态性与肾移植患者他克莫司浓度相关性的研究
通过回顾性研究,探讨维生素D受体(VDR)的单核苷酸多态性(SNP)与肾移植术后早期患者体内他克莫司全血谷浓度的相关性.共纳入114例活体肾移植术后服用他克莫司+霉酚酸酯+糖皮质激素的患者,采用Agena Bioscience MassARRAY(R)system检测VDR rs2853559和rs1540339基因型,采用PCR-RFLP法检测CYP3A5*3基因型,术后第7天他克莫司全血谷浓度(C0)为临床治疗药物监测(TDM)数据,采用Spearman相关分析、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验进行数据分析.结果显示,VDR基因rs2853559 GA+GG型他克莫司剂量校正谷浓度显著高于AA型.以CYP3A5*3基因型进行分层后,在CYP3A5非表达型组中VDRrs2853559 GA+GG型他克莫司剂量校正谷浓度显著高于AA型.回归分析表明,CYP3A5*3及VDR rs2853559能解释45.6%的他克莫司剂量校正谷浓度个体差异,在CYP3A5非表达者中,VDR rs2853559能解释14.4%的他克莫司剂量校正谷浓度个体差异.肾移植术后患者VDR rs2853559基因多态性与他克莫司校正谷浓度相关,该基因型检测将有助于指导他克莫司的临床个体化用药.
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黄药子诱导肝损伤大鼠血清脂肪酸的代谢轮廓
中药黄药子具有肝毒性,黄药子诱导的肝损伤大鼠的血清脂肪酸代谢轮廓尚不清楚.本文采用气相-质谱联用技术定量分析空白组、黄药子醇提物(ethanol extraction,ET)组和黄独素B(diosbulbin B,DB)组大鼠血清中16种游离脂肪酸(non-esterified fatty acids,NEFA)和酯化脂肪酸(esterified fatty acids,EFA),借助化学计量学方法分析大鼠灌胃黄药子或黄独素B后血清中脂肪酸代谢轮廓的变化.NEFA含量测定结果显示,DB组棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸含量显著降低;ET组亚油酸和二十碳三烯酸含量显著升高,花生四烯酸、二十二碳六烯酸含量显著降低.EFA含量测定结果显示,ET组和DB组棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸含量显著降低.主成分分析表明,ET组和DB组的大鼠血清脂肪酸代谢轮廓明显偏离正常水平,且ET组偏离程度大于DB组.偏小二乘法-判别分析表明,花生四烯酸和二十二碳六烯酸对ET和DB的肝毒性具有重要贡献,且与谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素具有良好的相关性,被鉴定为黄药子肝毒性的潜在生物标识物.本研究为深入研究黄药子的肝毒性的分子作用机制奠定基础.
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基于高内涵筛选的铜皮石斛促进巨噬细胞吞噬作用评价方法的建立
探讨采用高内涵筛选技术检测巨噬细胞(RAW264.7)吞噬荧光标记大肠杆菌(GFP-Escherichia coli)方法的灵敏性、稳定性及可靠性,建立中药促进巨噬细胞吞噬活性的高内涵评价方法.对比考察不同的感染复数(multiplicity of infection,MOI)即细菌和细胞比值,以及不同孵育时间对巨噬细胞吞噬细菌能力的影响(吞噬指数=被吞噬的细菌荧光强度/巨噬细胞数),优化高内涵筛选方法和实验参数,并用于测定铜皮石斛对巨噬细胞吞噬作用的影响.结果表明,吞噬指数与MOI值呈正相关,孵育时间在1.5h吞噬指数高,优化后的条件:细胞数1×104个/孔,孵育时间1.5h,MOI值为50(即细菌数为5×105个/孔),该条件下检测结果的RSD< 10%.采用所建立的方法检测铜皮石斛调节巨噬细胞吞噬作用实验的结果显示,在0.31~2.50 g·L-1内铜皮石斛水提液对巨噬细胞吞噬具有剂量依赖的促进作用.本文建立了巨噬细胞吞噬作用评价的高内涵筛选方法,并进一步证明了铜皮石斛水提物促进巨噬细胞的吞噬作用.
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具有抗白血病活性的曼尼希碱
为寻找抗白血病活性化合物,本研究以对甲基苯乙酮、芳香醛和芳香胺为原料,借助Mannich反应一锅法合成了33个曼尼希碱,其结构经1H NMR、IR、MS确证;体外活性测试结果表明,在l×l0-4 mol·L-1浓度下,所有化合物对P338肿瘤细胞生长显示抑制作用,在测试浓度为l×l0-8 mol·L-1时,化合物TM33抑制活性好,其抑制率依然高达60.3%、半数抑制浓度IC50低至0.45 nmol·L-1.本研究为新型抗白血病药物的研发提供了新的分子类型.
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牛蒡子中一个新木脂素类化合物
本文对牛蒡子中的化学成分进行了研究.采用多种柱色谱方法并结合制备型HPLC的方法分离纯化牛蒡子中的化学成分,进一步利用IR、UV、CD、MS、HR-ESI-MS、1D和2D NMR等技术对分离得到的化合物进行结构分析和鉴定.从牛蒡子80%乙醇提取物中分离鉴定了10个化合物,分别为:(7R,8R)-4,7,9,9′-tetrahydroxy-3,3′-dimethoxy-8-4′-oxyneolign-7′-ene-9′-O-β-D-glucopyranoside (1)、(7R,8R)-4,7,9,9′-tetrahydroxy-3,3-dimethoxy-8-O-4′-neolignan-9′-O-β-D-glucopyranoside (2)、(7R,8R)-4,7,9,9′-tertahydroxy-3,3′-dimethoxy-8-4′-oxyneolignan (3)、(7S,8R)-dihydrodehydrodiconiferylalcohol-4-O-ββ-D-glucop yranosi de (4)、(7S,8R,7′R,8′R)-pinoresinol-4,4 ′-di-O-β-D-glucop yrano-side (5)、(8S,7′S,8′R)-4,4′,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-7′,9-epoxylignan-7-oxo-4′-O-β-D-glucopyranoside (6)、1-O-β-D-xylopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside-2-methoxy-4-hydroxyphenol (7)、1-O-β-D-xylopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside-3-methoxy-4-hydroxyphenol (8)、4-O-β-D-xylopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside-4-hydroxy-3-methoxybenzylalcohol (9)和2-phenethyl β-primeveroside (10).其中化合物1为一个新的8-O-4′型木脂素,化合物2~10均为首次从牛蒡子中分离得到.
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光敏感型盐酸多柔比星脂质体逆转乳腺癌耐药
本文旨在构建一种新型光敏感共输送脂质体,联合光动力学治疗与化疗,逆转乳腺癌耐药.采用薄膜水化挤出-硫酸铵主动载药法制备共输送光敏剂二氢卟吩e6三甲酯(chlorin e6 trimethyl ester,Ce6tM)与盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride,DOX)的脂质体(liposomes loaded with Ce6tM and DOX,CDL),对CDL的粒径、zeta电位、光敏感释药行为及释药机制进行了研究.在此基础上,进一步考察该脂质体对人乳腺癌耐阿霉素MCF7/ADR细胞的细胞毒性、摄取、胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平和细胞周期的影响.后探究了CDL中DOX在荷MCF7/ADR肿瘤裸鼠中的组织分布和抗肿瘤效果.结果表明,CDL具有良好的光敏感释药特性,在671 nm(2W·cm-2)激光照射过程中,2min内DOX的累积释放就达到(96.52±0.11)%.低功率、短时间(15s,0.25 W·cm-2)光照后,CDL中DOX仍可继续快速释放.这种光敏感释药行为有助于增加DOX在MCF7/ADR细胞中的蓄积.与未光照组比较,光照CDL组中DOX对MCF7/ADR细胞的半数抑制浓度(inhibitory concentration 50,IC50)降低了601.9倍,这可能与肿瘤细胞内DOX的蓄积增加、单线态氧(singlet oxygen,1O2)产生、ATP水平下降以及细胞周期的阻滞有关.药效学实验结果表明,光照CDL组的肿瘤抑制率达到(94.7±6.2)%.光敏感CDL在逆转乳腺癌耐药治疗方面具有明显的潜在应用价值.
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抗肿瘤活性的新型高效细胞穿膜肽[Cys-CPT2,9]penetratin的设计及活性评价
本文将半胱氨酸-喜树碱(Cys-camptothecin,Cys-CPT)引进penetratin第2、9位,合成新型穿膜肽类似物[Cys-CPT2,9] penetratin,旨在探索一条具有强穿膜活性且具有抗肿瘤活性的新型细胞穿膜肽.通过激光共聚焦实验和流式细胞术观察[Cys-CPT2,9] penetratin在HeLa细胞中荧光摄取情况,使用不同内吞抑制剂研究[Cys-CPT2,9] penetratin的细胞摄取机制,后通过MTT实验测试[Cys-CPT2,9] penetratin抗肿瘤活性.在激光共聚焦及流式细胞术实验中显示[Cys-CPT2,9] penetratin的穿膜活性显著增强,它的胞内荧光强度比penetratin明显提高5倍.而对于[Cys-CPT2,9] penetratin的细胞摄取机制,它主要通过网格蛋白和巨胞饮内吞途径进入细胞内.[Cys-CPT2,9] penetratin对HeLa细胞具有抗肿瘤活性,并强于抗肿瘤药物喜树碱.结果说明,[Cys-CPT2,9]penetratin是一个新的高膜转导活性的细胞穿膜肽,同时对HeLa细胞具有抗肿瘤活性.
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阿奇霉素掩味干乳的表征及体内外评价
研制阿奇霉素儿科用掩味口服制剂,采用脂质纳米反胶束技术掩蔽药物的苦味,再以胶态二氧化硅固化含药油溶液制备掩味干乳.通过染色实验证明了干乳处方中油相均匀分散,进一步结合扫描电镜对其进行评价.采用X-射线粉末衍射及扫描电镜测定固体粉末中药物的结晶状态,激光粒度测定仪和透射电镜考察再分散乳滴的粒径大小及其形态特征.通过口腔模拟释放实验和志愿者口尝对制剂掩味效果进行评价,并对制剂进行肠黏膜刺激性评价.结果表明,制备的掩味干乳再分散乳滴平均粒径为530.1 nm,混悬后再分散性良好,混悬液外观均一.与上市制剂希舒美相比,相同剂量下掩味效果相近且肠黏膜刺激性较小,具有很好的发展前景.
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独行菜C4H基因克隆与表达分析
以独行菜(Lepidium apetalum)为材料,通过分析独行菜转录组数据,设计特异性引物,克隆了独行菜肉桂酸-4-羟化酶(cinnamate-4-hydroxylase,C4H)基因的cDNA序列,命名为LaC4H,GenBank登录号为KX064050,并进行生物信息学分析,原核表达、纯化,组织特异性分析和诱导表达分析.结果表明:①LaC4H基因开放阅读框(ORF)长1518 bp,编码505个氨基酸,其蛋白质分子质量为57.73kD.②生物信息学分析显示LaC4H蛋白包含细胞色素P450的保守基序和5个特征性底物结合位点,是细胞色素P450超家族成员,系统进化分析显示LaC4H蛋白与拟南芥等十字花科植物C4H蛋白同源性较高.③通过构建原核表达载体pET-32a-LaC4H在大肠杆菌BL21 (DE3)菌株中成功表达LaC4H重组蛋白,利用Ni2+亲和色谱得到了纯化的LaC4H重组蛋白.④荧光定量PCR结果表明LaC4H基因在茎中表达量高,叶和花中次之,根中表达量低.经茉莉酸甲酯(methyl jasmonate,MeJA)诱导后,叶中LaC4H表达量明显上升,诱导后48 h达到高值,叶中LaC4H的表达量与黄酮含量之间呈正相关.这为进一步研究LaC4H基因在独行菜黄酮类化合物生物合成途径中的功能奠定基础.
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多指标综合评价黄芪免疫活性的谱效相关性
本文通过多指标研究测评黄芪小分了部位的指纹图谱与免疫活性的相关性,揭示黄芪提高免疫功能的药效物质基础.采用10批黄芪药材小分子部位进行免疫抑制小鼠的免疫功能实验,测定其吞噬指数、迟发型变态反应程度(DTH)、脏器指数以及干扰素-y(IFN-y)、白细胞介素-4(IL-4)等药效值,与HPLC-DAD/HPLC-ELSD指纹图谱的共有峰关联,研究其谱效相关性.结果表明,黄芪小分子部位中的多种成分对于增强免疫作用具有高度关联性.黄芪药材小分子部位提高小鼠免疫力是多种物质共同作用的结果.
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度洛西汀在正常大鼠和糖尿病大鼠体内的药代动力学比较研究
建立测定大鼠血浆中度洛西汀浓度的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS),并比较研究度洛西汀在正常和糖尿病大鼠的药代动力学.以地西泮为内标,色谱柱为Waters Xterra(R) RP 18(100 mm ×4.6 mm,3.5μm),以甲醇-含0.3%甲酸的5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(75:25)为流动相,流速为0.6 mL·min-1,用电喷雾离子源,正离子多反应监测,分析时间5.5 min.度洛西汀血浆在10~5 000 ng·mL-1浓度内线性关系良好.采用腹腔注射链脲佐菌素的方法建立糖尿病大鼠模型,与正常大鼠相同剂量(40 mg·kg-1)灌胃给予度洛西汀,于眼眶静脉丛采血测定血药浓度,用DAS软件计算药动学参数,用SPSS软件进行统计分析.主要药代动力学参数结果表明,糖尿病组:Cmax为1 185± 190.0 ng·mL-1、AUC0-..为8 398±1 835 ng·mL-1·h、tmax为1.6±0.4h、t1/2z为3.6±0.9 h;正常组:Cmax为368.1 ±40.7 ng·mL-1、AUC0-∞为4 145±640.1 ng·mL-1·h、tmax为1.6±0.3 h、t1/2z为4.1±0.8 h.结果表明,度洛西汀在糖尿病模型大鼠体内的暴露量显著高于正常大鼠,约是正常大鼠的2倍.
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基于结构设计的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、安普那韦和地瑞那韦
1 作用靶标-HIV蛋白酶人免疫缺陷病毒(HIV)携有的HIV蛋白酶属天冬氨酸蛋白酶家族成员,在HIV复制周期中有十分重要的功能,即负责裂解gag和gag-pol的前体多蛋白分子,生成构成性蛋白(例如p17、p24、p7、p6、p2、pl)和功能性蛋白(例如蛋白酶pll、逆转录酶p66/p51、整合酶p32等),从而促使新生病毒颗粒成熟并具传染性.抑制HIV蛋白酶可干扰病毒复制的后期环节,因而成为治疗艾滋病药物的一个主要作用环节.
关键词: -
从结构出发的制剂一致性研究策略
制剂一致性研究中如何提高效率、充分保障仿制制剂与原研药一致,亟待发展新的技术和方法.对于具有结构特征的固体制剂、微粒分散体系,结构是其特定处方与工艺技术的结果,决定其递送药物的释放行为及其体内药代动力学行为.传统表征技术不能对结构进行定量,而同步辐射成像等新一代结构定量表征技术,在揭示制剂内部结构方面展现了前所未有的能力,能定量表征制剂的静态结构和动态结构,实现制剂工艺的逆向工程剖析和制剂间结构异同的甄别.本团队建立了方法学,采用该技术实现了在静态结构(原辅料粉体结构、颗粒单元结构、片剂结构和膜结构等)和水化等动态结构、固体制剂工艺甄别等方面的应用,将制剂的结构划分为从剂型到制剂中间体、动态结构、分子结构等四级结构,提出了基于制剂结构的药物一致性评价新策略.在制剂释药行为一致的基础上,制剂内部精细结构的一致更有助于确保制剂的一致性.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |