药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状
大量流行病学结果显示,高密度脂蛋白胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病率呈负相关,提示高密度脂蛋白可能具有抗动脉粥样硬化的作用.可能机制包括促进胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化及对抗血栓和促纤溶作用等多个途径,其中,胆固醇逆转运可能在保持胆固醇平衡、缓解动脉粥样硬化病程中发挥了重要作用.载脂蛋白A-I、ATP结合盒转运子A1、肝脏X受体及胆固醇酯转运蛋白等多种蛋白因子在逆转运过程中扮演了重要角色,这些可能是基于高密度脂蛋白的药物发现的潜在靶点.因而,本文将以这几个关键蛋白为基础对抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状进行综述.
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孤独症谱系障碍的药物治疗研究进展
孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder,ASD)是一组严重影响儿童健康、具有显著临床和病因异质性的中枢神经系统发育障碍性疾病,表现为社会互作障碍、语言障碍及多种类型的重复性行为,其病因及发病机制均尚未完全阐明,迄今为止尚无特异性的治疗药物.目前,对ASD多采用行为干预为主而药物治疗为辅的综合性治疗措施.行为干预对ASD的核心症状有一定的治疗效果,药物治疗对核心症状效果虽然不大,但对其他的症状如易激惹、攻击性、自残行为、焦虑、高活动性、失眠、强迫行为及注意力不集中等具有一定的改善作用.目前有较多的药物正在进行ASD的临床及临床前实验研究,这些药物包括第二代抗精神病药、抗抑郁药、抗多动症药物、抗癫痫药、抗感染药、谷氨酸受体调节剂、GABA受体调节剂、mTOR抑制剂和神经肽类等.本文将对治疗ASD药物的临床及临床前研究进展进行综述.
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昼夜节律钟调控花青素类成分的生物合成
花青素类成分作为植物次生代谢产物,不仅对于植物各种生命活动有重要意义,而且具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、心脑血管保护等多种生理活性,是预防心脑血管疾病和代谢性疾病的一类重要天然产物.因此,探索花青素类成分的生物合成途径及调控机制,对于后续提高花青素类产量,寻找更高效率和低成本的生产方式具有重要意义.昼夜节律钟作为生物体内普遍存在的调控系统,不仅影响植物许多生理和分子过程,而且严格调控着花青素类成分的生物合成.本文综述了近年来昼夜节律钟对花青素类成分生物合成调控机制的研究进展,尝试为花青素类成分生物合成的进一步研究提供新的思路.
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低pH插入肽研究概况
许多疾病状态体内的新陈代谢往往导致细胞外酸化,如癌症、缺血性中风、神经外伤和感染.细胞外微酸环境已成为肿瘤等疾病诊断和治疗的有效靶点.低pH插入肽(pH low insertion peptides,pHLIPs)是一种可以靶向细胞外微酸环境的多肽载体,这种载体可将负载物以低pH依赖方式选择性转运至病变细胞.本文从单分子靶向转运和纳米载体靶向递送两方面,综述了pHLIP介导的靶向形式在疾病诊疗中的应用.
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钌多吡啶类配合物在双光子光动力学治疗中的应用
光动力学治疗(photodynamic therapy,PDT)是继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的又一重要手段,其具有微创性、空间选择性和抗耐药性等优势,在临床上得到广泛应用.传统PDT采用单光子激发,激发波长远离光动力学治疗窗(650～950 nm),组织穿透能力弱并且容易造成光损伤.双光子PDT能够有效克服传统单光子PDT的固有缺陷,更好地发挥PDT在肿瘤治疗中的优势.光敏剂的研发一直是限制PDT应用的瓶颈,从第一代的血卟啉衍生物到目前具有靶向作用的第三代光敏剂,虽然在一定程度上满足了临床的需求,但仍然无法满足双光子PDT对光敏剂的要求.在双光子光敏剂研发过程中,钌多吡啶类配合物以其优良的光物理学性质一直备受关注,本文对近年来钌多吡啶类配合物在双光子PDT中的应用及研究进展进行了综述,以期为相关研究提供一定的参考.
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抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展
抗艾滋病药物的长期使用导致严重的耐药性和药物不良反应,以及难以根治等问题,迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物.随着HIV-1致病机制和生物学特征的深入研究以及药物发现筛选技术的快速发展,新一代抗艾滋病药物靶标及其抑制剂被陆续发现,为艾滋病的治疗方案提供了新的选择.本综述精选近几年具代表性的研究实例,从药物化学的视角总结了抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的前沿进展.
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短期高脂饮食缓解冈田酸诱导的大鼠认知功能损伤
观察短期高脂饮食对阿尔茨海默病模型鼠认知功能损伤的影响及相关机制.建立阿尔茨海默病模型并给予高脂饮食喂养后,对大鼠进行水迷宫(Morris water maze,MWM)行为学实验检测动物的学习记忆能力.取材后对海马切片进行尼氏染色检测神经元损伤,Western blot检测NLRP3 (NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)和caspase-1通路的表达.水迷宫结果表明短期高脂饮食能缓解冈田酸造成认知功能损伤,海马病理检测表明短期高脂饮食可能通过调节NLRP3及caspase-1信号通路缓解对神经元的损伤,发挥了神经保护功能.
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模拟体内肿瘤微环境的乳腺癌细胞与脐静脉内皮细胞的体外共培养
为了更好地模拟体内肿瘤组织复杂的微环境特点,本研究采用间接共培养的方法,构建了乳腺癌细胞(human breast adenocarcinoma cells,MCF-7)和人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的体外共培养模型,以用于后续抗血管生成和诱导肿瘤凋亡的双重疗法的体外研究.分别以同期单独培养的MCF-7和HUVECs细胞为对照,对共培养的MCF-7和HUVECs细胞在培养过程中的细胞活性、形态、电阻、周期和血管内皮生长因子(VEGF)含量进行了考察.结果显示,与单独培养的MCF-7和HUVECs细胞相比,共培养的两种细胞活性更高,且发生了变形、结构变疏松的形貌改变,表现出更低的电阻值,细胞周期活跃、增殖明显(S和G2/M期比例较大),以及有更高的VEGF表达(约1.4～2倍).该模型很好地模拟了体内肿瘤细胞与肿瘤血管的相互作用关系,可作为设计肿瘤靶向释药系统的体外研究模型.
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基于生物靶标网络分析的山豆根抗乙肝病毒的作用机制初步研究
山豆根是一味常用于治疗乙肝的中药,在改善症状、保肝降酶、利胆退黄等方面疗效确切,但其抗乙肝病毒的作用机制尚不明确.为此,本文基于系统生物学的思想,通过整合网络药理学与代谢组学两种技术,较为系统地分析山豆根抗病毒的主要作用机制.首先,通过预测山豆根中主要化学成分的作用靶标,建立山豆根的“药物成分-靶标”网络;其次,以人肝癌细胞HepG2.2.15为研究对象,通过代谢组学技术分析山豆根抗乙肝的主要代谢过程和其主要影响的代谢物;后,通过构建“药物成分-靶标-代谢物”网络,分析山豆根抗乙肝的主要作用靶标及代谢物,进而阐明其主要作用机制.山豆根可能主要作用于16个靶标蛋白发挥抗乙肝病毒作用,其作用机制可能与调节视黄醇代谢、过氧化物酶体增殖物激活型受体(peroxisome proliferator activate-receptors,PPAR)信号通路、癌症中的转录失调等过程有关,从而达到控制乙肝病毒复制、调节机体免疫和代谢功能紊乱等作用.
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TIM-3纳米抗体噬菌体展示文库的构建及筛选
肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗的一个重要突破口.T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule-3,TIM-3)作为T细胞抑制性免疫检查点,在肿瘤抗体治疗中具有独特的应用优势.骆驼科动物体内存在的一种天然缺失轻链的纳米抗体(nanobody,Nb),逐渐成为新一代抗体治疗的新兴力量.本研究利用TIM-3抗原成功免疫新疆双峰驼,建立噬菌体展示文库,并通过噬菌体展示技术初步筛选出29株序列差异的TIM-3纳米抗体.另外,本研究成功构建了TIM-3稳转细胞株,利用流式细胞仪从这29株纳米抗体中筛选出10株特异性强且亲和力高的TIM-3纳米抗体.本研究将为功能性阻断型TIM-3纳米抗体的后续筛选和TIM-3全人源纳米抗体创新药物的开发奠定基础.
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二氢乳清酸脱氢酶抑制剂前药的合成和稳定性及活性评价
本文以课题组前期发现的高活性DHODH抑制剂A为基础,依据前药合成策略,对其羧基进行酯化修饰得到12个前药分子,旨在优化化合物A的稳定性.分子水平抑制活性显示12个前药分子中只有A1～A5有微弱活性,与其作用机制和前药设计相符;随后评价了A1～A12在有机溶剂甲醇和pH为2.0、9.0的缓冲液中的稳定性,结果显示A12在甲醇中能较好的抑制先导分子内成环,A1～A8在酸性条件下易于水解,A9～A12在碱性条件易于水解;后评价了A1～A12的细胞增殖抑制活性,其中A12表现出很好活性,其IC50值为0.63μmol·L-1,与布奎那相当.这些结果为开展进一步体内活性研究奠定了基础.
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金雀花碱衍生物的设计、合成及降糖活性研究
本研究以具有独特桥环骨架的生物碱天然产物—金雀花碱为先导物,以细胞糖消耗为活性导向,共设计合成了30个12N上不同类型取代的金雀花碱衍生物,其中化合物3d、3g和6h降糖活性为显著.药代动力学研究显示,化合物3d具有较好的体内药代参数.初步作用机制显示,化合物3d和6h增加细胞糖消耗可能与上调葡萄糖转运蛋白Glut4表达和AMPK激活有关.研究结果为此类桥环天然产物发展成一类新型降糖候选物提供了科学数据.
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藤黄酸纳米混悬剂的制备及抗肿瘤作用
藤黄酸(gambogic acid,GA)是藤黄科植物藤黄中提取的具有良好选择性和高效抗肿瘤活性的化合物,但其溶解性差,限制了进一步的体内研究和临床应用.本研究通过将其制备成纳米混悬剂来解决此问题.采用碱溶酸法制备藤黄酸纳米混悬剂(GA-NSps),以粒径和多分散指数(PDI)为指标选择稳定剂;采用动态光散射法、透射电镜考察GA-NSps粒径和形态,在生物介质中的稳定性;透析法测量GA-NSps体外释放;MTT比色法考察GA-NSps细胞毒性作用;建立H22荷瘤小鼠模型,考察GA-NSps体内抗肿瘤作用.结果表明,泊洛沙姆为GA-NSps的优良稳定剂;药载比7:1时,所制备的GA-NSps近似规则球形,分布均匀,粒径为135.9±5.1 nm,zeta电位为-35.1±1.36 mV,PDI为0.26±0.01,在多种生物介质中均可以稳定存在;体外释放缓慢,312 h累计释放量为90.26％.MTT结果显示,藤黄酸制备成纳米混悬剂后,体外抗肿瘤活性显著提高,GA-NSps和藤黄酸的IC50值分别为0.851 8和2.104 μg·mL-1,两者相比具有显著性差异(P＜0.05).在荷瘤鼠药效学实验中,GA-NSps显示出良好的量效关系,高剂量组的肿瘤抑制率(72.35％)高于紫杉醇注射液组(66.80％,P＜0.05).综上,本研究制备的GA-NSps载药量高、稳定性良好,增强了藤黄酸的抗肿瘤效果,为藤黄酸的剂型研究奠定了基础.
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T7肽修饰的载长春新碱低密度脂蛋白纳米粒的制备及脑胶质瘤靶向性和治疗作用评价
本研究的目的是制备T7肽修饰的载长春新碱低密度脂蛋白(T7 peptide modified vincristine loaded low density lipoprotein,T7-LDL-VCR)纳米粒,用于血脑屏障(blood brain barrier,BBB)和脑肿瘤细胞双级靶向药物递送.首先通过超速离心法从人血浆中提取LDL纳米粒,然后采用干膜法将药物载入纳米粒脂质内核,再将T7肽共价修饰于纳米粒表面,表征其粒径、包封率和靶头连接效率.以DiR为探针,通过活体成像观察T7-LDL-VCR纳米粒在荷脑胶质瘤小鼠脑部中的分布情况,通过核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)观察纳米粒对脑胶质瘤的治疗作用,后对小鼠的相对肿瘤体积和生存曲线进行测定.结果表明:制备的T7-LDL-VCR纳米粒粒径约30 nm,包封率为30.1％,T7-VCR-LDL的靶头连接效率为63.88％;在小鼠体内的脑靶向性及对脑胶质瘤治疗作用良好:T7-VCR-LDL、LDL-VCR和VCR的相对肿瘤体积分别为30％,51.50％和79.25％;中位生存期为36天,高于VCR-LDL 1.38倍、游离VCR 1.85倍和对照组2倍.本研究表明,T7-LDL-VCR具有BBB和脑肿瘤细胞双级靶向能力,是一种有前景的靶向治疗制剂.
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白木香丙二烯氧化物环化酶基因(AsAOC1)的克隆与表达分析
丙二烯氧化物环化酶(allene oxide cyclase,AOC)是茉莉酸生物合成途径中的一个关键酶,在植物防御反应中发挥重要作用.本研究根据白木香转录组高通量测序结果设计引物扩增,利用RT-PCR技术从白木香中首次克隆得到1个AOC基因,命名为AsAOC1,并进行生物学信息分析、原核表达和纯化、组织特异性分析及非生物胁迫和激素诱导表达分析.白木香AsAOC1基因的开放阅读框(ORF)长753 bp,编码251个氨基酸,其蛋白分子质量是27.46kD.生物学信息分析表明AsAOCl蛋白包含1个保守的allene_ox_cyc结构域,系统进化树显示AsAOC1蛋白与川桑(Morus notabilis) AOC蛋白具有较高的同源性.构建原核表达载体pET28a-AsAOC1并在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中成功表达AsAOC1重组蛋白,利用Ni2+亲和色谱纯化得到可溶性AsAOC1重组蛋白.实时荧光定量PCR检测结果表明AsAOC1基因在茎中表达量高,根与茎尖次之,叶中表达量低.盐、干旱、低温以及重金属胁迫均能够诱导白木香愈伤组织中AsAOC1基因表达;茉莉酸甲酯、水杨酸、赤霉素和脱落酸诱导后,愈伤组织中AsAOC1基因的表达量明显上升.本研究为进一步研究茉莉酸途径在白木香结香机制和植物防御反应中作用奠定基础.
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蜘蛛香药材提取物抗氧化活性的研究
对蜘蛛香药材抗氧化活性进行研究,分析主要化学成分抗氧化活性与结构的相互关系.采用2,2-二苯基-1-苦肼基(DPPH·)自由基清除能力测定实验,对蜘蛛香药材0～100％甲醇水提取溶液的抗氧化活性进行分析,并采用极性和非极性液相色谱分离条件对提取溶液中的主要化学成分进行分析并测定相应自由基清除能力.在极性液相色谱分离条件下,可检测出绿原酸、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、橙皮苷和咖啡酸等5种成分;在非极性液相色谱分离条件下,乙酰缬草三酯、1β-乙酰缬草三酯和缬草三酯3种环烯醚萜类成分可被检出.其中绿原酸、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸和4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸3种成分DPPH·自由基清除能力较强.结果表明,含咖啡酰基的绿原酸类成分具较强抗氧化活性,且活性与咖啡酰基结构中的邻羟基苯酚基团相关.本研究为蜘蛛香药材抗氧化活性的研究提供了相应的方法和理论参考.
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不同产地黄连中重金属的含量测定及不同用药方式下黄连重金属的风险评估
为了解黄连中重金属整体残留情况,并对黄连中重金属进行风险评估,本研究利用微波消解-ICP-MS法测定了不同产地黄连中重金属含量;利用煎煮法及人工胃肠消化模型,分别模拟黄连煎煮入药及原粉入药的服用方式,测定重金属在两种入药方式下的转移率,并利用靶标危害系数法(THQ)对黄连的重金属风险进行评估.结果显示,在ISO国际标准下,17批黄连样品中重金属Cu、Pb、As、Cd、Hg含量的超标率分别为0、12％、0、0、0.在水煎液和人工胃肠提取液中,重金属Cu、Pb、As、Cd、Hg的转移率分别为3.63％、1.69％、37.17％、20.86％、0和59.15％、29.98％、67.55％、104.59％、0.通过风险评估模型计算成人和小孩在两种用药方式下的THQ分别为0.001 0、0.005 3和0.0007、0.003 6,黄连重金属限量理论值(MRL)均大于本研究样品中重金属含量.提示本研究中黄连重金属含量处于安全范围,不会对人体产生明显危害;黄连中重金属超标问题有可能为标准过严造成.本研究考察了不同产地黄连中重金属残留情况和黄连不同入药方法下重金属的溶出情况,采用国际通用的健康风险评估模型对黄连中重金属风险进行评估,为黄连重金属限量标准的制定奠定了基础.
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交泰丸在正常大鼠及抑郁大鼠体内的药代动力学比较研究
研究交泰丸中表小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱在正常和慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁模型大鼠体内的药代动力学特性.根据Katz法建立CUMS大鼠抑郁模型,对正常大鼠和模型大鼠灌胃交泰丸混悬液,在不同时间点眼眶取血,采用LC-MS/MS法测定血浆中表小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱的含量,运用DAS l.0软件计算药代动力学参数.结果表明,交泰丸中巴马汀、黄连碱、小檗碱、药根碱的Cmax在抑郁大鼠体内分别为正常大鼠的1.99、2.14、2.3、1.82倍,AUC0-t分别为1.23、1.25、1.29、1.46倍,AUC0-∞分别为1.21、1.25、1.30、1.43倍,均具有极显著性差异.
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基于UHPLC-Q Extractive轨道阱高分辨质谱的款冬花、叶的化学比较
款冬花是中医临床常用药材,具有止咳化痰作用.款冬叶也具有相似的药理作用.对款冬叶和花进行系统的化学比较,有助于进一步促进款冬叶的资源利用.本研究采用高分辨液质联用技术对款冬花和叶进行了化学比较,采用靶标和非靶标结合的指认策略鉴定化学成分43种,进一步分析显示款冬酮、款冬花素酯等倍半萜类物质在花中的含量远远高于叶,而绿原酸、异绿原酸等苯丙素类物质在叶中的含量高于花蕾;黄酮类物质金丝桃苷、槲皮素在款冬花和叶中含量接近,而芦丁、山柰酚在款冬花中含量较高.说明款冬花和叶含有相似的化学成分,但款冬叶中以绿原酸类为代表的苯丙素类成分含量较高,而这类成分与止咳化痰作用密切相关.本研究为款冬叶的资源利用奠定了基础.
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第一个蛋白-蛋白相互作用抑制剂venetoclax
1 引言干扰蛋白-蛋白相互作用的小分子,批准上市的第一个药物是venetoclax.一些蛋白酶抑制剂或激酶抑制剂虽然也是干预蛋白与蛋白的作用,但由于反应位点有特定的结构特征、特异的结合腔,或辅酶的参与,分子设计有“着力点”,相对容易实现.Venetoclax干预的两个蛋白相互作用,是一个广泛而表浅的弱结合作用,难以确定切入点.本文解析的研发历程,涉及了高通量筛选,NMR和X-射线衍射揭示微观结构和作用,以及在确定靶标蛋白的可药性等方面,有许多值得借鉴之处.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
