药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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前列腺癌耐药机制的研究进展
药物治疗是前列腺癌有效的治疗手段之一,而耐药性的问题极大干扰了对前列腺癌患者的治疗.本文对前列腺癌的耐药机制研究进展进行了详细的综述,为抗前列腺癌药物的治疗提供新思路和新靶标.
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IgG4在抗体药物亚型选择中的研究进展
重组单克隆抗体对特定抗原具有专一性和有效性.人们针对不同的适应证,已开发出许多特异性的治疗性抗体药物.目前己发现,在抗体药物开发中IgG框架类型不仅可影响治疗性抗体的理化性质,还可影响治疗性抗体的活性及治疗效果.因此,在抗体药物开发策略中应将IgG亚型的选择列入考虑范围.由于IgG4亚型独特的生物学特点,使得它已用于一些不需要效应功能的治疗性抗体的开发.本文主要对治疗性抗体药物开发中IgG4亚型抗体的研究及应用现状进行综述,以期为抗体药物的开发提供新的思路.
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蛋白及多肽药物干粉吸入剂研究新进展
为成功设计蛋白及多肽类药物物理混合型干粉吸入剂提供理论和实践依据,本文综述和阐明了干粉吸入剂常用载体,药物微粉化制备技术,影响干粉吸入剂肺部沉积的处方工艺因素,包括载体性质、药物载体比例、混合顺序、混合方法和混合时间、药物载体相互作用,以及粉体学性质包括粒径大小和形态、密度、粉体流动性、带电性、分散性、吸湿性对肺部沉积率的影响.依据上述讨论和粉末分散的机制,提出了增加干粉吸入剂肺部沉积率的策略,包括加入载体细粉、加入黏附力控制物质和对药物微粉再加工等.因此,设计肺部沉积率高的蛋白及多肽药物的物理混合型干粉吸入剂需系统地研究药物与载体相互作用,阐明处方工艺及粉体学性质的影响.
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真核延伸因子2激酶与肿瘤
真核延伸因子2激酶(eEF2K)是一种Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶,eEF2是其已知的唯一底物.eEF2K 催化eEF2的Thr56位点发生磷酸化,导致降低eEF2与核糖体的结合能力进而抑制肽链延伸.现己发现,eEF2K 在多种肿瘤细胞中高表达或高度活化,参与肿瘤进程的调控,因此eEF2K可能是一个潜在的肿瘤治疗靶点.本文就eEF2K的结构、功能、与肿瘤的关系及其抑制剂的研究进展进行综述.
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间尼索地平通过Rho/ROCK通路抑制5-羟色胺诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖
探讨Rho/ROCK通路在5-羟色胺(5-HT)诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖中的作用以及间尼索地平(m-Nis)对此的影响.组织贴块法原代培养大鼠PASMCs;噻唑蓝(MTT)比色法观察1μmol·L-15-HT作用不同时间对大鼠PASMCs增殖的影响以及m-Nis的干预作用;Western blot及RT-PCR等方法检测5-HT作用下大鼠PASMCs增殖中RhoA、ROCK1 mRNA和p-MYPT1蛋白表达的变化以及m-Nis对此的影响,深入探讨其作用机制.结果显示:1 μmol·L-1 5-HT作用12～72 h可明显诱导大鼠PASMCs增殖(P＜0.05或P＜0.01);m-Nis (1×10-5、1×10-6、1×10-7和1×10-8 mol·L-1)均可明显抑制5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖,并呈现一定的浓度依赖性(P＜0.05或P＜0.01);另外,不同浓度m-Nis还明显抑制了5-HT诱导的RhoA和ROCK1 mRNA的表达以及ROCK的活化(P＜0.05或P＜0.01).结果表明Rho/ROCK通路在5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖中起重要作用,m-Nis明显抑制了5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖,该作用可能与其抑制Rho/ROCK通路有关.
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天然产物与有机阴离子转运多肽1B1相互作用的研究
有机阴离子转运多肽1B1 (OATP1B1)是一种重要的肝摄取转运蛋白,介导许多内源性物质和药物转运进入肝细胞.为了鉴别和研究天然产物中潜在的OATP1B1调节剂,本实验采用稳定表达OATP1B1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-OATP1B1),在96孔板中测定了21种常见天然化合物和提取物对OATP1B1介导荧光素甲氨蝶呤转运的影响.该方法可进一步运用于对化合物库的高通量筛选.本研究表明,一些黄酮类化合物(如槲皮素、槲皮苷、芦丁、菊花梗叶总黄酮和桑皮黄素等)和三萜类化合物(如甘草次酸和甘草酸等)在体外对OATP1B1的功能有显著抑制作用,其IC50值均小于16 μmol·L-1.甘草次酸的IC50值与其临床血药浓度相当,预示其有可能引起OATP1B1介导的药物-药物相互作用.构效关系分析表明,黄酮苷元比其相应的糖苷对OATP1B1的抑制作用更强,而且糖的类型和糖链长度对其活性均有影响.此外,以OATP1B1的底物氟伐他汀和罗伐他汀为探针药物,体外研究了几种天然化合物对OATP1B1功能影响的底物依赖性.结果表明,天然产物对OATP1B1转运功能的影响具有底物依赖性,有助于预测和避免潜在的OATP1B1介导的不良药物-药物和药物-食物相互作用,为临床合理用药提供实验依据和指导.
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基于代谢组学的桑叶多组分治疗糖尿病的作用机制研究
采用超高效液相色谱串联静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-OrbitrapMS)技术结合多变量统计学分析,利用代谢组学的研究方法和技术探讨糖尿病模型小鼠血浆整体代谢物谱特征、代谢轮廓变化和生物标志物群,并对桑叶生物碱类、黄酮类、多糖类提取物干预后的生物效应转归与分子机制进行研究.通过内源性代谢物的一级及二级碎片离子的精确分子量信息,鉴定了糖尿病模型小鼠血浆中8个潜在生物标志物,主要涉及鞘脂、氨基酸代谢途径.主成分分析表明,正常组与糖尿病模型组得到明显区分,提示模型小鼠体内代谢发生异常;桑叶生物碱类、黄酮类、多糖类提取物干预后对糖尿病模型小鼠均有不同程度的回调作用,其作用机制与其调节氨基酸代谢、鞘脂代谢密切相关.
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Aurora激酶抑制剂ZLJ213抗人结肠癌的作用
ZLJ213是一个定向合成的Aurora激酶及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)双靶点抑制剂.因此,预计它可以同时抑制肿瘤的增殖及新生血管的生成.本研究通过观察化合物ZLJ213在体外及体内的抗肿瘤作用,初步探讨其作用机制.研究结果显示,ZLJ213在体外对结肠癌细胞HCT116及SW48有较好的生长抑制作用,72 h的IC50分别为0.21 μmol·L-1和0.28 μmol·L-1;明显抑制肿瘤细胞集落的形成,使细胞周期阻滞在G2/M期,进而促进结肠癌细胞的凋亡.ZLJ213在100 mg·kg-1剂量下,可明显抑制人结肠癌HCT116裸鼠异体移植瘤的生长,抑制率达73.24％(按肿瘤体积计算).ELISA方法检测到ZLJ213对p-AuroraA的IC50为0.258 μmol·L-1. Western blot结果表明,0.08 μmol·L-1 ZLJ213可明显抑制p-Aurora A、p-Histone H3及p-VEGFR的表达,同时下调周期相关蛋白Cyclin B水平,升高凋亡相关蛋白cleaved Caspase 3 和cleaved PARP的水平,推断ZLJ213有可能是通过抑制Aurora及VEGFR的激酶活性而发挥其抗肿瘤作用.
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稳定表达hMATE1及共表达hMATE1与hOCT1或hOCT2细胞模型的构建
为构建稳定表达人多药及毒素外排转运体1 (hMATE1)的转基因细胞模型,提取人肾总mRNA,经逆转录PCR获得hMATE1 cDNA,借助HindⅢ、Kpn Ⅰ两个酶切位点与pcDNA3.1(+)重组获得重组质粒.将pcDNA3.1(+)-hMA TE1重组质粒转染至MDCK、MDCK-hOCT1和MDCK-hOCT2细胞中,经潮霉素B抗性筛选后,以4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)和N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)的积聚实验筛选获得具有良好hMATE1功能的单克隆.测定筛选获得的细胞中转运体mRNA的表达量,并表征其对二甲双胍的积聚或对西咪替丁的转运能力.结果表明,本研究构建的MDCK-hMATE1、MDCK-hOCT 1/hMATE1、MDCK-hOCT2/hMATE1细胞模型均高表达hMATE1 mRNA,MDCK-hMATE1细胞对二甲双胍的积聚为转染空载体细胞的17.6倍;MDCK-hOCT1/hMATE1和MDCK-hOCT2/hMATE1细胞对西咪替丁的净外排率分别为17.5和3.65.因此,本研究成功构建了稳定表达hMATE1及共表达hMATE1与hOCT1或hOCT2的细胞模型,可用于hMATE1及其与hOCT1或hOCT2共同参与的药物转运或药物-药物相互作用的体外研究.
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TRPV1通道介导的热生成是辛热(温)中药药性表征的重要模式
本文探索了辛热(温)性中药的现代科学内涵和分子机制.通过背根神经节(DRG)神经元的原代培养和瞬变感受器电位离子通道蛋白香草酸亚型1 (TRPV1)基因转染HEK293细胞的方式获取了TRPV1通道原位和异源表达体系.在此基础上,采用共聚焦显微成像法对辣椒中的主要活性成分—辣椒素干预调节TRPV1通道的作用进行了研究;同时基于小鼠棕色脂肪组织(BAT)、直肠和皮肤温度搭建了三位一体的热电偶检测技术和方法,检测和评价了辣椒素对小鼠机体能量代谢的影响.两种表达体系中的TRPV1通道均能被辣椒素激活,且能够被TRPV1通道的特异性抑制剂—辣椒平(capsazepine)所拮抗;同时发现辣椒素给药后,机体的核心温度(core body temperature)和BAT温度先下降、后升高,但以升高为主;尾部皮肤温度给药后短暂升高后下降至基线.结果表明,通过激活TRPV1通道,进而提高机体热能的产生、实现温中散寒的生物效应,可能是辣椒等辛热(温)中药表征药性的一种重要分子机制和科学基础.
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含1,2,4-三唑结构的黄酮衍生物的合成及抗氧化活性
分别以7-羟基黄酮、水杨醛、肉桂酸和3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮等为起始原料,根据活性基团拼合原则,经多步反应得到3种类型共15个含1,2,4-三唑杂环结构的黄酮类衍生物.用红外、核磁共振氢谱、质谱及元素分析对化合物的结构进行了确证.测定了新化合物清除超氧自由基(O2-)、羟自由基(·OH)和2,2-二苯基-1-苦味酰基自由基(DPPH·)的活性及总还原能力.结果表明,在0.5 mg·mL-1浓度时,多数化合物具有抗氧化活性,其中化合物7-(3-间甲苯基-4-水杨醛亚氨基-1,2,4-三唑-5-硫)乙氧基黄酮(5e)对O2·-抑制作用与对照维生素C相当,其余化合物活性均弱于维生素C.
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青蒿素-氮杂环化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究
近年来,青蒿素类化合物抗肿瘤活性受到越来越多的关注,对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、小鼠白血病细胞P388、人乳腺癌细胞MCF-7等肿瘤细胞都表现出较好的抑制作用.本文设计并合成16个新型10-O-氮杂环取代二氢青蒿素类化合物,采用细胞计数法和MTT法测试所合成化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人乳腺癌细胞MCF-7及耐多柔比星细胞MCF-7/Adr的生长抑制活性.药理实验结果表明:在敏感细胞HL-60和MCF-7中,所有目标化合物的生长抑制活性比先导物二氢青蒿素都有所提升,但弱于阳性对照药多柔比星;在耐药细胞MCF-7/Adr中,所有目标化合物表现出强于在敏感细胞MCF-7的生长抑制作用,其GI50值显著低于二氢青蒿素和多柔比星;化合物GF02、GH04、ZH04在3个细胞株中均表现出强烈的生长抑制活性,值得深入研究.
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共修饰冰片和叶酸的阿霉素聚酰胺-胺纳米给药系统的制备及体外评价
本文基于聚酰胺-胺[poly (amido amine),PAMAM G5]树状大分子,通过化学合成叶酸(folic acid,FA)介导的、冰片(borneol,BO)修饰的新型纳米载体(FA-BO-PAMAM),并包载抗癌药物阿霉素(doxorubicin,DOX),以达到增加药物血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的透过性和提高脑胶质瘤靶向性的目的.通过1HNMR验证合成载体的结构,采用透射电镜(TEM)和纳米粒度-电位分析仪(DLS)分别对FA-BO-PAMAM的形貌、粒径和表面电势进行表征;另外基于脑血管内皮细胞(HBMEC)和脑胶质瘤细胞(C6)双细胞模型考察载体的细胞毒性,以及载药复合物体外跨BBB膜转运的能力、细胞摄取效率和体外抗肿瘤的效果.1HNMR的结果表明FA-BO-PAMAM合成成功,在TEM下呈类圆形,大小分布均匀,粒径为(22.28±0.42)nm,zeta电位为(7.6±0.89) mV(n=3).细胞毒性和体外跨BBB转运实验结果显示,PAMAM功能化修饰冰片显著地降低了PAMAM毒性,提高了生物安全性,同时增加了载药复合物跨BBB转运率.细胞摄取和体外抗肿瘤实验结果表明,叶酸的修饰增加了C6细胞对载药复合物的总摄取量,且提高了体外对C6细胞的抑制率.因此,该新型靶向纳米载体增加了药物在肿瘤部位的蓄积量,显示了其在治疗脑胶质瘤应用中的潜能.
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整合素受体靶向的载胰岛素三甲基壳聚糖纳米给药系统细胞摄取及转运机制
本文拟构建整合素配体cRGDyk修饰的三甲基壳聚糖纳米给药系统,以期提高胰岛素的口服生物利用度.采用单因素筛选法对其处方进行优化,筛选优处方制得非配体修饰纳米粒(TMC NPs)和配体修饰纳米粒(C-TMC NPs),粒径分别为(240.3±4.2)和(259.5±3.3) nm;电位分别为(33.5±0.8)和(25.7±1.6) mV;包封率分别为(76.0±2.2)％和(74.4±2.0)％;载药量分别为(50.1±2.1)％和(26.1±1.0)％.以Caco-2细胞为模型,考察了TMC NPs和C-TMC NPs的细胞摄取、跨膜及相关转运机制.C-TMC NPs的摄取及药物累计透过量较TMC NPs分别提高了1.98倍和2.84倍.研究发现,TMC NPs和C-TMC NPs的细胞摄取均由网格蛋白、小窝蛋白介导的主动转运及大胞饮参与,且游离的cRGDyk可显著抑制C-TMC NPs的细胞摄取.
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基于β-香树脂醇合成酶基因SNP的甘草道地性机制研究
本文采用PCR-SSCP和测序组合技术检测了6个产地甘草的β-香树脂醇合成酶(β-AS)基因的SNP,并进行了SNP和产地的相关性分析,探索甘草道地性形成的分子机制.结果显示,甘草β-AS基因第一外显子存在1处SNP,可将甘草划分为94A型、94G型和94A/G型3种基因型,其中94A型在道地产区所占比例要远远高于非道地产区,达到极显著差异(P＜0.001).本文研究证明,甘草β-AS基因94位点的SNP可能是导致甘草道地性形成的机制之一.
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毕赤酵母Muts与Mut+重组子表达蝎毒镇痛活性肽BmK AngM1水平比较
蝎毒镇痛活性肽BmK AngM1是从东亚钳蝎(Buthus martensii Karsch)蝎毒中分离得到的一种新型长链蝎毒素,其镇痛活性强且毒性低,有望开发成镇痛新药.本文将BmK AngM1基因转入毕赤酵母(Pichia pastoris)GS115,筛选得到甲醇利用缓慢型(Muts)和快速型(Mut+)的重组子;采用实时荧光定量PCR方法,检测了Mut+ 重组子中BmK AngM1基因的拷贝数,筛选出含单拷贝BmK AngM1基因的Mut+重组子;在相同培养条件下,比较了含单拷贝BmKAngM1基因的Muts和Mut+重组子表达BmK AngM1的水平.结果表明,Muts重组子中BmKAngM1基因转录水平是Mut+重组子的2.7倍,Muts重组子中BmK AngM1蛋白表达量是Mut+重组子的1.5倍.因此,Muts重组子比Mut+重组子具有更强的BmK AngM1表达能力.
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基于高效液相色谱-质谱技术的缬沙坦作用机制的研究
采用高效液相色谱-质谱技术(HPLC-TOF/MS),并结合SIMCA-P软件进行偏小二乘判别分析,研究缬沙坦干预后大鼠血清内源性代谢物变化,寻找其潜在生物标记物,并利用MetPA平台鉴别缬沙坦在干预机体过程中相关的代谢通路,以探索缬沙坦治疗高血压病的作用机制.结果显示,给予缬沙坦连续干预4周后收缩压降低效果明显(P＜0.05);缬沙坦干预后自发性高血压大鼠(SHR)血清代谢模式发生改变,鉴定出4种代谢产物及其相关代谢通路,这些代谢产物与G蛋白偶联通路密切相关.本文提示代谢组学关注药物进入机体后的整体改变和微观转化,从而可以在阐明药物作用机制方面发挥积极的作用.
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2型糖尿病模型大鼠血浆磷脂的UPLC-Q-TOF/MS分析
对2型糖尿病(T2DM)模型大鼠与正常组大鼠血浆磷脂代谢的情况进行对比分析,寻找相关的病理生物标记物.将SD大鼠随机分为2组:正常对照组(NC)和2型糖尿病模型组(MC),采用UPLC-Q-TOF/MS研究机体在正常状态、2型糖尿病状态下的大鼠体内血浆脂质代谢物变化的情况.得到大量的数据,结合二级质谱裂解数据、元素组成、数据库匹配,鉴定得到大鼠血浆磷脂成分,再通过R软件中BioMark软件包实现对两组样品中特异性的标志物进行筛选.筛选出的磷脂病理标记物主要为磷脂酰胆碱类(PC)和甘油三酯类(TG),其中MC组中大鼠血浆二酰基PC类的含量明显低于NC组大鼠,在病理状态下表现为高碳数高不饱和度的TG类成分的减少.在2型糖尿病状态下,大鼠血浆磷脂发生了明显的代谢变化,而这些代谢变化与2型糖尿病的发生与发展密切相关.
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小承气汤、厚朴三物汤及厚朴大黄汤中蒽醌类、木脂素类和黄酮类成分含量测定
建立同时定量小承气汤类方中蒽醌类、木脂素类和黄酮类成分的HPLC分析方法,并应用于小承气汤、厚朴三物汤、厚朴大黄汤的含量测定.用Agilent Zorbax SB-C18 (4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱;0.5％乙酸和乙腈为流动相,梯度洗脱;流速1.0 mL·min-1;柱温30℃;进样量10 μL;254 nm和294 nm波长同时检测.结果建立了没食子酸、肉桂酸、番泻苷A、番泻苷B、大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、厚朴酚、和厚朴酚、芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新陈皮苷、橙皮素、柚皮素和川陈皮素等18个成分的线性回归方程,方法的回收率为94.28％～99.89％,精密度的RSD值在5％以内,样品16h内稳定.小承气汤、厚朴三物汤、厚朴大黄汤中蒽醌类、木脂素类和黄酮类成分含量有一定差别,小承气汤中蒽醌类和黄酮类成分含量多,厚朴三物汤中木脂素类成分多.本方法专属性、准确度、精密度和重复性良好,可用于小承气汤类方中蒽醌类、木脂素类和黄酮类成分含量测定,也可为其质量控制提供方法学支持.
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改造沙利度胺而成的新药阿普斯特
1靶标与先导物——从沙利度胺说起沙利度胺(1,thalidomide)是1957年德国Grunenthal研制的催眠、镇静和止吐的药物,用于孕妇的妊娠反应,恰恰由于其严重的致畸作用,加之有外周神经炎和便秘等不良反应,于1961年撤市.但在作为镇静药使用时,发现沙利度胺对麻风性结节性红斑病可减轻症状,后来还发现沙利度胺对许多疾病具有免疫调节和抗炎作用,如风湿性关节炎、炎性大肠炎和艾滋病恶病质等.1991年证实这些抗炎作用的表现是由于抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)所致.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
