药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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抗抑郁药物的体内代谢研究进展
抑郁症是一种慢性复发性情绪障碍,是全球常见的疾病之一.从第一代三环类和单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药物,到第二代基于单胺类神经递质及相应受体所研发的药物,CYP450酶均是介导抗抑郁药物体内代谢过程的主要酶.临床用药中发现,CYP450酶的遗传多态性与个体化用药密切相关,药物与CYP450酶的相互作用也对药物的生物转化过程有影响.本文综述了经典的及临床常用的抗抑郁药物代谢研究进展,这对指导抗抑郁药物的研发、保障临床用药安全性、提高抑郁症治疗效果、改善患者的生命质量等具有重要意义.
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纳米载体在肿瘤免疫治疗中的研究进展
近20年来,肿瘤免疫治疗已获得显著进展,众多研究以及临床试验均展现出良好的肿瘤抑制效果.免疫治疗主要从两方面体现对肿瘤的抑制作用:一是在肿瘤发生期间诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答,二是通过免疫记忆实现对肿瘤的长期监控,降低肿瘤复发的可能性.通过纳米载体递送具有治疗作用的免疫调节剂是目前研究较多的一种免疫治疗策略.研究发现纳米载体具有特殊的理化性质,易于被免疫细胞吞噬,调节免疫系统反应强度,终有效诱发机体对肿瘤的免疫级联反应,实现对肿瘤生长的抑制.本文将对近年来新型纳米载体介导的抗肿瘤免疫治疗研究进展进行总结.
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基于PROTACs策略的抗肿瘤药物研究进展
蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物,通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白.近年来,CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶特异性小分子配体的发现,使PROTACs技术取得了巨大的突破,利用PROTACs实现了对溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和雄激素受体(androgen receptor,AR)等多种癌症相关蛋白的降解,展现出了小分子抑制剂类抗肿瘤药物不具备的独特优势,是抗肿瘤药物研发的新策略,有望在靶向抗肿瘤药物研究方面实现新的突破.本文详细总结了PROTACs技术在抗肿瘤药物研发中的研究进展,并总结了其所面临的问题与挑战.
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细胞膜色谱技术在中药质量评价中的应用与思考
细胞膜色谱法作为一种生物色谱技术,将色谱分离与活性成分筛选结合,可在体外实现药物体内过程的动态模拟,适用于中药等复杂体系物质基础的研究,其作为一种新兴技术在新药发现、药物分析等领域发展迅速,应用愈加广泛.本文着重对细胞膜色谱技术在中药有效成分辨识中的应用及方法学研究进展情况进行简要综述,并结合作者在复杂物质体系成分解析、细胞膜色谱和薄层色谱-生物自显影技术用于中药质量研究的一些心得和思考,探讨将以细胞膜色谱为代表的生物色谱技术(发现)与中药多维多息指纹图谱(整体表征)和多指标成分含量测定(局部刻画)结合,基于整体观,以中药活性成分的定性定量表征为指标评价中药质量的策略和思路.
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中药质量差异性研究的思考
中药是中医药防病治病重要的物质手段,其本身的内在质量直接影响到中医临床疗效和用药安全.由于中药大多来源于植物的特殊性以及化学组成的复杂性,其化学差异是客观且必然存在的.如何阐明化学差异对生物学差异的影响规律并客观评价这种差异和建立质量标准是中药质量评价的难点所在.在中药质量标准研究中,这些对生物学差异有显著影响的化学成分应作为质量控制的指标成分.本文以本课题组近年来开展的前期工作为基础,提出了中药差异性评价的研究思路,同时对其应用前景和存在问题进行展望分析.
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关于创新型抗体药物药学评价的思考
近年来,随着我国生物制药自主创新能力的提高,越来越多的创新型抗体药物申请注册临床试验.按照其技术特点,可分为全新序列抗体(改良型抗体或新靶点抗体)、双特异性抗体(或复方抗体)、抗体偶联物等三类.与生物类似药不同,创新型抗体的开发具有“创试性”、“阶段性”和“渐进性”等显著特点.与之相适应,其药学评价内容与技术要求也区别于生物类似药.本文总结了近年来国内外创新型抗体的发展趋势与申报现状,对代表品种的技术特点进行分析.并结合新药审评实践,着重就创新型抗体药学评价的关注点、一般考虑与评价要点展开探讨,以期促进此类药物由研发顺利转入早期临床试验阶段.
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新型细胞死亡方式ferroptosis在肝疾病机制中的研究前景
Ferroptosis是一种新型的细胞死亡方式,是铁依赖的脂质过氧化累积介导的细胞死亡.发生ferroptosis的细胞在形态学、基因学、生物化学特征上与传统的细胞死亡方式均有明显的不同.Ferroptosis已经被发现参与多种人类疾病进程,尤其在肝脏疾病中发挥着不可忽视的作用.因此,ferroptosis抑制剂或激活剂的研究,将为这些疾病的防治提供重要的药物治疗策略.本论文综述了ferroptosis生物学特征和调节信号通路,以及ferroptosis和肝脏疾病之间的关系,为探索肝脏疾病新的治疗手段提供理论依据.
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微量元素硒的体内过程及生物学效应研究进展
硒(Se,相对分子质量78.96),是一种人体必需的非金属微量元素.近年来,越来越多的研究发现,体内硒的水平低可能是影响人类某些重大疾病发生的原因之一,使对硒的研究逐步成为关注的热点.本文阐明了元素硒在体内的生物转化途径以及吸收、分布、代谢、排泄的过程,综述了硒在体内的活性形式硒蛋白(主要SelP)与多种疾病(如心血管疾病、阿尔兹海默症/帕金森氏症神经退行性疾病、癌症等)发生的相关机制和生物学效应的新进展,解释并分析了微量元素硒在体内的代谢过程对药理学的意义;同时,也提示硒蛋白及相关作用机制将可能成为药物研究与发现的新靶点而需引起广泛关注.
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体外肝脏3D模型在药物肝毒性评价中的优势
建立及评价体外肝脏3D模型在药物肝毒性评价中的优势.本研究利用悬滴技术构建HepaRG3D多细胞聚球体模型,并检测其肝功能水平,后用该模型评价2个肝毒性阳性药重复给药毒性,并与2D模型下单次给药毒性进行比较.HepaRG细胞聚集生长形成微组织体,该模型的细胞白蛋白表达水平、尿素分泌水平和CYP3A4活性诱导水平均显著高于2D模型.盐酸胺碘酮在2D和3D培养模型下IC50分别为50和100 μmol·L-1;异烟肼在2D模型下IC50＞1 mmol·L-1,3D模型下IC50为700 μmol·L-1.两个药物在3D模型下LDH活性均呈现明显的时间/给药次数依赖性和剂量正相关性.结果提示成功建立体外肝脏3D悬滴培养模型,与2D模型比较,该模型可用于准确评价肝毒性阳性药,并为将来体外准确、高通量和多次长期给药评价药物肝脏毒性提供可能.
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N-(Z)-9-十八烯基-2-丙磺酰胺对2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响及其机制
探索新化合物N-(Z)-9-十八烯基-2-丙磺酰胺(N15)对2型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗小鼠的影响并探讨其可能作用机制.采用链脲佐菌素(STZ)连续小剂量腹腔注射诱导T2DM小鼠模型,N15 (50、100和200mg.kg-1·d-1)和吡格列酮(6 mg·kg-1·d-1)连续灌胃给药6周,期间分别对小鼠空腹血糖(FBG)、胰岛素(FIns)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)进行测定比较;并于末次给药后测定各组小鼠葡萄糖耐量(OGTT)和胰岛素耐量(IPITT);通过Western blot对能量代谢关键蛋白Akt、AMPK和Glut4加以分析.结果表明,N15可显著降低模型小鼠FBG、Fins和HOMA-IR水平(P＜0.01),改善葡萄糖及胰岛素耐受程度(P＜0.01,P＜0.001),并显著上调肝脏p-Akt、p-AMPK和Glut4蛋白表达水平(P＜0.01),且作用效果与吡格列酮相当(P＞0.05).上述结果表明,新型化合物N15具有改善2型糖尿病胰岛素抵抗的功效,其机制可能与增加肝内胰岛素受体调节及促使磷脂酰肌醇3磷酸磷酸化相关.
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噬菌体展示全人源抗GPC3的单链抗体的筛选及鉴定
使用全人源噬菌体单链抗体文库进行筛选,获得特异性靶向磷脂酰肌醇聚糖-3 (GPC3)的单链抗体,并对单链抗体的生物学活性和抗原表位进行鉴定.经过4轮“结合-淘洗-洗脱-扩增”后,利用噬菌体ELISA和IMGT数据库分析抗体序列的靶向性和完整性.单链抗体的基因序列与表达载体pET-22b进行双酶切并连接,重组载体转化大肠杆菌E.coli Rosetta (DE3),抗体表达后经Ni2+柱亲和层析纯化,通过SDS-PAGE和Western blot对单链抗体分子质量进行鉴定.抗体对抗原的亲和力常数通过ELISA和SPR实验获得,流式细胞术分析其与细胞膜受体的结合能力.经筛选获得4个单链抗体(1F7、1D7、1D4和1B10)具有良好的靶向性和亲和力,其中1F7单链抗体的亲和力和结合能力高.本课题抗GPC3单链抗体为双特性抗体和免疫毒素等新一类免疫治疗药物的开发奠定基础.
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基于液滴微流控芯片技术的抗白念珠菌药物筛选研究
本文发展了一种用于筛选抗白念珠菌药物的液滴微流控芯片技术,自行制备了液滴生成芯片,利用阿尔玛蓝在活细胞存在下能显示荧光信号的特性,将其作为指示剂和药物、白念珠菌一起包裹在液滴中,能快速检测候选化合物的抗真菌活性.以4种抗真菌药物两性霉素B、卡泊芬净、5-氟胞嘧啶、特比萘芬和新药艾迪康唑为研究对象,分别进行抗白念珠菌活性分析,并与常规的96孔板法进行比较.结果表明,液滴芯片方法孵育2h即可实现抗真菌药物活性的快速分析,所测得的小抑菌浓度值与96孔板法的一致率为100％,而且试剂消耗非常少.本文建立的液滴微流控芯片法简便快速,适用于大量抗真菌药物的快速筛选.
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银杏蜜环口服溶液对急性心肌缺血损伤大鼠的保护作用
本研究采用冠状动脉左前降支结扎制备急性心肌缺血大鼠模型,口服给予银杏蜜环口服溶液1周,根据心脏功能、病理检测及血清相关指标结果评价银杏蜜环口服溶液的心肌保护作用.实验结果显示:模型组大鼠心脏功能射血分数(EF)为[(29.89±3.29)％],较假手术组[(68.61±1.42)％]降低明显,同时观察到病理损伤明显;西药阳性药盐酸地尔硫革片能明显改善心脏功能,该组EF [(50.86±7.91)％]与模型组比较有显著差异(P＜0.01),而银杏蜜环口服溶液高剂量组(618 mg·kg-1)能显著升高EF [(45.12±7.11)％]和脉搏输出量(SV),与模型组比较有统计学差异(P＜ 0.05,P＜0.01).血液指标表明,银杏蜜环口服溶液可通过抑制受损心肌炎症反应,抑制血小板激活,发挥心肌保护作用.银杏蜜环口服溶液对缺血导致心肌损伤大鼠的心脏功能具有显著改善作用,其机制与抑制心肌炎症反应及抑制血小板激活有关.
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基于阻断IL-6/STAT信号通路的全新小檗碱衍生物的设计、合成及其抗炎作用评价
白介素-6 (IL-6)/转录激活因子(STAT)信号通路的活化与动脉粥样硬化(AS)的发生发展密切相关.本研究以我国天然产物单体盐酸小檗碱(BBR)为先导物,通过在其3-位或/和9-位引入不同类型的侧链基团,设计合成了一系列全新结构BBR衍生物,并对其抑制IL-6诱导的STAT l/3的磷酸化进行了评价.构效关系表明,3-位或9-位引入刚性结构有利于活性提高,其中,化合物2b和9显示出优的抑制活性.进一步研究提示,化合物2b和9通过激活HUVEC细胞中AMPK活性,抑制IL-6诱导的STAT1和STAT3磷酸化.研究结果显示,BBR衍生物通过AMPK途径抑制IL-6/STAT信号通路介导的炎症反应,为此类化合物发展成为抗AS候选物提供了有益的科学数据.
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熊果酸衍生物的合成及初步体外抗肿瘤活性研究
以熊果酸为先导化合物,在其A环骈合4-氯吲哚环,同时对C-28位进行成酯、酰胺化等结构修饰,设计合成了两类共10个新型熊果酸A环衍生物,其结构经1HNMR、MS等确认.采用MTT法,选用人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞(SGC7901)对所得化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试.结果表明,所测化合物对HepG2、SGC7901肿瘤细胞的抑制作用均强于母体熊果酸,尤其是化合物6、12表现出较为显著的抗肿瘤活性,与已上市药物紫杉醇活性相当,值得进一步研究.
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载吲哚菁绿和多柔比星自组装胶束的构建及体外抗肿瘤及其转移的评价
本研究通过pH敏感的腙键共价连接疏水性化疗药物多柔比星(doxorubicin,DOX)和亲水性抗肿瘤转移的低分子量肝素(low molecular weight heparin,LH)合成了低分子量肝素-多柔比星胶束(LH-DOX),并物理包载光热剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG),以透析法制备了具有pH敏感的载吲哚菁绿的低分子量肝素-多柔比星聚合物胶束(LH-DOX/ICG).该胶束粒径为(148.7±2.1)nm,在电镜下呈形态规则的球形,粒径均一,并具有良好的稳定性和生物相容性.体外释放结果显示,DOX的释放具有pH敏感性,ICG有一定的缓释效果.ICG包载于胶束后与游离ICG具有相似的光热效应.一方面,划痕愈合实验显示,在激光照射下LH-DOX/ICG胶束具有良好的抗肿瘤转移能力;另一方面,细胞凋亡及细胞毒性实验表明,在激光照射下该胶束诱导黑色素瘤B16F10细胞凋亡的能力和对细胞毒性作用明显增加.因此,LH-DOX/ICG胶束具有良好的前景,用于光疗-化疗联合治疗黑色素瘤.
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光敏活性氧自由基响应脂质体的制备和评价
本文制备光敏感型活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)响应脂质体,研究其体外抗肿瘤活性.采用硫酸铵梯度法制备共输送光敏剂八丁氧基酞菁钯[1,4,8,11,15,18,22,25-octabutoxypalladium phthalocyanine,PdPC(OBu)8]与盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride,DOX)的脂质体[liposome loaded with PdPC(OBu)8and DOX,LPD],考察LPD的粒径、zeta电位、透射电镜照片、光敏感型ROS响应药物的光响应释放及在血清中稳定性,进一步考察LPD在MCF-7细胞中的细胞毒性、细胞摄取及细胞内单线态氧(singlet oxygen,1O2)水平.结果显示,LPD的粒径为(169.3±1.2) nm,PDI为0.198±0.003,粒径均匀,zeta电位为(-39.8±0.8)mV.LPD具有良好的光响应释放特性,在730 nm激光以300 mW·cm-2光照强度下,5 min内DOX释放率达到95.5％.LPD能显著促进DOX的细胞摄取,而且光照时细胞内能产生大量1O2.与游离DOX相比,LPD未光照时IC50下降67.9％,光照时IC50下降85.7％.因此,光敏ROS响应脂质体是具有前景的给药系统.
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地黄钙信号体系相关基因的鉴定及其在连作条件下响应特征分析
钙信号是植物响应胁迫的重要系统之一,前期研究发现钙信号参与了连作地黄感知、传导和响应连作胁迫的进程.为了确证钙信号在地黄连作障碍形成过程中的作用方式,本研究在前期地黄大容量转录组基础上,利用生物信息学方法详细鉴定地黄钙信号转导体系相关蛋白的编码基因,并对其在连作和头茬地黄中的表达模式进行分析.同时,采用焦锑酸盐法和钙荧光染色法测定连作和头茬地黄根细胞中钙离子浓度差异.鉴定出5个CaMs、12个CBLs、21个CDPKs、21个CIPKs、16个CMLs和9个CRKs等84个钙信号体系相关基因.通过对连作和头茬地黄钙信号体系相关基因差异表达模式进行分析,发现连作效应增强了地黄钙信号体系中关键基因的表达.进一步利用qRT-PCR方法对12个关键的钙信号转导相关基因进行表达验证,确证了钙信号响应了连作胁迫进程.此外,2种钙离子浓度检测方法也均证实连作胁迫显著促进了地黄胞内钙离子的积累.本研究从分子和细胞水平上确证了钙信号在地黄连作障碍形成中扮演着重要角色,为进一步从分子水平上解读地黄连作障碍的形成机制奠定了基础.
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白木香丙二烯氧化物合酶基因的表达分析
茉莉酸(jasmonic acid,JA)为植物防御反应的重要信号分子,其生物合成途径的关键酶是丙二烯氧化物合成酶(allene oxide synthase,AOS).本研究以白木香(Aquilaria sinensis为材料,设计特异引物,克隆了白木香AsAOS1基因的cDNA序列,并进行氨基酸序列分析、原核表达和纯化、组织特异性分析及非生物胁迫和激素诱导表达分析.白木香AsAOS1基因的开放阅读框(ORE)长1 575 bp,编码524个氨基酸,其蛋白分子质量是58.70 kDa.AsAOS1蛋白包含细胞色素P450的保守区域.系统进化树显示AsAOS1蛋白与甜橙(Citrus sinensis)AOS蛋白同源性较高.构建原核表达载体pET28a-AsAOS1并在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中成功表达AsAOS1重组蛋白,利用Ni2+亲和色谱纯化得到可溶性AsAOS1重组蛋白.荧光定量PCR结果显示AsAOS1基因在茎中表达高,根次之,叶中表达低.盐、低温和重金属胁迫能够诱导白木香愈伤组织中AsAOS1基因表达,诱导12h表达量达到高;激素茉莉酸甲酯、水杨酸和脱落酸诱导后,愈伤组织中AsAOS1基因的表达量明显上升,而干旱胁迫和赤霉素处理对本AsA OS1基因的表达量影响不大.本研究为进一步研究茉莉酸途径在白木香结香机制和植物防御反应中作用奠定基础.
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基于UHPLC-MS/MS代谢组学技术的不同采收期黄芩质量比较研究
黄芩的质量与采收期有着密切的关系.本文以一年生和两年生的不同采收期黄芩为研究对象,采用UHPLC-MS/MS代谢组学手段检测其化学成分种类和含量的动态变化,寻找且指认不同采收期的差异代谢物并分析其含量变化,后进行差异代谢物间的相关性分析.结果显示,不同采收期的黄芩化学成分存在明显差异,并呈现规律性的变化.据此,若以黄芩素等黄酮苷元类成分为目标成分,则建议采收时间为5月;若以黄芩菅等黄酮苷类成分为目标成分,则建议佳采收时间在7～8月.因此,基于UHPLC-MS/MS的植物代谢组学方法可用于不同采收期黄芩的化学成分分析,为黄芩药材确定佳采收期提供参考,也为现有中药材质量评价方法提供一种新的思路.
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新型镇静催眠化合物YZG-331药代动力学特征的研究
本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征.通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-331与动物和人血浆蛋白的结合率;比较YZG-331在动物和人血浆、肝微粒体、肠菌以及人工胃肠液中的体外稳定性.结果表明,小/大鼠口服YZG-331后均吸收较快,存在吸收与消除饱和趋势.雄性小鼠的生物利用度(51.2％)明显高于雌鼠(27.7％),而雌性大鼠的生物利用度(78.7％)明显高于雄鼠(27.1％).小鼠口服YZG-331后体内分布广泛,在药效靶组织脑中也有分布,包括丘脑、海马、皮层、纹状体.YZG-331与人和动物血浆蛋白高度结合(93.3％～98.9％),无明显浓度依赖和种属差异.YZG-331在人和动物血浆、人工胃肠液以及小鼠、猴、狗和人肝微粒体中稳定,但可经大鼠肝微粒体和肠道菌群代谢.YZG-331在小鼠、大鼠体内的血浆药代动力学存在一定性别差异和种属差异;YZG-331在体内分布广泛,与血浆蛋白高度结合,可经大鼠肝脏微粒体和肠道菌群代谢转化.
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药物对人肝CYP450酶诱导和抑制作用体外评价体系的建立与验证
建立药物对CYP450酶诱导与抑制作用的体外评价方法并进行验证.LC-MS/MS法测定人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的8个底物代谢产物;在优化的温孵条件下,底物法测定人肝微粒体CYP450酶的活性;应用已知抑制剂对所建立的温孵体系进行验证.LC-MS/MS法测定人肝细胞CYP450酶3种主要亚型的底物代谢产物;底物法测定人原代肝细胞CYP450酶的活性,同时收集温孵后的人肝细胞,应用Taqman荧光探针法测定主要亚型mRNA的表达量;应用已知诱导剂对所建立的温孵体系进行验证.建立的LC-MS/MS分析方法符合生物分析要求;已知抑制剂和诱导剂在本实验温孵体系下均表现出明显的抑制作用或诱导作用.建立的实验方法准确、可靠,可用于体外评价药物对CYP450酶的诱导或抑制作用.
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两种晶型尼莫地平片剂在恒河猴体内药代动力学研究
尼莫地平(nimodipine)是选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂,存在着多晶型现象.本文用粉末X射线衍射表征了两种片剂晶型,通过体外溶出实验比较了两种片剂的溶出度,利用LC-MS建立恒河猴血浆中尼莫地平测定方法,并研究了尼莫地平两种晶型原料药制成的片剂在恒河猴体内的药代动力学特性.结果显示,两种片剂晶型上存在差异,参比片剂比晶型片剂溶出度高1.3％,恒河猴口服两种晶型片剂各2.5 mg·kg-1后,晶型片剂血药峰浓度相比参比片剂高了37.3％,曲线下面积增加29.8％,拟合计算后的大血药浓度(Cmax)分别为(381.4±327.3)和(178.0±214.8) μg·L-1.药时曲线下面积(AUC0-t)分别为(853.1±500.7)和(646.5±430.3) μg·L-1·h.这提示不同晶型尼莫地平片在恒河猴体内血药浓度变化有一定差异,控制尼莫地平晶型对于保证药物的临床治疗效果具有重要意义,也说明了仿制药一致性评价工作开展的必要性与迫切性.
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后来居上的降脂药阿托伐他汀
1 研发背景1.1 依据——抑制体内的胆固醇合成体内低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平提高,引起动脉硬化和冠心病.人体中胆固醇三分之二是体内合成的,由乙酰辅酶A经大约30步生化反应合成.其中的限速反应是羟基甲基戊二酸(HMG)在HMG-CoA还原酶催化下,生成二羟基甲基戊酸,抑制后者的生成,切断了胆固醇的生物合成链(Tavormina PA,Gibbs MH,Huff JW.The utilization of β-hydroxy-β-methyl-δ-valerolactone in cholesterol biosynthesis.J Am Chem Soc,1956,78:4498-4499).
关键词： -
靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略
基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标.随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标.这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物.近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点.该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,后诱导目的蛋白降解.这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
