药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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固体药物的转晶现象
在药物开发过程中,有些药物的稳定晶型可能会存在某些缺陷,如溶解度太差等,从而不得不考虑将一些动力学上可以稳定存在的亚稳晶型作为药用晶型开发上市.使用亚稳晶型存在晶型转变的风险.对固体药物转晶现象的研究可以帮助这些使用亚稳晶型的药物选择合适的生产和储存条件,避免因转晶而获得不需要的晶型.
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阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白的近红外荧光探针研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的老年认知障碍疾病.随着社会老龄化越来越严重,AD给患者和社会造成巨大的负担.大脑中Aβ-淀粉样蛋白沉积是AD患者早期发现、跟踪、预防和治疗的特异性生物标志物.与正电子发射断层扫描及单光子发射计算机断层显像的核成像相比,近红外荧光成像具有高灵敏度、无创、安全、价廉等优点.因此用于近红外荧光成像的小分子探针成为目前的热点研究领域.本文综述了标记Aβ-淀粉样蛋白沉积的近红外荧光小分子探针新的研究进展.
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以血管生成与重构为靶点的肝纤维化治疗研究
肝纤维化的发生、发展与异常血管生成和重构密切相关.新的基础研究强调了新生血管及重构在肝纤维化过程中的重要性,同时作用于血管形成、炎症和纤维化等多个分子靶点,可能可以有效治疗肝纤维化或肝硬化.然而,也有一些证据表明,抑制血管生成反而会加重纤维化.本文总结了参与肝内血管生成和重构的新细胞和分子机制研究进展,提出今后应重点研究参与该过程的关键因素,如肝窦内皮细胞的窗孔化、可调节单核细胞肝内浸润和分化的趋化因子通路的干预等,以便为肝纤维化治疗提供新思路.
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靶向Her2的肿瘤治疗性抗体研究进展
肿瘤表面抗原人表皮生长因子受体2 (Her2)是一种Ⅰ型受体酪氨酸激酶,属于表皮生长因子受体家族,其过表达与肿瘤发生及转移密切相关.由于临床效果显著,Her2靶向肿瘤治疗尤其是治疗性抗体成为肿瘤治疗领域的研究热点.靶向Her2的抗体药物主要有单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异抗体及新型“二合一”抗体等,本文基于Her2的结构功能,综述了这些抗体的作用机制与临床研究进展.
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抗HIV药物的新研究进展
目前多种抗逆转录病毒准新药正在2、3期临床评价中.新的核苷逆转录酶抑制剂tenofoviralafenamidefumarate(TAF)比替诺福韦(tenofovir,TDF)抗病毒活性强且毒性较低;非核苷逆转录酶抑制剂doravirine对该酶耐受病毒株有效,而新的整合酶抑制剂GSK744具有长效的特点.此外,几个具有新的作用机制的化合物也受到关注,如BMS-663 068小分子化合物是CD4结合的抑制剂,而cenicriviroc是新颖的CCR5/CCR2受体拮抗剂,具有抗HIV和抗炎的双重作用.几类针对潜伏病毒感染的药物也正在研发中,其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂发展较快,其余大多处于体外筛选阶段,如蛋白激酶C激活剂、DNA甲基转移酶抑制剂、阳性转录延长因子激活剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂等.本文对有望近期进入临床使用的新药和可能逆转HIV潜伏感染的化合物进行重点介绍.
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萱草花总黄酮改善CCl4致大鼠肝纤维化的作用
本文探讨了萱草花总黄酮(HCBF)对大鼠肝纤维化的改善作用.采用CC14构建大鼠肝纤维化模型,HCBF采用两种剂量(25、50 mg·kg-1)灌胃给药,每天1次,连续50天.给药结束后,检测血清谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、r-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)及超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、转化生长因子(TGF-β1)含量;检测肝组织中Ⅰ型胶原(PINP)含量;观察肝组织HE染色的变化;应用免疫组化和Western blot方法检测TGF-β1蛋白表达.结果表明,HCBF组(25、50 mg·kg-1)可以使ALT、AST、GGT和ALP水平降低(P＜0.05或P＜0.01),使血清中SOD含量增加(P＜0.01)、MDA含量降低(P＜0.05或P＜0.01),降低TGF-β1的含量及表达(P＜0.05),减少肝组织中PINP含量(P＜0.05),改善肝组织的病理学改变.本研究说明,HCBF (25、50 mg.kg-1)可通过减少氧化应激降低TGF-β1表达,改善CCl4引起的肝损伤.
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丁苯酞与大鼠和人肝CYP450同工酶的相互作用
应用大鼠/人肝微粒体体外孵育体系和大鼠体内动物模型,鉴定了参与丁苯酞(NBP)代谢的主要CYP450同工酶,并评价了NBP对肝脏主要CYP450同工酶的诱导和抑制作用.大鼠(正常及诱导)和人肝微粒体体外温孵体系中加入CYP450同工酶选择性抑制剂,通过测定NBP代谢速率的变化鉴定参与NBP代谢的CYP450同工酶.采用同工酶探针底物法评价不同浓度NBP对大鼠和人肝微粒6种主要CPY450同工酶的体外抑制作用;大鼠灌胃(160 mg·kg-1)和静脉注射(20 mg·kg-1) NBP后评价NBP对大鼠肝脏主要同工酶的诱导和抑制作用.在加入大鼠CYP2C11、2E1、3A1/2和人CYP2C 19、2E1、3A4/5的选择性抑制剂后,NBP的代谢分别下降了38.8％、86.2％、78.4％和51.0％、92.0％、58.9％,而在CYP2E1和3A1/2高诱导的大鼠肝微粒体中NBP的代谢速率分别提高了25.5％和68.9％.当NBP体外浓度达到200 μmol·L-1时,对大鼠肝微粒体CYP1A2、2C6、2C11和2D2有一定抑制作用;NBP体外浓度达到15 μmol.L-1时,对人肝微粒体CYP2C19有一定抑制作用.上述结果提示,大鼠CYP2E1、3A1/2和2C11以及人CYP2E1、3A4/5和2C19是参与NBP代谢的主要CYP450同工酶.体外较高浓度NBP对人CYP2C19有一定的抑制作用.大鼠连续灌胃或静脉给予NBP,未观察到NBP对肝微粒体CYP450主要同工酶存在显著的诱导和抑制作用.
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重氮化法测定小鼠血清对乙酰氨基酚浓度及其在评价胃排空功能中的应用
建立血清对乙酰氨基酚浓度的测定方法,用于评价胃排空功能.对乙酰氨基酚水解后与亚硝酸发生重氮化反应,所得产物在312 nm处具有特征吸收峰,绘制标准曲线,计算血清对乙酰氨基酚浓度和回收率.ICR小鼠灌胃对乙酰氨基酚(500 mg·kg-1),动态测定其血药浓度;用该方法评价小鼠皮下注射长效GLP-l类似物GW002对胃排空的影响.对乙酰氨基酚在0～160 μg.mL-1内发生重氮化反应的线性关系良好(R2=0.999 7);以该方法测定血清对乙酰氨基酚浓度的线性也较好(R2=0.998 2),回收率为97.4％～116.7％.对乙酰氨基酚灌胃后血药浓度于0.5 h达峰.GW002能够明显降低小鼠血清对乙酰氨基酚浓度,使药时曲线下面积(AUC)降低28.4％.本研究建立了一种测定血清对乙酰氨基酚浓度的方法,准确性高,可用于评价小鼠的胃排空功能.
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融合蛋白RGD-TRAIL在毕赤酵母中的表达及活性
本文分别利用大肠杆菌和毕赤酵母表达系统构建表达RGD-TRAIL蛋白,比较两种表达系统对该蛋白活性的影响,并对毕赤酵母表达的RGD-TRAIL进行活性分析.利用基因工程方法分别构建重组质粒pET30-rgd-trail和pHBM-rgd-trail,于大肠杆菌和毕赤酵母中诱导表达.采用MTT法、ELISA法、划痕及Transwell小室和Hoechst 33342染色检测RGD-TRAIL对肿瘤细胞增殖抑制、亲和活性、迁移和凋亡的影响.Western blotting检测相关凋亡蛋白的表达.重组蛋白RGD-TRAIL于大肠杆菌中以包涵体形式表达,在毕赤酵母中分泌表达.MTT结果显示,毕赤酵母表达的RGD-TRAIL抑制肿瘤细胞增殖活性明显强于大肠杆菌表达的RGD-TRAIL.ELISA实验表明,酵母表达的RGD-TRAIL可与表达αv和DR4、DR5的肿瘤细胞发生特异性结合.划痕和Transwell实验证明,RGD-TRAIL能抑制肿瘤细胞A549和HT1080迁移.经过RGD-TRAIL作用后,荧光显微镜下可观察到肿瘤细胞明显发生凋亡,Western blotting检测PARP及caspase-3均出现剪接体.研究结果提示,毕赤酵母表达系统更适合于RGD-TRAIL蛋白的表达,且能够很好地发挥靶向作用及杀伤活性.
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肿瘤靶向PET探针5-(11C-甲氧基)-L-色氨酸的合成及初步生物学评价
本文采用11CH3-triflate甲基化的方法设计合成了新型的氨基酸类PET探针5-(11C-甲氧基)-L-色氨酸(5-11CMTP),并进行了5-11CMTP的小鼠生物分布和S180肿瘤模型小动物PET断层(microPET)显像.结果表明,5-11CMTP被有效合成,未校正的总放射化学产率为(14.6±7.2)％,放射化学纯度大于95％.正常小鼠生物分布显示,肝、肾、血等摄取较高且滞留时间较长,脑及肌肉摄取较低,而S180肿瘤组织可以有效摄取5-11CMTP,有望成为特异性的肿瘤氨基酸代谢的正电子药物.
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川桑的化学成分及其细胞毒作用
从川桑树枝的95％乙醇提取物中分离得到1个新的黄酮类化合物,命名为notabilisin K(1),4个己知黄酮类化合物,分别为morusin (2)、mulberrofuranA (3)、neocyclomorusin (4)和momigrol F (5),化合物2～5均为首次从该植物中分离出来.notabilisin I和notabilisin J对HCT-116、HepG2、A2780细胞有一定的杀伤作用,IC50为1.47～5.46 μmol·L-1;Morusin对5种人肿瘤细胞(BGC823、A2780、HCT-116、HepG2和NCI-H1650)都有较强的杀伤作用,IC50为0.74～1.58 μmol.L-1.
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N-苄基苦参醇-苯磺酰呋咱杂合物的合成及其抗肝癌活性
以苦参碱为原料,经水解、苄基化、还原等反应得到N-苄基苦参醇,通过不同类型的连接基团,将其与呋咱氮氧化物偶联得到14个N-苄基苦参醇-苯磺酰呋咱杂合物,其结构经IR、MS、1H NMR确证.采用MTT法测试了目标化合物对多种肝癌细胞的体外增殖抑制活性,结果显示,大多数化合物对不同肝癌细胞增殖均具有较强的抑制作用,且活性强于阳性对照药氟尿嘧啶(5-FU),其中化合物8a～8h、8j抑制肝癌细胞HepG2的活性强,IC50值达亚微摩尔浓度(0.12～0.93 μmol.L-1).
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氟喹诺酮C-3稠杂环α,β-不饱和酮衍生物的合成与抗增殖活性
为发现新的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物,用噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮稠杂环作为环丙沙星C-3羧基的等排体,进一步与芳香醛发生Claisen缩合构建成C-3稠杂环α,β-不饱和酮类目标化合物6a～6r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证.采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人白血病HL60细胞的体外增值抑制活性.结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性强,尤其是苯环带有吸电子羧基(6k、6m)和磺酰胺基(6q、6r)化合物的活性相当于或优于对照抗肿瘤药物阿霉素的活性.以上的结果表明,氟喹诺酮C-3羧基用稠杂环不饱和酮取代有利于提高其抗肿瘤活性.
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聚乙二醇化多粘菌素E对革兰阴性菌感染的治疗效果及降低肾毒性的作用
多粘菌素E (polymyxin E,PME)能有效治疗耐药性革兰阴性菌引发的各类感染,但是其明显的肾脏毒性却严重限制了该药物的临床应用.本研究采用化学合成的方法制备了聚乙二醇2000单甲醚-多粘菌素E(mPEG2K-PME),并对其进行了初步表征.在体外抗菌实验和细胞毒性实验的基础上,进一步构建小鼠大肠杆菌腹腔感染模型,考察mPEG2K-PME对腹腔感染小鼠的治疗效果及其对肾组织的毒性作用.结果表明:mPEG2K-PME在体外环境下对大肠杆菌具有明显的抑制作用,对HK-2细胞的毒性降低;在体内对小鼠腹腔感染具有良好的治疗效果,肾毒性明显降低,有望开发成高效低毒的新型制剂.
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黄芩苷-金属配合物与血清蛋白的分子作用机制研究
制各新型碳纳米管修饰玻碳电极(F-CNTs/GCE),建立F-CNTs/GCE分析黄芩苷-金属配合物(baicalinmetal complexes,BMC)与血清蛋白(bovin serum album,BSA)分子作用机制的研究新方法,并对该方法的原理深入探讨.模拟生理条件下,应用循环伏安法对BMC与BSA的相互作用性能进行热力学与动力学研究,推断BSA与BMC的分子作用机制.结果表明,F-CNTs的存在能加速电子传递,F-CNTs/GCE对BMC/BMC-BSA体系表现出较优的响应信号;利用新方法检测BMC-BSA的相互作用,表明BMC-BSA生成了热力学稳定非共价化合物,BMC-BSA的平均结合位点数为1.7,BMC/BMC-BSA反应过程的电子转移数为2,利用该方法推断BMC与BSA二者结合生成了一种非电化学活性的超分子化合物.本研究为药物与蛋白相互作用的分子机制研究提供新思路,对探讨非共价相互作用具有一定参考.
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曼地亚红豆杉IPI基因克隆与功能鉴定
紫杉醇(taxol)是从裸子植物红豆杉中提取的具有抗癌作用的天然药物.异戊烯基焦磷酸异构酶(isopentenyl diphosphate isomerase,IPI)是紫杉醇生物合成途径上催化IPP和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)之间进行可逆转化的异构酶.本研究从曼地亚红豆杉中首次克隆了编码IPI蛋白的基因序列(GenBank登录号为KP970677),并对其进行详细的生物信息学分析.研究表明,本研究所获得的IPI基因cDNA全长1 232 bp,编码233个氨基酸,包含Nudix保守结构域,与其他物种的IPI具有高度同源性;系统进化分析表明,植物IPI被分为被子植物和裸子植物两大类群,本文所研究的红豆杉IPI属于裸子植物IPI类群,该结果与红豆杉属于裸子植物这一事实相符;Southern杂交结果表明:TmIPI是紫杉醇等萜类生物合成途径IPI家族成员.功能验证结果表明:在大肠杆菌中过量表达IPI推动代谢流向下游流动,促进β-胡萝卜素的生物合成,说明IPI在紫杉醇等萜类相关产物生物合成中是一个重要的调节因子.
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固定化分选酶介导的多肽环化
多肽环化修饰是提高其稳定性和生物活性的重要手段之一,本研究建立了含有适于亲和色谱纯化的6个组氨酸和几丁质结合域两个融合标签的分选酶表达系统,纯化获得了目的蛋白;酶促动力学实验结果表明融合标签对其催化活性没有影响;以N-端含有3个甘氨酸和C-端含有分选酶识别序列的线性肽为底物研究了固定化酶催化线性肽的环化,该技术操作简单,易于酶促反应产物的分离纯化和固定化酶再利用,可直接用于环肽类药物的化学-酶法合成.
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基于NMR代谢组学技术的不同来源款冬花的化学比较
为了研究不同来源款冬花药材之间的质量差异,本研究采用NMR代谢组学技术同时结合HPLC含量测定,对21份不同来源款冬花药材进行化学比较.主成分分析结果显示,款冬花栽培品和野生品可明显区分,说明两者化学组成存在一定差异.然后通过有监督的偏小二乘法判别分析(PLS-DA)确定两者的成分差异.结果显示,野生品中咖啡酸、绿原酸、芦丁、款冬酮、甲基丁酸-3,14-Z-去氢款冬素酯(EMDNT)、款冬巴耳二醇(bauer-7-ene-3β,16α-diol)、谷甾酮等次级代谢产物含量高于栽培品,这与传统经验认为的野生品质量较优一致.肝毒性吡咯里西啶生物碱肾形千里光碱(senkirkine)在不同来源款冬花药材中也存在较大差异,相关性分析结果显示,该毒性成分与3,5-二咖啡酰基奎尼酸、3,4-二咖啡酰基奎尼酸、4,5-二咖啡酰基奎尼酸、芦丁、山柰酚类似物等次级代谢物存在正相关,且其相关性具有统计学意义(P＜0.05).款冬花药材中毒性成分和活性成分的相关性值得进一步深入研究.
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水牛角中水溶性物质化学组成分析与鉴定
系统研究水牛角中水溶性物质的化学组成,建立水牛角中水溶性物质分析与鉴定的方法.采用shotgun蛋白质鉴定技术研究水牛角中蛋白质类物质组成,主要为角蛋白、胶原蛋白、桥粒蛋白等结构蛋白;以超滤系统与LC-MS/MS结合鉴定了水牛角中肽类物质组成,主要为源于角蛋白与胶原蛋白等蛋白质的C末端肽段与非C末端肽段;通过与对照品比对,确定了水牛角中次黄嘌呤、尿苷、鸟苷及腺苷4种核苷类物质.本文研究思路可用于角类动物药中水溶性物质组成与分析,为揭示角类动物药功效物质基础提供依据.
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基于UPLC-ESI-IT-TOF/MS方法分析郁舒片中脂溶性成分
为全面阐明复方中药郁舒片的化学组成,本研究采用超高效液相色谱-电喷雾-离子阱-飞行时间质谱(UPLC-ESI-IT-TOF/MS)联用技术,对郁舒片氯仿萃取物的化学组成进行分析研究,共分离出100余种成分,通过对照品色谱数据、高分辨质谱数据及文献数据,指认了其中49种成分,主要包括苯丙素类、萜苷类、醌类、间苯三酚类等化合物.本研究比较全面地分析了复方中药郁舒片氯仿萃取物的化学组成,为全面表征郁舒片的化学组成、药效物质基础和质量控制奠定了坚实的基础.
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利用31P NMR谱快速测定药物中ATP、ADP、AMP以及磷酸盐的含量
利用31P NMR谱对同一样品中ATP、ADP、AMP以及磷酸钠和焦磷酸钠等含磷物质进行定性定量分析,得到ATP、ADP、AMP在0.004～0.080 mol·L-1,NaH2PO4、Na4P2O7在0.005～0.100 mol·L-1内具有很好的线性关系.该方法精密度为0.40％～1.30％,添加回收率为96.9％～105.2％.把该方法应用于ATP注射液的测定,测得ATP注射液中的杂质为ADP和磷酸盐,ATP的含量符合药典要求.实验结果表明该方法重现性好、准确度高,而且无需前处理、操作简单、快速、无其他元素的干扰,是一种全新、可靠的分析ATP、ADP、AMP以及磷酸盐的方法.
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由根皮苷到坎格列净的上市
坎格列净(canagliflozin)是以2型钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)为靶标的第一个口服降血糖药,通过可逆的选择性抑制肾小管对血糖的重吸收,促进血糖在尿液中的排泄,降低体内血糖水平,因而作用机制有别于已有降血糖药物.坎格列净也是以天然活性产物为先导物研制成功的范例.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
