药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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Velvet和LaeA蛋白调控药用真菌发育及活性成分合成相关的研究进展
药用真菌在中国传统医学中占有重要地位,但面临野生资源稀缺和药用活性成分含量低等问题.Velvet和LaeA蛋白在大多数真菌(低等壶菌类到高等担子菌类)中均存在,对真菌发育与活性成分合成调控具有重要作用,本文阐述了这两类蛋白的结构与功能.Velvet蛋白家族包括VeA (Velvet)、VelB (Velvet like B)、VosA(viability of spores A)和VelC (Velvet like C)4个成员,均具有真菌特异的Velvet结构域,在真菌有性生殖、无性生殖和次生代谢产物合成等方面发挥调控功能,其作用受到光、温度等环境因素影响.LaeA蛋白具有S腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖的甲基转移酶结构域(MTD),通过光受体蛋白介导,调控及修饰Velvet蛋白家族,协同调控真菌的生长发育和次生代谢.因此,阐明药用真菌Velvet和LaeA蛋白作用机制对重要药用真菌资源培育及活性成分合成调控具有指导作用.
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大数据时代下生物信息技术在生物医药领域的应用前景
随着信息技术的快速发展,大数据时代冲击着各个行业.在生物医药领域,基因组测序技术的革新使得低成本、高通量、快速度成为现实,与此相关数据信息也出现了爆炸性增长,生物医药领域被悄然融入大数据的行列,因此迫切需要高性能计算以及有效的技术与方法对这些信息进行处理,提取有效数据,为生物医药发展提供支撑.本文针对目前生物医药数据处理过程中面临的主要问题,初步探讨生物信息技术在生物医药领域中的应用及广阔前景.
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中药生殖毒性研究思路和方法
中药生殖毒性研究是中药安全性研究的重要组成部分.与传统中医理论中妊娠禁忌不同,现代所说的中药生殖毒性不仅包括药物致流产、胎儿死亡,还包括药物对受胎能力、生殖系统、胚胎发育及胎仔出生后发育的潜在不良影响,以及药物诱导畸胎产生的可能性.目前的中药生殖毒性评价主要采用国内外新药临床前安全性评价指南推荐的三阶段生殖毒性试验.此外,全胚胎培养、胚胎干细胞试验等体外替代胚胎毒性评价方法也用于在中药胚胎毒性评价.本文结合传统中医药特点就现代中药生殖毒性研究进展和中药新药生殖毒性评价方法等内容进行综述.
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姜黄素及其衍生物在肝脏相关疾病中防治作用的研究进展
姜黄素是植物姜黄主要的多酚类活性成分,在亚洲传统医学中用于治疗关节炎、溃疡、黄疸等疾病由来已久.近年多项研究发现,姜黄素在治疗肝脏疾病方面显示出良好的应用前景,姜黄素通过抑制炎症因子释放、抗氧化应激、改善胰岛素抵抗和调节脂质代谢而对抗肝损伤及非酒精性脂肪肝病理进程;姜黄素通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)、抑制核转录因子κB (NF-κB)和转化生长因子β(TGF-β)等信号通路,抑制肝星状细胞的活化,减少细胞外基质的沉积,从而发挥抗纤维化作用;姜黄素通过作用于细胞周期引起肝癌细胞G2/M阻滞及凋亡,发挥抗癌作用.但姜黄素生物利用度低大大限制了其临床应用,以姜黄素为母体的新剂型和结构修饰是目前研究的热点.本文综述了姜黄素及衍生物作用于肝脏相关疾病的新研究进展.
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基于药物代谢组学的个体化医疗研究进展
药物代谢组学作为系统生物学中的新兴学科,近年来逐渐被应用于个体化医疗并展现出广阔的前景.它通过代谢组学手段,描绘病人个体复杂细致的代谢轮廓,提供对疾病表型的更加详实的描述,并以此为依据,预测和评估不同个体对药物的反应能力,从而选择合适的药物和给药剂量,极大地促进了个体化治疗目标的实现.本文介绍了药物代谢组学这一新兴领域,并对近年来的基于药物代谢组学的个体化医疗研究成果进行了详细综述.
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核酶核糖开关在基因治疗中的应用及挑战
在临床应用中如何根据病情按时、按需地调控基因表达,是基因治疗亟需解决的关键问题.核酶核糖开关具有基因表达水平的可调节性、结构的可组装性和靶基因的特异性等特点,是一种非常有应用前景的配体控制型基因调控系统.新研究显示,核酶核糖开关不仅能调控哺乳动物细胞的转基因表达,还能调控细胞功能与命运.己建立的高通量筛选平台,不仅可以在微生物宿主中快速优化核酶核糖开关,还可将选定的活性序列元件直接应用于哺乳动物细胞.另外,可定量评价核酶核糖开关性能的数学模型的成功建立,为其前瞻性合理设计奠定了基础.但是,核酶核糖开关在基因治疗的成功应用,仍有赖于调节元件的优化设计和调控配体的生物相容性等关键问题的解决.
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重组人干扰素α2b体外广谱抗呼吸道病毒药效学研究
评价重组人干扰素α2b体外广谱抗呼吸道病毒的药效.本实验在细胞水平采用实时荧光定量RT-PCR法检测重组人干扰素α2b抗A型流感病毒药效.采用细胞病变(CPE)法检测重组人干扰素α2b抗B型流感病毒、副流感病毒(HPIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)和冠状病毒的药效.结果表明,3次实验中,重组人干扰素α2b对副流感病毒的平均治疗指数为1 476.63、对呼吸道合胞病毒的平均治疗指数为141.37、对冠状病毒的平均治疗指数大于2 820.76,药效均强于利巴韦林(RBV).重组人干扰素α2b对不同A型流感病毒的RNA有很强的抑制作用,药效强于对照药物.重组人干扰素α2b对B型流感病毒的治疗指数为2.74,治疗效果一般.结果提示,重组人干扰素α2b在体外具有很好的广谱抗呼吸道病毒的活性,且毒性低,治疗指数高,有望成为临床治疗呼吸道病毒感染的特效药,更好的服务于呼吸道病毒感染的预防和治疗.
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E3连接酶HUWE1与真核翻译起始因子eIF4E的相互作用
为研究真核翻译起始因子eIF4E的调控,利用酵母双杂交系统从人骨髓cDNA文库筛选eIF4E相互作用蛋白质,核苷酸序列分析及同源性检索表明,其中一个约为0.4 kb的克隆与HUWE1 (HECT,UBA和WWEdomain containing 1,又称ARF-BP1,HECTH9,HUWE1)高度同源.细胞免疫共沉淀实验结果显示,在哺乳动物细胞水平能够检测到eIF4E蛋白与全长HUWE1的特异相互作用.利用构建好的含有HECT结构域的突变体进行相互作用位点研究,结果表明HUWE1的HECT结构域可以与eIF4E蛋白相互作用.
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二甲双胍对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛β细胞功能的影响及初步作用机制探讨
考察二甲双胍对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛β细胞功能的影响及探讨其可能作用机制.KKAy小鼠24只,随机分为模型对照组(Con组)和二甲双胍组(Met组,剂量为0.2 g·kg-1),连续灌胃给药12周.期间考察Met对糖代谢及β细胞胰岛素分泌功能的影响;检测胰腺中相关生化指标、炎症及离子通道等关键因子的基因和蛋白水平变化.结果表明,Met可改善KKAy小鼠胰岛素敏感性和糖耐量异常,降低空腹血糖和胰岛素水平(P<0.01);增加第一时相和大胰岛素分泌量(P< 0.01);上调β细胞中胰岛素、降低α细胞中胰高血糖素的阳性表达;降低胰腺中iNOS的酶活性(P<0.05),显著下调TLR4、NF-κB、JNK、IL-6和TNF-α的mRNA水平及p-NF-κB p65亚基的蛋白表达水平;增加钙镁ATP酶活性(P<0.05),上调胰岛素胞吐(Syntaxin和Snap25)及离子通道(SERCA2和Kir6.2)的mRNA表达水平;上调高糖应激下胰腺中线粒体SIRT5蛋白的表达.二甲双胍可显著改善2型糖尿病KKAy小鼠β细胞功能紊乱,恢复胰岛素分泌功能,其机制可能与降低胰腺中炎症反应、调节钙离子和胰腺激素稳态作用有关.
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新型PPAR-δ激动剂对大鼠胚胎-胎仔发育毒性的研究
考察新型PPAR-δ激动剂HS060098对SD大鼠胚胎-胎仔毒性.将SD孕鼠随机分为溶剂对照组和低、中、高等3个剂量组,大鼠妊娠6~l5天(GD6-15)分别口服灌胃1%羟丙基甲基纤维素水溶液和10、30、100 mg·kg-1·d-1剂量的HS060098混悬液.GD20处死孕鼠,计数母体动物黄体数、着床数,观察胚胎生存死亡情况;检查生存胎仔的体重、性别、外观、内脏及骨骼等指标.结果显示,各给药组孕鼠临床症状及胎仔外观、内脏未见明显异常,但100 mg·kg-1·d-1剂量组的孕鼠体重增长缓慢(P<0.01)且胎仔骨骼骨化延迟(P<0.01),30 mg·kg-1·d-1剂量组第二胸骨节骨化不全的胎仔数和窝数均明显高于溶剂对照组(P<0.05),各给药组胎仔均有骨骼畸形发生.结果提示,在本实验室条件下新型PPAR-δ激动剂HS060098对SD妊娠大鼠有一定母体毒性,对胎仔骨骼发育有不良影响.
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中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测
应用非线性混合效应模型(NONMEM)研究建立中国老年患者万古霉素的群体药代动力学模型.数据为回顾性收集的稀疏数据,采用两中心共260例患者,其中男177例、女83例共计619个血药浓度数据建立模型.采用一室型模型进行数据拟合.两中心数据以引入一个协变量SID(研究中心标识码)的方式考察对模型的影响.终模型为:CL=(θbase+θmax×(1-e(-θ1×CLCr)))×θ(Age/72)Age,V=θv×θ(Age/72)Age,其中的协变量为CLCr和Age,模型CL和V的群体典型值分别2.91 L·h-1,54.76 L.终模型用Bootstrap法和NPDE法进行模型的内部验证,另外采用34例患者的68个血药浓度数据进行模型的外部验证.Bootstrap法1 000次重复抽样和拟合,通过所得参数的中位数和95%的置信区间判断模型的稳健性.NPDE法和外部数据验证评价模型预测能力.在万古霉素的药效学评价中,用万古霉素群体药动学模型预测的患者清除率计算相应的AUC0-24 h值,以AUC0-24 h与MIC比值大于等于400作为临床有效治疗的指标来判断患者使用万古霉素的合理性.结果显示:部分患者依常规给药时低于理想临床治疗剂量.本研究通过万古霉素的群体药动学模型结合患者的MIC、Age、CLCr及AUC0-24h/MIC之间的关系来预测万古霉素的合理给药剂量,为患者万古霉素的个体化给药提供参考.
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华蟾素注射液中蟾毒配基类化学成分研究
华蟾素注射液是中华大蟾蜍皮经精制加工制成的水溶性制剂,临床应用广泛,具有良好的抗肿瘤活性,疗效较好,蟾毒配基类化合物为其中抗肿瘤的主要活性成分.本研究针对华蟾素注射液中蟾毒配基类化合物进行了分离,得到6个化合物,分别鉴定结构为3-表-假蟾毒精(1)、假蟾毒精(2)、3-表-沙蟾毒精(3)、沙蟾毒精(4)、3-表-日蟾毒它灵(5)和3-氧代-沙蟾毒精(6).其中1、3为新化合物,5、6为新天然产物,1、2和3、4分别为两对C-3羟基构型异构体.
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中药益智正丁醇萃取部位的化学成分研究
采用MDS树脂、正相硅胶、反相ODS等柱色谱和制备HPLC等多种色谱方法,从中药益智95%乙醇提取物的正丁醇萃取部位中分离得到9个化合物,根据理化性质和波谱数据分别鉴定为:(1R,4R,10R)-1β,4α-dihydroxy-11,12,13-trinor-5,6-eudesmen-7-one (1)、1β,4β-dihydroxy-11,12,13-trinor-8,9-eudesmen-7-one (2)、oxyphyllenone A(3)、oxyphyllenone B(4)、3,5,4'-三羟基-7-甲氧基黄酮(rhamnocitrin,5)、staphylionoside D (6)、苄基C-D-吡喃葡萄糖苷(benzyl-1-O-β-D-glucopyranoside,7)、2-O-β-D-glucop yranosyl-(1S)-phen ylethylene glycol (8)和(S)-1-phenylethyl-β-D-glucopyranoside (9).其中化合物1是一个新的倍半萜类化合物,命名为oxyphyllenone C,化合物8、9为新天然产物,化合物2、6为首次从山姜属中分离得到,化合物7为首次从益智中分离得到.
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担子菌薄皮干酪菌中两个新的倍半萜
采用硅胶、RP-18、Sephadex LH-20等多种材料进行分离纯化,通过理化方法和波谱分析进行结构鉴定,从担子菌薄皮干酪菌(Tyromyces chioneus)发酵液的乙酸乙酯提取部位分离并鉴定了4个化合物,它们分别为:tyromol A (1)、tyromol B (2)、15-hydroxy-6α,12-epoxy-7β,10αH,1 1βH-spiroax-4-ene (3)和agripilol C (4).其中化合物1和2为新的倍半萜,化合物3和4均为首次从该真菌中分离得到.
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基于协同氟康唑抗耐药真菌活性的小檗碱结构衍生化研究
前期研究发现小檗碱能显著提高氟康唑对耐药白念珠菌的敏感性,提示其具有协同氟康唑抗耐药真菌作用.通过结构修饰和改造等衍生化研究,可为研究其作用靶点和构效关系、提高成药性、获得新结构活性化合物提供依据.以13位引入苄基对小檗碱进行结构修饰;以胡椒乙胺为起始原料合成异喹啉类化合物,模拟打开小檗碱D环、保持其A、B、C、E环的方式,对小檗碱进行结构改造;对获得的化合物进行体外与氟康唑合用抗耐药白念珠菌活性测试.结果显示13-苄基取代小檗碱类衍生物1a~1e保持了协同氟康唑抗耐药白念珠菌的活性,提示可通过13位苄基取代的方式引入各种功能基团而不降低其活性.小檗碱结构改造类似物N-苄基异喹啉类衍生物活性总体不高,但化合物2b、2e、4b表现了一定的活性,说明其基本骨架D环可以打开,值得进一步优化研究.
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双环醇磷脂复合物制备、复合机制及其对口服吸收的影响
本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响.采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)及磷核磁共振波谱(31P-NMR)等方法,研究复合物的药物晶型及物相状态,探讨复合机制;以原料药为参比,考察复合物在水和正辛醇的表观溶解度,以及大鼠灌胃后的血药浓度和肝组织分布.结果表明,优化条件下双环醇与磷脂酰胆碱以摩尔比1∶2完全复合,两者系通过磷脂酰胆碱的磷氧双键(P=O)与双环醇苄醇羟基两个极性端之间的电荷迁移作用形成分子间氢键而复合,药物以无定形状态分散.与原料药相比,复合物水和正辛醇的表观溶解度分别提高了5.75和7.72倍.大鼠口服给药血药浓度及肝组织分布以1h增加为明显,分别为原料药的43和13倍,显示了良好的促进药物吸收的作用.本研究亦为其他苄醇类化合物磷脂复合物的研究提供了理论指导与参考.
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快速膜乳化与喷雾干燥联用制备汉防己甲素纳米复合粒子及其表征
针对肺部吸入干粉制剂,为了克服微球和纳米粒各自的缺点,本文以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为辅料,汉防己甲素(tetrandrine,TET)为模型药物,采用快速膜乳化法将其制备成聚乳酸-羟基乙酸纳米粒(TET-PLGA NPs),再利用喷雾干燥技术将纳米粒组装成微米级复合粒子.利用扫描电镜(SEM)、激光粒度分析、高效液相色谱(HPLC)、X射线衍射(XRD)、差热扫描(DSC)、红外分析(IR)和激光共聚焦显微镜(CLSM)对复合粒子进行表征.快速膜乳法制备的汉防己甲素纳米粒(一级粒子)的平均粒径为(337.5±6.2) nm、PDI为0.014±0.004.纳米粒经喷雾干燥后,形成平均粒径为(3.675±0.16) μm的实心类球状纳米复合粒子(二级粒子),药物以无定形态分布于载体材料中.该粒子遇水后能重新分散,释放出一级粒子.本实验所采用的快速膜乳化-喷雾干燥联用技术整合了微球和纳米粒的优点,为活性物质递送肺部奠定基础.
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白花丹参HDS基因的全长克隆与原核表达分析
根据丹参转录组数据库提供的基因片段设计特异性引物,采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法,从白花丹参中克隆1-羟基-2-甲基-2-(E)-丁烯基-4-二磷酸合酶基因的全长cDNA序列,命名为SmHDS,GenBank注册号KJ746807.序列长度为2 529 bp,含有2 229 bp的开放阅读框,推测编码742个氨基酸,含有170 bp的5'UTR和130 bp的3'UTR.利用生物信息学软件对获得的序列进行同源性分析,得出SmHDS与紫花丹参HDS的亲缘关系较近.原核表达分析结果表明SmHDS在大肠杆菌中表达出与预测蛋白大小相当的目标蛋白,同时对影响蛋白表达的4个因素,即诱导温度、诱导时间、IPTG浓度和诱导时宿主菌的密度(A600)进行了优化,得出SmHDS蛋白表达的佳条件为:温度30℃、诱导时间20 h、IPTG终浓度0.2 mmol·L-1、宿主菌的密度(A600)值为0.6.这为进一步研究1-羟基-2-甲基-2-(E)-丁烯基-4-二磷酸合酶在丹参酮类化合物生物合成途径中的作用提供了理论依据.
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ICP-MS法分析新促排灵对铅中毒小鼠的促排作用
应用电感偶合等离子体质谱(ICP-MS)测定生物样本中铅的浓度,考察核素促排药新促排灵对铅中毒小鼠的促排作用.小鼠一次性腹腔注射乙酸铅溶液,每只染铅1 mg,建立急性铅中毒模型,染铅后4h腹腔注射新促排灵(Zn-DTPA),连续给药5天.同时设正常对照组、染铅模型组、新促排灵与促排灵(Ca-DTPA)联用组.每天收集尿液,在实验的第2、4和6天分别处死部分小鼠,取全血、双侧股骨、脑,消解处理后,用ICP-MS测定铅含量.结果表明Zn-DTPA能显著增加尿铅的排出,降低血液、股骨和脑组织中的铅含量.
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8-十六烷基小檗碱与小檗碱的大鼠药代动力学和组织分布比较研究
高效液相色谱法测定小檗碱(BBR)和8-十六烷基小檗碱(8-BBR-C16)在大鼠血浆及组织中的浓度,比较二者的药代动力学规律和组织分布差异,为8-BBR-C16的机制研究及药物开发提供实验数据.大鼠灌胃80mg·kg-1药物后,在药动学实验结果中,与BBR相比,8-BBR-C16的Cmax、AUC0-t分别是BBR的2.8倍和12.9倍,t1/2由3.61 h延长到11.90 h.在组织分布实验结果中,与BBR相比,8-BBR-C16在各种组织的分布浓度均有显著提高,停滞时间明显延长.其在肺中的药物浓度高,高浓度达到3 731.82 ng·g-1.8-BBR-C16经衍生化后,在血浆中Cmax及生物利用度显著提高,体内循环时间延长,组织中的药物分布浓度显著提高,分布比例改变,具有较强的肺靶向性.
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LC-MS/MS法测定人血浆中γ-氨基丁酸及其药动学初步应用
建立快速、灵敏、易操作的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中γ-氨基丁酸(GABA),并初步应用于γ-氨基丁酸片在健康中国受试者的药动学研究.本法采用d2-γ-氨基丁酸作为内标,血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,经Luna HILIC(100 mm×3.0 mm,3μm;美国Phenomenex公司)色谱柱进行分离.流动相为0.2%甲酸水溶液-0.1%甲酸乙腈(20∶80),流速为0.5 mL·min-1.采用电喷雾电离源(ESI)正离子、多反应监测模式(MRM)进行监测,用于定量分析的离子反应为m/z 104→69(γ-氨基丁酸)、m/z 106→71(内标).γ-氨基丁酸在5.00~1 000 ng·mL 1内线性良好(r2>0.99),定量下限为5.00 ng·mE-1.待测物日内和日间精密度(RSD)均小于15%,准确度(RE)在±15%之间,均符合生物样品分析相关要求.本方法成功应用于γ-氨基丁酸片的人体药动学研究.
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含有机硼的小分子药物硼替佐米
1 靶标:蛋白酶体的确定蛋白酶体(proteasome)是具有多元催化作用的蛋白酶,广泛存在于哺乳动物胞浆与核内,通过对蛋白分子的水解,将受损伤的、被氧化的或错误折叠的蛋白质降解,调节细胞周期和凋亡.构成蛋白酶体的催化核心是20S多亚基复合物,分子质量大约为700kDa.例如从酵母中分离的蛋白酶体的晶体结构表明是由28个蛋白亚基(α1~α7,β1~β7)2构成,成为4个叠合环形成的颗粒,活性中心在颗粒的内部,底物经窄长的通道进入(Groll M,et al.Nature,1997,386:463-471).蛋白酶体与细胞内NF-κB信号传导途径密切相关,由于NF-κB在炎症过程以及肿瘤细胞的发生和发展中扮演重要角色,干扰NF-κB活化过程,可间接或直接地阻断炎症和促成肿瘤细胞的死亡.所以蛋白酶体是研发抗炎和抗肿瘤药物的靶标.
关键词:
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |