药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
先导化合物结构优化是新药研发的关键环节.通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性,延长药物在体内的作用时间,增强代谢稳定性,提高生物利用度.本文主要综述了通过改变代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略,包括封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药等.
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纳米药物递释系统的脑靶向研究进展
血脑屏障在发挥中枢神经系统保护作用的同时也阻碍了诊断和治疗药物向脑部的递送.随着纳米技术的发展,纳米药物载体系统的应用使药物的跨血脑屏障转运和脑内递释成为可能.脑靶向药物递释系统由两个基本部分组成:药物的递释载体系统和脑靶向策略.本文将主要介绍几种用于脑靶向药物递释的载体,重点介绍实现药物脑靶向递送的几种脑靶向策略,并对其各自的特点进行评价.
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抗CD20治疗性单克隆抗体的研究进展
作为治疗B细胞淋巴瘤的靶向药物,抗CD20单克隆抗体在治疗性抗体中占有重要的一席之地.经历十几年的研究发展,该类药物结构不断改进,适应症也随之增多.如今,该类抗体不仅可以用于治疗淋巴细胞来源的肿瘤,也逐步应用于一些自身免疫性疾病的治疗,其新型适应症还在不断探索中;同时,该类抗体临床给药方案不断优化,药物反应性不断提高,疗效和毒副作用都得以进一步改善,但和其他化疗药物联合治疗的确切作用机制尚仍有待进一步的深入研究.本文就近年来具有代表性的抗CD20治疗性单克隆抗体的研究新进展做一概述.
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氟伐他汀抑制抗β2GPI/β2GPI复合物诱导的THP-1细胞活化
为了探讨氟伐他汀对抗β2GPI/β2GPI复合物诱导THP-1细胞活化的干预作用及机制,采用脂多糖(LPS,500 μg.L-1)、抗β2GPI/β2GPI复合物(100 mg.L-1)等活化单核细胞株THP-1并用氟伐他汀(0、1、5、10及50 mg.L-1)对细胞进行预处理.采用实时定量PCR (RT-qPCR)检测细胞组织因子(TF)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) mRNA表达,发色底物法检测TF活性,ELISA方法测定TNF-α蛋白的表达,蛋白印迹检测细胞NF-κB抑制蛋白(IκB-α)和磷酸化NF-κB p65的蛋白水平变化.结果显示,抗β2GPI/β2GPI复合物(100 mg·L-1)能诱导THP-1细胞活化以及TF和TNF-α表达上调.氟伐他汀(50 mg.L-1)能抑制复合物诱导的THP-1细胞TF(mRNA和活性)及TNF-α (mRNA和蛋白)的表达(P<0.05),上调IκB-α表达及抑制NF-κB p65磷酸化.结果表明,氟伐他汀通过干预信号分子IκB-α和磷酸化NF-κB p65的表达,抑制抗β2GPIβ2GPI复合物诱导的细胞TF及TNF-α的表达,抑制THP-1细胞活化.
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番荔枝酰胺衍生物FLZ对LPS联合MPTP诱发小鼠慢性帕金森病的治疗作用
利用细菌内毒素脂多糖(LPS)联合神经毒素MPTP诱发的慢性小鼠帕金森病(PD)模型,考察番荔枝酰胺衍生物FLZ片剂对PD的治疗作用.C57/BL小鼠腹腔注射LPS(5 mg.kg-1)一次,1周后,小鼠皮下注射MPTP (25 mg.kg-1),每天1次,共注射2天.8周后,FLZ (25、50及75 mg.kg-1)及阳性对照药L-DOPA治疗性给药,每天1次,共给药2个月.以爬杆法及足迹法不同时间评价PD小鼠的行为学能力,高效液相色谱法检测纹状体多巴胺含量,免疫组化法分析黑质纹状体酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数.结果显示,LPS与MPTP合用能成功诱发小鼠PD样病理改变,在造模后第8周模型组动物爬杆行为学评分与正常对照组相比有显著性降低,在步伐测定实验中出现明显的步伐紊乱和步伐长度减小.FLZ (25、50及75 mg·kg-1)治疗性给药2个月,能显著改善PD小鼠的行为学障碍,表现在增加爬杆行为学评分,改善动物的步伐紊乱及步伐长度;同时,提高小鼠黑质TH阳性神经元的数量,增加纹状体内多巴胺含量.结果表明,FLZ片剂对LPS联合MPTP诱发的慢性炎症性PD小鼠有良好的治疗作用,目前该药己申报临床试验,有望成为新型抗PD药物.
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单链抗体与力达霉素辅基蛋白融合蛋白制备过程的优化
优化以包涵体形式表达的抗Ⅳ型胶原酶单链抗体与力达霉素辅基蛋白融合蛋白Fv-LDP制备过程.通过单因素或正交设计优化其包涵体制备与溶解、固定化金属螯合层析和分步透析复性过程,Sephadex G-75层析精细纯化蛋白,基于流式细胞术的饱和结合实验检测其抗原结合活性.优化后,Fv-LDP包涵体纯度为63.9%,溶解度为95.7%;纯化后Fv-LDP纯度达95%以上,复性后单体含量占60%,精细纯化后提升为85%,比初始复性条件提高5.6倍,能够与人肺腺癌PAa细胞和肝癌BEL-7402细胞结合.Fv-LDP制备过程被成功优化,为其生产和研发奠定了实验基础,也为其他以包涵体形式表达的基于单链抗体的小型化抗体药物制备提供了比较实用的方法.
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抗VEGFR-2全人源IgG1抗体的构建及其在CHO-k细胞中的表达
本文在实验室构建的单链抗体-Fc融合抗体[scFv(AK404R)-Fc]的基础上构建抗VEGFR-2全人源IgG1样全长抗体(Mab-04).利用重叠PCR,获得Mab-04的轻链和重链的核酸序列后分别克隆到真核表达载体pcDNA3.1,获得重组质粒.脂质体法将重组质粒转染至CHO-k细胞,经ProteinA柱纯化细胞培养上清液获得目的蛋白,利用Western blotting检测目的蛋白,ELISA检测Mab-04与抗原亲和力.测序表明重组质粒构建成功,Westem blotting检测显示目的蛋白成功表达(1μg.mL-1),ELISA检测阐明该抗体能与抗原结合并呈浓度依赖性(IC50为50 nmol.L-1),表明Mab-04成功表达并正确装配,为进一步大量制备该抗体及其活性研究打下基础.
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含苯氧乙酰基结构单元新型酪氨酸衍生物的设计、合成与PPAR激动活性
为寻找新型的PPAR激动剂,本研究以L-酪氨酸为起始原料,经过羧基酯化、氨基酰胺化、酚羟基溴烷基化及溴烷基胺基化等多步反应,成功合成了20个含苯氧乙酰基结构单元的L-酪氨酸衍生物TM1(总收率21%~75%); TM1碱性水解,得到16个相应的水解产物TM2 (77%~99%).共得到4个中间体和36个目标化合物,其中39个新化合物的结构得到1H NMR、13C NMR证实,35个新化合物进一步通过HR-MS确证.体外抗糖尿病活性结果表明,目标化合物的PPAR相对激动活性整体较弱,高者TM2i为50.01%,需要进一步改进.
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酞嗪酮类新型免疫抑制剂的合成与活性研究
以邻苯二甲酰亚胺为原料,经选择性还原、硝化、溴代、扩环、还原、Knoevenagel和酰化反应,合成了15个未见文献报道的化合物,结构经1H NMR、HR-MS确证.以临床应用的免疫抑制剂霉酚酸(MPA)作为阳性对照药,采用小鼠体外脾细胞增殖抑制法考察了目标化合物对小鼠T细胞免疫抑制活性,对化合物7a和7h进行IMPDH酶抑制活性研究.体外活性结果显示,该系列化合物具有较好的T细胞抑制活性,其中化合物7f、7h活性好,IC50分别为0.093 μmol.L-1和0.14 μmol.L-1,好于阳性对照药MPA,酶活性与细胞活性一致.
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基于中药醒鼻方的丹冰自微乳化给药系统的制备
本文制备了丹皮酚(paeonol,Pae)和冰片(bomeol,Bor)混合物的自微乳化给药系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS).通过测定溶解度、三元相图法和单纯形网格法筛选和优化其处方,制备丹冰SMEDDS,测定其形成微乳后的粒径,采用透射电子显微镜(transmission electron microscopy,TEM)观察其形态,并用气相色谱法测定其中Pae和Bor的含量.结果显示,以油酸乙酯(ethyl oleate,EO)为油相,聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL35,EL35)为表面活性剂,二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP,HP)为助表面活性剂时,能形成微乳的区域大于其他组合;当其比例为20∶45∶35,微乳液粒径(particle diameter,PD)在34 nm左右,多分散指数(polydispersity index,PI)在0.2左右.终所制得的丹冰SMEDDS中含Pae 16%、Bor 2%、EO 16%、EL35 37%和HP 29%.丹冰SMEDDS的制备工艺简单、性质稳定,为相关中药和相关成分的研究提供参考.
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基于药代动力学参数分析比较葛根芩连汤的不同配伍肠吸收特性
基于药代动力学参数分析比较葛根芩连汤不同配伍组中葛根素、黄芩苷、小檗碱和甘草苷的肠吸收差异.葛根芩连汤中4种药效成分的浓度应用LC-MS/MS方法进行测定,血药浓度-时间数据利用DAS软件进行动力学分析,并结合大鼠肠外翻及在体单向肠道灌流实验数据,比较不同配伍方式下4种成分的吸收差异.结果显示全方组中葛根素、黄芩苷及小檗碱AUC值显著提高,甘草苷AUC值显著降低,而肠外翻及在体单向肠道灌流的实验结果表明4种成分在全方组吸收明显提高,说明全方配伍可促进4种成分肠道吸收,但同时其可能加快了肝药酶对甘草苷的代谢.
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中华大蟾蜍mcl-1基因克隆及其重组蛋白在原核体系中的诱导表达
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中药材三七中农药多残留分析的样品前处理方法
建立了中药材三七中农药残留分析的两种样品前处理方法,在样品前处理方法Ⅰ中,样品经正己烷与二氯甲烷(体积比为6∶4)混合溶剂超声提取,提取液经Envi-carb/NH2 SPE小柱净化;在样品前处理方法Ⅱ中,采用基质固相分散萃取净化法对样品进行提取净化.两种方法所得到的洗脱液,于旋转蒸发仪上浓缩近干,二氯甲烷定容后于气相色谱-质谱(GC-MS)检测.采用GC-MS的选择离子监测(SIM)方式和外标法定量.在优化的样品前处理条件和GC-MS分析条件下,方法简便、快速,添加水平为0.01、0.5和2.0 mg·kg-1进行加标回收率实验时,采用方法Ⅰ时的回收率为81.90%~102.10%,相对标准偏差(RSD)为3.60%~7.10%;采用方法Ⅱ时的回收率为96.26%~104.20%,RSD为3.52%~7.94%;检出限在0.48~1.34 ng.g-1之间.两种前处理方法的各项技术指标满足农药残留检测要求,适合三七样品中痕量农药残留的分析.
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基于代谢组学技术和ITS2序列的恒山黄芪与川黄芪差异性研究
为了比较恒山黄芪和川黄芪在分子水平上的差异,首先采用基于1H NMR的代谢组学技术对恒山黄芪和川黄芪进行化学分析,并找出其差异性,然后对药典规定的黄芪甲苷和毛蕊异黄酮葡糖苷含量进行测定,再对二者的ITS2片段进行测序.结果共指认出代谢产物23种,主成分分析显示,恒山黄芪和川黄芪可以明显区分开,恒山黄芪中的天冬氨酸、y-氨基丁酸和柠檬酸以及黄芪甲苷和毛蕊异黄酮葡糖苷含量较高,而川黄芪中的苏氨酸、丙氨酸、乙酸、胆碱、精氨酸、果糖和蔗糖含量较高,几乎检测不到黄芪甲苷;二者的ITS2序列差异较大,共有8处碱基不同.从化学成分和DNA分子遗传来看,恒山黄芪和川黄芪差异很大.
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微量量热法体外表征拉米夫定对肠道特征菌群的影响
采用微量量热法研究拉米夫定对3种肠道特征细菌青春双歧杆菌、痢疾志贺菌及大肠埃希菌生长代谢的影响.在不同给药剂量下,以表达功率-时间曲线(热谱曲线)的特征参数生长速率常数(k)、热功率(p)、达峰时间(f)、发热量(Q)为指标,对拉米夫定影响肠道特征细菌生长代谢程度进行客观地量化评价.结果显示,拉米夫定对青春双歧杆菌的半数抑制率(IC50)为200 μtg·mL-1,对痢疾志贺菌的IC50大于3 000μtg·mL-1,对大肠埃希菌的IC50大于6 000 μg·mL-1.结果显示,拉米夫定对3种肠道特征菌群抑制效果呈现明显差异,其“敏感”程度依次为青春双歧杆菌>痢疾志贺菌>大肠埃希菌;研究提示长期口服拉夫米定可能破坏菌道菌群平衡,存在导致内毒素等增加、引发炎症、加速肝病病情恶化的潜在风险.
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转化次丹参酮二烯酿酒酵母全细胞催化体系的构建
丹参酮是中药丹参的重要活性成分之一,其代谢途径尚未明确.快速筛选和鉴定丹参酮生物合成途径相关基因具有重要意义.铁锈醇作为丹参酮代谢途径中间产物,其产量相对较低,为得到大量铁锈醇用来作为下游P450功能鉴定的底物进行下游途径解析,迫切需要建立高效转化次丹参酮二烯至铁锈醇的体系.本文以酿酒酵母为宿主,构建了含有催化次丹参酮二烯生成铁锈醇的CYP76AH1及P450还原酶SmCPR1全细胞催化体系,并在DNA及mRNA水平对其进行了表征.通过透性剂处理,实现了一步生物转化合成铁锈醇,转化效率达到了69.9%.该研究证实含有CYP76AHl及来源于丹参的细胞色素还原酶SmCPR1的酿酒酵母能够将次丹参酮二烯转化为铁锈醇,研究结果不仅为生物转化生产铁锈醇提供了一个有效平台,还可以用于鉴定丹参酮下游合成的其他CYP450的功能.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |