药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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法尼醇X受体与糖脂代谢
法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)属于核受体超家族,研究证明FXR可调控多种代谢通路,除在胆汁酸代谢中发挥重要作用外,FXR激活后参与维持机体糖脂代谢稳态.随着糖脂代谢异常相关疾病发病率的升高,FXR对糖脂代谢的调节越来越引起研究者的重视.FXR激动剂可能成为治疗2型糖尿病和脂代谢紊乱等代谢性疾病的新型药物靶点.
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p70核糖体蛋白S6激酶抑制剂的研究进展
p70核糖体蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是AGC家族的重要成员,在mTOR信号通路中起着非常重要的作用.p70S6K与蛋白质的合成、mRNA的加工、葡萄糖的体内平衡以及细胞的生长和凋亡等进程密切相关.研究表明,肿瘤的发生与p70S6K的过度激活有关,因此,p70S6K已成为抗癌药物研发的重要潜在靶点之一.本文对p70S6K的生物学功能、作用机制及相关p70S6K抑制剂结构和研究思路做一综述.
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运用基于高通量测序和大数据挖掘的元基因组学方法分析中药制剂的物种成分
中药制剂质量评价以化学成分分析为主,而物种成分分析近年来引起了中医药界的极大关注,特别是对于丸剂类中药制剂的质量评价更为重要.建立中药制剂物种成分的快速、准确、系统的分析方法,是实现中药现代化、产业化和国际化的关键之一.中药制剂物种成分分析的实质是对包含多个生物物种的混合体系(混合生物样本)的物种鉴定.基于高通量测序和大数据挖掘技术的元基因组学方法是目前认识、分析生物混合体系结构和功能有效、重要的方法之一.利用元基因组学方法将有助于建立中药制剂的物种评价方法.通过选择合适的DNA分子标记,可对配伍处方药材物种进行鉴别,同时通过大规模数据分析和挖掘鉴别制剂中的混伪品、有毒动植物或受保护动植物的成分,以及在生产过程引入的生物杂质,从而为中药制剂的有效性、安全性和合法性提供评价依据.
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脂质体面临的聚乙二醇“窘境”及其解决方法
聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)因其优越的性能被广泛应用于脂质体等纳米载体表面修饰,但随着研究的深入,PEG化脂质体也产生了相应的负面影响,如PEG链抑制靶细胞对脂质体的摄取、妨碍pH敏感脂质体细胞内的“核内体逃逸”以及对同一动物体内重复注射PEG化脂质体诱发的加速血液清除(accelerated blood clearance,ABC)现象等,这些称为PEG“窘境”(PEG dilemma).PEG“窘境”为携载抗肿瘤药物的PEG化脂质体的靶向递送、包封基因和蛋白类药物的PEG化pH敏感脂质体发生有效的细胞内释放以及需要重复注射的PEG化脂质体都带来了严峻的挑战,因此解决PEG“窘境”刻不容缓.本文对PEG“窘境”的定义、分类和几种克服PEG“窘境”的方法进行了综述.
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基于网络药理学的罗格列酮复方作用机制探讨
在新药研发及药理学研究领域,网络药理学的应用日渐广泛,方法层出不穷.本研究以罗格列酮复方为研究对象,采用3种网络药理学预测方法进行靶点预测和作用机制探讨,并比较评价3种预测方法的异同.研究发现,3种方法预测得到的结果并不相同,但钙信号转导通路在3种方法中均可预测到.经生物信息学分析发现,这条通路与糖尿病及糖尿病引起的认知障碍相关,表明钙信号转导通路是罗格列酮复方作用过程中重要的信号调节通路.本研究为该复方作用机制的进一步阐释提供了线索,同时也为实际研究中网络药理学靶点预测方法的选择和应用提供参考.
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一种基于流式细胞仪平台荧光共振能量转移技术的Caspase-8活性检测荧光探针
荧光共振能量转移技术(fluorescence resonance energy transfer,FRET)作为一种经典的荧光检测技术,已经广泛运用于生物科学研究中,开发了一系列基于FRET技术的荧光检测探针.半胱氨酸蛋白酶家族(cysteine aspartic acid specific protease,Caspase)在细胞凋亡通路中发挥着十分重要的作用,尤其是位于死亡受体介导的凋亡通路起始位置的Caspase-8,它的激活能引发后续的一系列Caspase酶原的激活并引起细胞的凋亡.因此,Caspase-8活性的检测在细胞凋亡检测中具有非常重要的意义.本文基于蛋白酶类FRET荧光探针原理设计了一个能检测活细胞内Caspase-8活性变化的荧光探针,并且在流式细胞仪上利用FRET技术检测了细胞凋亡诱导剂特异性激活的Caspase-8活性,从而证明了所构建的探针检测Caspase-8活性的有效性和特异性.结果表明,所设计的探针能够特异性地响应细胞凋亡诱导中引起细胞内Caspase-8酶活性的变化,并且能够利用流式细胞技术得以快速定量检测.本研究为在活细胞中检测Caspase-8活性提供了一种更加方便快捷的检测方法.
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下调间隙连接蛋白43表达对血管内皮细胞生物功能的影响
间隙连接蛋白43 (Cx43)在伤口愈合过程中发挥重要作用.血管生成也是创伤修复的一个重要特征,但目前很少有关Cx43对血管内皮细胞功能影响的研究.本文采用小干扰RNA (siRNA)特异性减少Cx43在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的表达,研究Cx43的表达下调对HUVEC细胞间信号传递、活力、增殖、迁移以及血管生成活性的影响.结果表明,经siRNA处理后,HUVEC内Cx43的表达降低约80％ (P＜0.05),HUVEC细胞间信号传递功能减少约65％ (P＜0.05),细胞活力、增殖和迁移活性显著降低(P＜0.05)、血管生成速度减缓.推测在创伤早期维持Cx43的低水平表达,抑制渗透性和炎性等异常血管的生成速度,是保证伤口愈合过程中各关键步骤协调进行的前提条件之一.
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慢性不可预见性温和应激模型大鼠的肝脏药物代谢酶活性变化研究
采用鸡尾酒(cocktail)探针药物法研究慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)造成的抑郁状态对大鼠体内6种CYP450亚酶活性的影响.根据Katz法建立CUMS大鼠抑郁模型;分别选用甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、茶碱、咪达唑仑、奥美拉唑及右美沙芬作为大鼠CYP2C6、CYP2E1、CYPl A2、CYP3A2、CYP2D1、CYP2D2的探针底物,采用液质联用法(LC-MS/MS)测定对照组与模型组大鼠体内6种混合探针的血药浓度,计算药动学参数.结果表明,茶碱和氯唑沙宗代谢显著加快(P＜0.01),甲苯磺丁脲、右美沙芬、奥美拉唑、咪达唑仑的代谢无显著差异.结果说明,慢性不可预见性温和应激造成的抑郁状态对CYPl A2有强诱导、对CYP2E1有中强诱导作用.
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露兜簕来源咖啡酰奎宁酸抑制HepG2肝细胞脂质积聚并调节脂代谢相关基因的表达
前期研究证明,露兜树(Pandanus tectorius Soland.)的果实露兜簕富含咖啡酰奎宁酸类成分并具有显著降血脂作用.为探究露兜簕发挥降脂作用的有效成分和潜在机制,用油酸诱导的HepG2肝癌细胞脂质积聚模型对7种露兜簕来源的咖啡酰奎宁酸类成分进行了筛选.结果显示,3-咖啡酰奎宁酸(3-CQA)、3,5-二咖啡酰奎宁酸(3,5-CQA)和3,4,5-三咖啡酰奎宁酸(3,4,5-CQA)可显著降低HepG2肝细胞脂质积聚和细胞内总胆固醇和甘油三酯水平,并且无显著细胞毒性.实时定量PCR结果表明,这三种咖啡酰奎宁酸化合物能够显著抑制脂质合成相关基因的表达,同时3-CQA和3,5-CQA还可显著提高脂质氧化相关基因的表达.结果提示,3-CQA、3,5-CQA和3,4,5-CQA可能是露兜簕发挥降脂作用的主要活性成分,它们可以通过调节脂代谢相关基因的表达发挥降脂活性.
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MDCKⅡ/MDCKⅡ-BCRP细胞模型用于治疗胎儿快速性心律失常系列药物的跨胎盘转运机制的研究
研究治疗胎儿快速性心律失常的一系列药物在过表达乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的马丁达比犬肾上皮细胞系MDCKⅡ-BCRP单层细胞模型中的跨膜转运机制,筛选BCRP底物.利用MDCKⅡ-BCRP和MDCKⅡ单层细胞模型研究索他洛尔(sotalol)、普萘洛尔(propranolol)、普罗帕酮(propafenone)、普鲁卡因胺(procainamide)及氟卡尼(flecainide)的双向转运特性,采用HPLC或化学发光仪测定药物含量,计算其表观渗透系数(Papp)、外排率(RE)和净外排率(Rnet),将Rnet＞1.5的药物进行细胞蓄积实验,考察药物浓度和BCRP抑制剂槲皮素对该药细胞内蓄积的影响.所选择的药物中,索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮和普鲁卡因胺在两种细胞单层顶侧(apical,A)→基底侧(basolateral,B)的转运与B→A的转运之间无显著性差异,Rnet均小于1.5;氟卡尼浓度为20和5 μmol·L-1时,Rnet分别为1.6和1.9.细胞蓄积实验证实氟卡尼在MDCKⅡ、MDCKⅡ-BCRP细胞内蓄积具有浓度依赖性,且MDCKⅡ-BCRP细胞内的蓄积量明显低于MDCKⅡ细胞;当同时在MDCKⅡ-BCRP细胞内加入50 μmol.L-1槲皮素时,氟卡尼在细胞中的蓄积量显著增加(P＜0.05).结果初步提示,索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮和普鲁卡因胺可能不是BCRP底物;而氟卡尼可能是BCRP底物,因此母体用该药治疗胎儿快速性心律失常时,母体胎盘滋养层细胞膜上表达的BCRP极有可能会介导其外排,从而显著影响治疗效果.
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昆布-甘草合用对SD大鼠基础代谢干扰的代谢组学研究
研究昆布与甘草合煎给药与分别单煎给药对机体自身代谢的影响及差异.分别采用昆布、甘草单煎与合煎方法进行提取,通过常规生化参数测定、病理切片观察和气相质谱测定血清中内源性小分子方法研究提取物对SD大鼠肝、肾毒性以及系统代谢的影响.结果发现,昆布与甘草合煎给药较昆布单煎给药造成大鼠肾脏组织更明显的病理异常,昆布与甘草无论单煎还是合煎给药对肝脏均无明显影响,甘草单煎给药对肾脏无明显影响.昆布与甘草合煎组给药5天,引起血清中谷草转氨酶下降(单煎组没有明显变化)和总尿素氮明显升高(昆布单煎组也升高).采用GC-MS方法对大鼠血清中内源性小分子分析发现昆布、甘草单煎与合煎提取物给药均对代谢有明显影响,且合煎给药组与昆布组对机体代谢影响相似,提示合煎提取物对机体代谢的影响可能主要来源于昆布.昆布、甘草分别单独煎煮和合煎提取物给药引起支链氨基酸、三羧酸循环中间物和糖代谢中间物(丙酮酸和乳酸)水平降低和3-羟基丁酸水平升高,昆布降低三羧酸循环中间物和糖代谢中间物能力强于甘草以及合煎组,而甘草给药组中支链氨基酸水平降低更加明显.提示合煎给药对SD大鼠代谢的影响与甘草和昆布均有关.昆布单煎及昆布-甘草合煎提取物连续给药均可造成肾脏损害,合煎给药较昆布单煎给药造成大鼠肾脏组织更明显的病理异常,说明一定剂量范围内甘草可加重昆布的肾脏毒性作用,是中药“相反”配伍禁忌的特征表现之一.
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[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸衍生物的设计合成及抗菌和抗细胞增殖活性
为发现新结构氟喹诺酮先导物,基于药效团拼合药物设计原理,用[1,2,4]三嗪核为稠合环,设计合成了新三环氟喹诺酮衍生物[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸目标化合物(5a～5p),结构经光谱数据和元素分析确证,并对其体外抗菌和抗细胞增殖活性进行了评价.结果表明,目标化合物对耐药菌株和SMMC-7721肝癌细胞株有较强的抑制活性.构-效关系显示,供电子基取代的苯基化合物有利于提高抗菌活性,而吸电子基取代的苯基化合物显示出较强的抗肿瘤活性,其中部分化合物的IC50值与对照药阿霉素相当.因此,三嗪稠合的三环氟喹诺酮羧酸作为新的抗菌抗肿瘤新先导物值得关注和进一步的研究.
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兴安藜芦中一个新橙酮苷
本文对兴安藜芦[Veratrum dahuricum (Turcz.) Loes.f.]根和根茎的化学成分进行了研究.利用反复硅胶柱色谱和重结晶方法从其95％乙醇提取物中分离得到一个新橙酮苷类化合物,通过各种波谱(MS、NMR和UV)分析方法确定其结构为(Z)-7,4'-二甲氧基-6-羟基-橙酮-4-O-β-吡嘀葡萄糖苷((Z)-7,4'-dimethoxy-6-hydroxyl-aurone-4-O-β-glucopyranoside).测试了该化合物在体外对人肝癌细胞株HepG-2、人乳腺癌细胞株MCF7和人肺腺癌细胞株A549的细胞毒作用.
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川芎嗪四氢异喹啉类化合物的设计、合成及其抗血小板聚集活性
运用药物化学中的拼合原理,设计合成了15个新型川芎嗪四氢异喹啉类化合物,其结构经IR、NMR、ESI-MS确证.采用Bron比浊法测定了川芎嚷四氢异喹啉类化合物对二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)及花生四烯酸(arachidonic acid,AA)诱导的血小板聚集的抑制活性.初步药理结果显示,化合物7g、7h和7n对AA诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用;化合物7o对ADP诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用.
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基于QbD理念的微晶纤维素高速剪切湿法制粒过程实验研究
本文应用质量源于设计(quality by design,QbD)方法,建立高速剪切湿法制粒过程设计空间并验证.本研究以微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)-去离子水体系为载体,颗粒中值粒径和松装密度为关键质量属性,采用Plackeet-Burmann设计对干混时间、干混搅拌桨、切割刀转速、水用量、水加入时间、湿混时间、湿混搅拌桨、切割刀转速和干燥时间进行筛选,中心点复合设计对筛选出的关键工艺参数进行优化,并基于二次多项式回归模型开发过程设计空间.方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.05,且失拟值均大于0.1,表明该模型可较好的描述关键质量属性和关键工艺参数之间的关系.设计空间以Overlay plot展示,加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性,设计空间内的颗粒粒径可控制在250～355 μm,颗粒松装密度可控制在0.4～0.6 g.cm-3.结果显示,基于QbD理念建立高速剪切湿法制粒过程设计空间,可以提高工艺过程的稳健性和灵活性.
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金银花DNA去甲基化酶基因的生物信息学分析
DNA去甲基化酶基因广泛存在于植物中,本文主要通过生物信息学的方法从金银花转录组中获得4个DNA去甲基化酶基因,分别为LJD ME1、LJDME2、LJD ME3和LJDME4,并预测其编码蛋白的理化性质和表达模式.系统进化树结果表明LJD ME1、LJDME2聚为一类,LJD ME、LJD ME聚为一类,与拟南芥中的DME关系更为密切.基因表达分析表明,4个DNA去甲基化酶基因在变种间差异表达明显,LJD ME1、LJDME2基因表达水平在红金银花中高于金银花,推测其可能参与调控金银花活性成分积累的过程,并且4个DNA去甲基化酶基因具有组织表达特异性.本研究为进一步解析金银花中DNA去甲基化酶的功能奠定了基础.
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利用SSR、SRAP和ISSR分子标记构建首张丹参遗传连锁图谱
以2个丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)品系杂交得到的94株F1代植株为作图群体,利用SSR (simple sequence repeat,简单重复序列)、SRAP (sequence-related amplified polymorphism,相关序列扩增多态性标记)和ISSR (inter-simple sequence repeat,内部简单重复序列)标记进行了首张丹参遗传连锁图谱的构建.该图谱包含8个连锁群,93个标记位点,覆盖长度400.1 cm,平均图距4.3 cm;各连锁群包括2～23个标记,遗传距离3.3～132cm.该图谱为丹参相关数量性状的基因定位、分离以及克隆奠定了重要基础.
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稳定同位素内标对人血浆样品中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定测定的影响
建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法同时测定人血浆中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定,并考察稳定同位素内标d3-伊伐布雷定对待测物测定的影响.血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后,经Capcell PAKC18柱(100 mm×4.6 mm,5 μm)分离,以甲醇-5 mmol·L-1醋酸铵溶液为流动相.采用电喷雾电离源(ESI源),多反应监测模式进行正离子检测.实验中考察了伊伐布雷定同位素峰[M+H+3]+对内标峰面积的影响以及内标的同位素纯度对伊伐布雷定测定的干扰,通过选择合适的内标浓度满足了方法选择性和线性范围的要求.方法验证结果表明,测定伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定线性范围分别为0.100～60.0 ng·mL-1和0.050 0～20.0ng.mL-1.各待测物的日内、日间精密度以及准确度均符合生物样品分析相关要求.本方法成功应用于硫酸氢伊伐布雷定缓释片的人体药动学研究.
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采用UPLC/Q-TOF MS与NMR代谢组学技术研究生长年限对远志药材质量的影响
生长年限是影响远志药材质量的重要因素之一.本文对陕西合阳1～3年生栽培远志中的初级和次级代谢物进行了比较.首先对上述样品分别进行超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱和核磁共振分析,采用主成分分析等多种统计分析方法,找出差异代谢物并对其含量及相关性进行分析.结果显示,1年与2、3年生远志可明显区分,而2年与3年生远志则区分不明显.随着远志生长年限的延长,初级代谢物中蔗糖、果糖、胆碱的含量减少,而甘氨酸、棉籽糖的含量则增加;次级代谢物中皂苷类成分(onjisaponin Fg、polygala saponin ⅩⅩⅧ、polygalasaponin ⅩⅩⅫ)的含量增加,而(口山)酮(polygalaxanthone Ⅲ)及部分低聚糖酯(tenuifoliose A、tenuifoliose C、tenuifoliose C2、tenuifoliose H)的含量则减少.生长年限对远志药材质量会产生较大影响,而商品远志药材的现有生长年限有一定的科学依据.本研究为现有中药材质量评价方法提供了一种新的思路.
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理性设计的西咪替丁
西咪替丁是组胺H2受体第一个上市的拮抗剂,通过抑制胃酸的分泌,治疗胃和十二指肠溃疡.该药由Smith Kline&Frech研制,于1976年在英国上市,1979年FDA批准在美国上市.西咪替丁当时作为全球重磅药物是第一个通过理性药物设计(rational drug design)研制成功的药物,主要研制者James Black爵士因本发明和之前发明的propranolol获得1988年诺贝尔生理和医学奖.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
