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一类新型的四氢异喹啉类PPARα/γ受体激动剂的设计、合成与活性研究
为得到更高效的PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)α/γ受体激动剂,设计合成了新型的四氢异喹啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,并测定了化合物的体外PPARα/γ受体激动活性.其中化合物8a具有PPARα/γ双受体激动活性,其PPARα/γ受体激动活性与阳性对照品WY14643、罗格列酮相比活性更强.
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川芎嗪四氢异喹啉类化合物的设计、合成及其抗血小板聚集活性
运用药物化学中的拼合原理,设计合成了15个新型川芎嗪四氢异喹啉类化合物,其结构经IR、NMR、ESI-MS确证.采用Bron比浊法测定了川芎嚷四氢异喹啉类化合物对二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)及花生四烯酸(arachidonic acid,AA)诱导的血小板聚集的抑制活性.初步药理结果显示,化合物7g、7h和7n对AA诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用;化合物7o对ADP诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用.
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四氢异喹啉类化合物的设计合成与体外抗肿瘤活性研究
目的:合成新型四氢异喹啉类化合物,并研究其抗肿瘤活性.方法:以3,4-二甲氧基苯乙胺、一系列苯甲酸衍生物和肉桂酸衍生物为原料,用Bischler-Napieralski反应,经酰化、环合、还原、水解等步骤,得到12个四氢异喹啉类化合物.采用SRB法检测目标化合物的体外抗肿瘤活性.结果:目标化合物结构经MS,1H-NMR,13C-NMR和IR确证.体外抗肿瘤结果显示,化合物9e对HT-29肿瘤细胞株有一定抑制率,化合物9f对HUVEC和HT-29肿瘤细胞株有一定抑制率.结论:该新型四氢异喹啉类具有抑制肿瘤细胞株活性,值得深入研究.
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四氢异喹啉类衍生物P91024对实验性心律失常和豚鼠离体心房肌的作用
目的:研究四氢异喹啉类衍生物P91024[化学名:1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐]对实验性心律失常和豚鼠离体心房肌的作用.方法:采用氯化钙、氯化钡、肾上腺素诱导心律失常动物模型,观察灌胃给P91024对实验性心律失常的作用.采用豚鼠离体心房肌实验方法,测定P91024给药前后对心房静息后增强及正性阶梯现象的影响.结果:P91024 30和60 mg·kg-1能降低氯化钙诱发大鼠室颤的发生率(P＜0.01),缩短窦律恢复时间(P＜0.05).P91024 60mg·kg-1可缩短氯化钡诱发大鼠心律失常的持续时间(P＜0.05).并且,P91024 26.1和52.2 mg·kg-1能缩短肾上腺素诱发豚鼠心律失常的持续时间(P＜0.05).P91024 5×10-5mol·L-1能明显翻转豚鼠离体心房肌的正性阶梯作用(P＜0.01)和降低静息后增强作用(P＜0.01).结论:P91024具有明显的抗实验性心律失常作用,抑制豚鼠离体心房肌静息后增强现象及翻转正性阶梯现象.显示本品可能是一种特异性钙拮抗剂.
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左旋多巴衍生物对多巴脱羧酶活性的抑制作用研究
目的 考察左旋多巴衍生物对多巴脱羧酶的抑制活性分析.方法 合成得到1,1二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2)、3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)、1α/1β-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4a/4b)5个化合物,就其对多巴脱羧酶活性的抑制作用进行测试,并测定1对多巴脱羧酶活性抑制的米氏方程参数.结果 化合物1～4对多巴脱羧酶均有剂量依赖性抑制作用,其中1效果佳,其半抑制浓度IC50为0.387 mmol·L-1,与左旋多巴对多巴脱羧酶的结合为非竞争性抑制.结论 首次发现化合物1～4具有多巴脱羧酶活性抑制作用,猫豆中的化合物1～3是提高左旋多巴生物利用度的主要有效成分之一.
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N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性
目的寻找抗心律失常活性化合物.方法以抗心律失常药物sotalol(索他洛尔)为先导化合物,拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团,设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,其结构经质谱和核磁共振波谱确证.并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选.结果合成9个未见文献报道的新化合物.化合物Ⅰ3和Ⅰ7具有一定抗Ⅲ类心律失常活性.结论可用某些基团取代的四氢异喹啉替代sotalol结构中的异丙胺基.
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1-苄基-2-(4'-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性
目的 寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的新型抗心律失常药物.方法 拼合1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉与具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的sotaol结构片段,设计合成1-苄基-2-(4'-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,通过离体豚鼠心肌标本不应期测定法对所合成的目标化合物进行筛选.结果 合成了18个未见文献报道的新化合物(1a～1r).体外结果表明化合物1d、1e、1i、1j具有较好的延长动作电位时程的作用.结论 化合物1d、1e、1i、1j表现出Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征,有关Ⅲ/Ⅱ复合作用的药理实验有待进行.
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1-氯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的制备
很多含有1,2,34-四氢异喹啉结构的化合物都具有生物活性,如抗血吸虫、抗肿瘤、抗病毒等[1-3].
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（±）1－［（苯甲酰氨基）甲基］－1，2，3，4－四氢异喹啉的化学拆分研究
目的：获得1－[（苯甲酰氨基）甲基]－1，2，3，4－四氢异喹啉（BTIQ）的2种旋光异构体。方法以（±）BTIQ为原料，光学纯樟脑磺酸为拆分剂，在丙酮中对其进行反复拆分，比旋光度检测拆分产物。对BTIQ拆分所得产物进行水解，将水解所得产物1，2，3，4－四氢异喹啉（ ATIQ）的比旋光度与文献报道值进行比较。结果经2次反复拆分后产物比旋光度不再发生变化，证明所得产物旋光纯度较高，所得到的（－）BTIQ异构体收率27．52％（按高收率50％计算），比旋光度为－35．65°（CH2Cl2，C＝0．5）；（＋）BTIQ收率31．55％（按高收率50％计算），比旋光度为＋35．17°（CH2Cl2，C＝0．5）。 BTIQ拆分后水解产物ATIQ的比旋光度与文献报道值一致。结论通过拆分法成功同时获得了（－） BTIQ和（＋） BTIQ对映异构体，所得产物收率和光学纯度均较高，为一步开发高效低毒的手性抗血吸虫药吡喹酮及其他含有四氢异喹啉结构的手性药物奠定了基础。
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1-烷基-2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成及多药耐药活性
目的:研究脂肪酸四氢异喹啉的多药耐药活性.方法:利用Bischler-Napieralski环化反应合成一系列具有C-1长链烷基的四氢异喹啉衍生物,并以维拉帕米作为阳性对照,用MTT法进行体外细胞实验,在细胞K562和K562/DOX测定了这些化合物的肿瘤多药耐药活性.结果和结论:化合物的结构均由核磁共振氢谱,质谱,红外和元素分析确证,活性实验结果显示,化合物7,10逆转活性略低于维拉帕米,但是仍具有一定的多药耐药逆转活性.
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HPLC同时测定猫豆中左旋多巴及其衍生物含量
目的 建立同时测定猫豆中左旋多巴(2)及其3种衍生物含量的高效液相色谱法.方法 从猫豆中分离获得3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)、1,1二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)等3种成分;含量测定采用Cosmosil C18-PAQ色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相1％乙酸等度洗脱,流速0.5 mL·min-1,柱温30℃,检测波长280 nm.结果 左旋多巴(2)和3个化合物色谱分离良好,分别在0.298 4～5.968 μg(1),6.554～131.1 μg (2),0.262 6～5.252 μg (3),0.256 8～5.136 μg (4)线性关系良好(r＞0.999),平均加样回收率依次为97.7％,99.1％,98.7％,97.9％.结论 本方法简便、准确,可用于同时测定猫豆中的左旋多巴及其四氢异喹啉类衍生物含量,为其质量控制方法提供参考.
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一种新四氢异喹啉类化合物H108体外抑制P-糖蛋白功能及对PC12细胞损伤的保护作用
目的:观察新合成四氢异喹啉衍生物H108抑制P-糖蛋白(P-gp)功能及对PC12细胞损伤的保护作用.方法:测定H108对K562/ADR细胞株及大鼠脑微血管内皮细胞(RBMECs)内罗丹明123(Rh123)积聚的影响,考察H108逆转P-gp介导的多药耐药性及对血脑屏障上P-gp药物外排功能的影响.以连二亚硫酸钠(Na2S2O4)建立缺血缺氧损伤模型,过氧化氢(H2O2)建立氧化应激损伤模型, 硝普钠(SNP)建立NO损伤模型, MTT法测定H108对三种PC12损伤细胞存活率的影响.结果:H108浓度依赖性地增加K562/ADR及RBMECs细胞中Rh123的累积浓度.并可明显对抗Na2S2O4及SNP诱导的PC12细胞损伤,增加细胞存活率.结论:H108具有一定的P-gp逆转作,并可能具有一定的神经保护作用.其有可能成为一种新型、高效,特别是用于促进血脑屏障上药物转运的P-gp逆转剂.
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抗血吸虫药物吡喹酮的新合成路线
目的:构建一条绿色、环保且能适合工业化生产抗血吸虫药物吡喹酮的新合成路线.方法:以苯乙胺为原料,用氯乙酰氯酰化,再用邻苯二甲酰亚胺钾氨基化反应,在P2O5作用下经Bischler-Napieralski环合反应制得N-[(1-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉]邻苯二甲酰亚胺,经肼解和还原得到1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐,经环己烷甲酰化、氯乙酰氯酰化和环合得目标化合物.结果:该合成路线的总收率可达32.8％,为原总收率的2.13倍.结论:该合成工艺路线操作简便,原料廉价易得,条件温和,绿色环保,收率较高,具有一定的工业化生产前景.
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四氢异喹啉类单胺氧化酶抑制剂的合成及其活性研究
目的:设计合成含1,2,3,4-四氢异喹啉结构的单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制剂,并考察其活性.方法:以苯乙胺为原料,经酰化、氨基化、环合和肼解还原反应制得中间体1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉,再衍生化制得目标化合物,并进行MAO的抑制作用研究.结果:合成了新型四氢异喹啉类MAO抑制剂5个,其中新化合物(5,6,7,9)的结构经质谱、红外光谱及氢谱核磁共振分析确证.经体外MAO抑制实验结果显示,5个目标化合物都具有一定的MAO抑制作用,其中化合物5、6、7对MAO-A有较好的选择性抑制作用.结论:设计合成的目标化合物5、6、7具有进一步深入研究的实用价值.
