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片仔癀防治大鼠非酒精性脂肪肝的探讨
目的:观察片仔癀对非酒精性脂肪肝模型大鼠的防治作用,并探讨其防治作用的相关机制.方法:将48只Wistar雄性大鼠随机平均分为正常组、模型组、舒降之辛伐他片组、片仔癀低、中、高剂量组6个组,采用高脂饲料制备大鼠非酒精性脂肪肝模型,同时分别灌服舒降之辛伐他片(0.003 g·kg-1·d-1)和不同剂量的片仔癀(0.5,1,2 g·kg-1·d-1)进行干预.实验4周后结束,收集标本用生化分析仪检测肝功能天门冬氨酸氨基转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT),白蛋白(Alb),总胆红素(TBIL),γ-谷氨酰胺转肽酶(γ-GT)和血脂胆固醇(TCH),甘油三酯(TG),低密度脂蛋白(LDL),高密度脂蛋白(HDL)水平,做肝脏组织病理学观察,并用RT-PCR检测法尼醇X受体(FXR),靶基因小异二聚体伴侣(SHP)和固醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c) mRNA表达情况.结果:与正常组比较,模型组AST,ALT,γ-GT水平明显升高,LDL明显升高(P＜0.01),肝细胞脂肪变性,肝细胞坏死和炎症细胞浸润,FXR,SHP mRNA表达明显降低(P＜0.01),SREBP-1c mRNA的表达升高;与模型组比较,片仔癀低、中剂量组能不同程度地降低AST,ALT,γ-GT水平(P ＜0.05,P＜0.01);明显降低TG含量(P＜0.05);能明显改善肝细胞脂肪变性,减少肝细胞坏死和炎症细胞浸润;提高FXR,SHP mRNA的表达,降低SREBP-1c mRNA的表达(P＜0.05,P＜0.01).结论:片仔癀能够一定程度上改善脂肪肝的肝功能,降低血脂,其机制可能是通过FXR-SHP-SREBP-1c通路调节血脂起作用,其中以低、中剂量组疗效相对较好.
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法尼醇X受体表达与胰腺癌患者预后及病理分期相关
目的 探索法尼醇X受体(FXR)与胰腺癌患者临床分期及生存时间的相关性.方法 培养8株胰腺癌细胞,用Western blot和real-time PCR检测FXR在胰腺癌细胞中的表达水平.临床收集5名正常胰腺组织和50例胰腺癌组织.用免疫组化检测FRX在组织中的蛋白表达水平;根据FXR的不同表达水平分为FXR低和高表达组,并且与胰腺癌患者临床资料进行相关性分析;应用Kaplan-Meier和log-rank方法进行生存分析,COX比例风险回归模型进行多因素分析,研究FXR表达水平与胰腺癌患者预后的相关性.结果 FXR在胰腺癌细胞及胰腺癌组织中呈不同程度的高表达,而且与胰腺癌组织病理G分期密切相关(P＜0.05);FXR表达水平与病理G分期均与胰腺癌患者的生存时间具有显著相关性,FXR高表达患者的生存时间明显长于FXR低表达患者的生存时间(P＜0.05).结论 胰腺癌患者FXR表达水平与病理G分期密切相关,FXR表达水平和病理G分期均是胰腺癌患者独立的预后因素.
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法尼醇X受体对甘油三酯的代谢调节
法尼醋X受体(farnesoid x receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,FXR主要在肝脏、肠道、肾脏、肾上腺等表达,FXR因其可被内源性配体胆汁酸激活,故又称胆汁酸受体,他是孤儿核受体超家族中的一员.被内源性配体胆汁酸激活后的FXR在甘油三酯(triglyceride,TG)代谢过程中起着重要作用,FXR可通过调控与TG代谢的关键酶、脂蛋白和相应受体,从而使肝脏及循环血液中TG含量达到稳态平衡,本文就FXR对TG的代谢调节作一综述.
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核受体FXR在肝再生中的作用
肝再生实际上是肝脏在组织发生缺损后进行损伤修复的代偿性增生过程,其机制非常复杂,多种细胞因子、核受体和信号通路参与其中.法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是需配体激活的转录因子,属于代谢性核受体,在肝脏胆汁酸、脂质、糖代谢过程中起着重要的调节作用.近来研究发现,核受体FXR对肝脏再生至关重要.FXR的激活通过促进部分肝切除后肝细胞的增殖,直接促进肝脏再生;通过调节胆汁酸的合成与转运,避免切除后胆汁酸过多引起的肝组织损伤;其代谢调节作用有益于肝再生进程.本文着重对FXR调控肝再生的机制及促肝再生药物靶向治疗做一综述.
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蛇床子素通过过氧化物酶体增殖物活化受体γ抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖的研究
目的 研究蛇床子素对乳腺癌细胞MCF-7增殖和凋亡的影响并探讨其可能的作用机制.方法 分别以蛇床子素0、25、50、100、150、200 μmol/L干预MCF-7细胞;MTT法检测蛇床子素对细胞增殖的抑制程度;HE染色,在光学显微镜下观察蛇床子素干预后细胞的形态学改变;Annexin V-PI双染流式细胞术分析蛇床子素处理对细胞凋亡的影响,分别用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot法检测过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)和法尼醇X受体(FXR) mRNA和蛋白的表达.结果 蛇床子素干预72 h后对MCF-7细胞的增殖产生明显抑制,且有一定的剂量依赖趋势,蛇床子素200 μmol/L组对MCF-7细胞增殖的抑制率高,为73.0％.光学显微镜下观察到蛇床子素干预72 h后MCF-7细胞数目较少,细胞核浓染及凋亡小体出现,并且呈现明显的剂量依赖关系.流式细胞术分析发现蛇床子素干预72 h后,与对照组相比,蛇床子素浓度达到50 μmol/L以上时,MCF-7早期凋亡细胞比例增加(P＜0.01),尤其是蛇床子素200 μmol/L组达到(46.2±9.0)％;当蛇床子素浓度达到100 μmol/L以上时,中晚期凋亡率较对照组也升高(P＜0.05,P＜ 0.01),尤其是蛇床子素200 μmol/L组达到(39.2±5.7)％,和MTT实验结果相吻合.另外,RT-PCR和Western Blot结果显示蛇床子素可上调PPARγ和FXR mRNA和蛋白的表达(P＜0.01).结论 蛇床子素可抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖并可促进其凋亡,这些作用可能是通过调节与PPARγ和FXR介导的与细胞生长和代谢有关的基因来实现的.
关键词： 蛇床子素 乳腺肿瘤 MCF-7细胞 过氧化物酶体增殖物活化受体γ 法尼醇X受体 -
法尼醇X受体与糖脂代谢
法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)属于核受体超家族,研究证明FXR可调控多种代谢通路,除在胆汁酸代谢中发挥重要作用外,FXR激活后参与维持机体糖脂代谢稳态.随着糖脂代谢异常相关疾病发病率的升高,FXR对糖脂代谢的调节越来越引起研究者的重视.FXR激动剂可能成为治疗2型糖尿病和脂代谢紊乱等代谢性疾病的新型药物靶点.
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有机阴离子转运多肽1B1转录及蛋白表达调控机制的研究现状
有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)属于溶质转运体(SLC)超家族,主要负责将内、外源物质转运至肝细胞代谢.本文描述了相关核受体和核因子-κB通路对OATP1 B1 mRNA和蛋白表达的调控作用,旨在指导临床合理用药、预测药物相互作用、减少药物不良反应.
关键词： 有机阴离子转运多肽1B1 孕烷X受体 肝X受体 法尼醇X受体 核因子-κB -
胆汁酸与代谢综合征的研究进展
代谢综合征包括肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等。近年来研究发现，胆汁酸代谢影响代谢综合征某些因素的发展，同时其也是重要的信号分子。核激素受体法尼醇X受体和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5在糖脂代谢方面发挥着重要作用。减肥手术可以使胆汁酸水平增加，同时降低体质量、改善胰岛素敏感性。因此，使用胆汁酸树脂、TGR5激动剂或FXR激动剂调节胆汁酸的水平和信号，或许可以治疗肥胖和2型糖尿病。
关键词： 胆汁酸 法尼醇X受体 膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5 肥胖 胰岛素抵抗 -
基于调控法尼醇X受体的中药治疗肝内胆汁瘀积的研究进展
肝内胆汁瘀积是临床常见病、多发病,其形成机制十分复杂.熊脱氧胆酸和奥贝胆酸是目前FDA批准的仅有的2个用于治疗胆汁瘀积的药物.法尼醇X受体(FXR)是胆汁酸合成和转运的关键调节因子,其高表达对于维持胆汁酸的内环境稳态、降低胆汁酸对肝脏的毒性具有重要意义.中药可以通过多靶点、多途径发挥作用,针对主要发病机制的同时,兼顾次要发病机制,相互协同,在治疗肝内胆汁瘀积方面疗效显著.多种中药及其提取物或有效成分被证明能够通过激活FXR靶点而发挥保肝利胆作用,引起国内外广泛关注.对胆汁酸的体内代谢过程和FXR在肝内胆汁瘀积治疗中的作用进行概述,总结了基于调控FXR的中药治疗肝内胆汁瘀积的研究进展,以期为中药新药的开发提供参考.
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FXR在肝脏疾病中的作用及其激动剂的研究进展
法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR),核受体家族成员之一,是重要的配体激活转录因子,其主要分布于肝、肠、肾以及肾上腺等组织器官中,在胆汁酸代谢、糖脂代谢、胰岛素抵抗、肝脏保护等过程中发挥重要的调节作用.本文在调研文献基础上就FXR在肝脏疾病的不同发生阶段具有一定的调节作用进行归纳总结,进一步揭示FXR的功能,也为探寻肝脏疾病的发生机制提供了新的思考方向,并为治疗及预防此类疾病提供了新的靶点.
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法尼醇X受体激动剂的研究进展
法尼醇X受体(FXR)作为一种胆汁酸感受器,在体内发挥着重要作用,是治疗血脂异常和脂肪肝的重要靶点.近年来,FXR激动剂的研究由甾体类转向非甾体类化合物,人们通过高通量筛选也发现了许多结构新颖的FXR激动剂.本文对近年来FXR激动剂的研究进行综述.
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鹅去氧胆酸对高甘油三酯血症大鼠肾脏的保护作用
目的：通过对法尼醇X受体在高甘油三酯（ TG）血症大鼠肾脏的表达和定位及对其干预，探讨脂质肾毒性的作用机制。方法将48只大鼠分为对照组、高果糖组、鹅去氧胆酸组，各16只。8、16 w时分批处死，检测各组大鼠的肾功能、空腹血糖（ FPG）、血脂及24 h尿微量白蛋白（UMA）；检测大鼠肾皮质TG含量；采用免疫组化分析法尼醇X受体表达和定位，并观察肾脏病理变化。电镜观察肾脏基底膜变化。结果与对照组比较，高果糖组血中TG和极低密度脂蛋白（ VLDL）水平明显升高，24 h UMA增加，肾组织中TG水平明显增高，肾脏病理改变加重，基底膜增厚，肾组织法尼醇X受体表达明显下调，且随时间延长而加重（P＜0.05），鹅去氧胆酸组上述指标明显改善（P＜0.05）。结论法尼醇 X受体在高TG血症大鼠肾组织中表达下调，从而使肾脏脂质合成增加，进而导致肾脏损伤，鹅去氧胆酸可以上调法尼醇X受体，减轻肾损伤。
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法尼醇X受体在高甘油三酯血症大鼠肾脏的表达和定位
目的 通过观察法尼醇X受体在高甘油三酯血症大鼠肾脏的表达和定位,探讨脂质肾毒性的作用机制.方法 将32只大鼠分为正常对照组(N组)及高果糖组(F组),每组16只.8w及16 w时分批处死,检测各组大鼠的肾功能、空腹血糖、血脂及24h尿微量白蛋白;检测大鼠肾皮质甘油三酯含量；油红0染色观察肾脏脂质；采用免疫组化分析法尼醇X受体表达和定位,并观察肾脏病理变化.结果 与对照组比较,高果糖组血中甘油三酯和极低密度脂蛋白水平明显升高,肾组织中甘油三酯水平明显增高,肾脏病理改变加重,肾组织法尼醇X受体表达明显下调,且随时间延长而加重(P＜0.05).结论 法尼醇X受体在高甘油三酯血症大鼠肾组织中表达下调,从而使肾脏脂质合成增加,进而导致肾脏损伤.
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FXR与糖尿病相关性研究进展
国际糖尿病联盟(DF)新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增.糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(famesoidXreceptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据.
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核受体FXR调控SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用的研究进展
法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用.小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用.近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能.本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述.
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肠道菌群与胆汁酸代谢
在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的发生和发展过程中,肠道菌群和胆汁酸代谢均发挥了关键作用.近年来胆汁酸代谢与肠道茵群的研究逐渐深入,肠道细菌在胆汁酸的生物转化、肝脏胆汁酸的合成、肠道胆汁酸的重吸收等过程中具有重要作用.
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法尼醇X受体在原发性胆汁性胆管炎治疗中的作用
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种常见的胆汁淤积性肝病.熊去氧胆酸(UDCA)是目前惟一被批准并能有效治疗PBC的药物,但高达40%的PBC患者对UDCA应答不佳.法尼醇X受体(FXR)具有抑制胆汁酸合成、调控胆汁酸转运和抗肝纤维化的作用.本文就FXR在PBC治疗中的作用作一综述.
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鹅去氧胆酸对胆汁淤积孕鼠血生化指标、肝脏病理及胎鼠预后的影响
目的 以熊去氧胆酸(UDCA)为对比,研究法尼醇X受体(FXR)激动剂--鹅去氧胆酸(CDCA)对妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)孕鼠血生化指标、肝脏病理及胎鼠预后的影响.方法 建立ICP孕鼠模型,将孕17 d的SD大鼠40只随机分成对照组、ICP组、UDCA组和CDCA组.比色法检测用药前后各组丙氨酸转氨酶(ALT),天冬氨酸转氨酶(AST),碱性磷酸酶(ALP)和总胆酸(TBA)水平,光镜下观察孕鼠肝脏病理学变化,记录胎鼠身长、尾长、体重及死胎数.结果 ICP组ALT、AST、ALP、TBA明显高于对照组(P＜0.008 3);与ICP组比较,UDCA组ALT、AST、ALP明显降低(P＜0.008 3),但TBA无明显改善(P＞0.008 3);CDCA组ALT、AST、ALP无明显改善(P＞0.008 3),但TBA显著降低(P＜0.008 3);2治疗组胎鼠的身长、尾长、体重及死亡率与ICP组比较均无统计学差异(P＞0.008 3).光镜下见ICP组肝细胞肿胀变性,肝血窦变窄,胆管扩张;UDCA组肝细胞脂肪变性明显,小叶结构正常;CDCA组小部分肝细胞脂肪变性,小叶结构正常.结论 UDCA能改善ICP孕鼠肝功能指标,但不能有效降低血胆汁酸水平及胎鼠死亡率;CDCA能明显降低胆汁酸,促进胆汁酸代谢,但其安全性还有待确定.
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奥贝胆酸合成工艺优化
本研究对奥贝胆酸(1)的合成工艺进行了优化.3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)经酯化和3-位硅烷化得3 0-三甲基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(4).以三氟甲磺酸三甲基硅基酯代替传统的烯醇化试剂三甲基氯硅烷,在-10℃即可将4完全转化为30,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-5β-胆烷酸甲酯(5),收率由64.3％提高至98.0％.使用三氟化硼乙腈代替三氟化硼乙醚作羟醛缩合剂,使5与乙醛反应得3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(6),收率由70.0％提高至93.2％.6经加氢还原、水解和7-位羰基还原得1.优化后的工艺操作简便,反应条件温和,成本低,总收率由24.6％提高至73.6％(以2计).
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Roux-en-Y胃旁路术对肥胖合并2型糖尿病大鼠肝脏糖脂代谢的影响
目的·通过构建肥胖合并2型糖尿病(T2DM)Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)大鼠模型,探讨RYGB对大鼠肝脏糖脂代谢的影响及其机制.方法·将大鼠随机分为正常对照组、高脂饮食+DM组、假手术组、手术组,每组10只.监测大鼠体质量、进食量、腹腔糖耐量试验(IPGTT)以及胰岛素耐量试验(ITT)结果的变化,并检测法尼醇X受体(FXR)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的mRNA和蛋白表达水平.结果·与高脂饮食+DM组和假手术组比较,手术组大鼠体质量和进食量明显下降,IPGTT、ITT曲线下面积明显减小;肝脏油红O染色可见手术组大鼠红色脂滴较高脂饮食+DM组和假手术组明显减少;手术组的FXR、FGF21 mRNA表达明显升高,G6Pase mRNA表达降低;手术组FXR、FGF21蛋白表达明显升高,G6Pase蛋白表达降低.结论 ·RYGB可以激活FXR-G6Pase通路,有效改善肥胖合并T2DM大鼠的糖脂代谢.
