药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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以GLP-1受体为靶点的药物筛选细胞模型的建立和应用
建立以GLP-1信号通路为靶点的药物筛选细胞模型,用于筛选GLP-1受体激动剂类的新型抗糖尿病药物.首先构建GLP-1受体信号通路调控的特异应答元件(RIP-CRE)多拷贝序列及报告基因E-GFP的重组载体.将该载体转染胰岛NIT-1细胞株,以检测转染细胞对GLP类似物的反应性和特异性,并通过稳定转染和单克隆培养,获得对GLP-1类似物特异应答的单克隆细胞株.该细胞模型在GLP-1类似物Exendin 4刺激下激活表达报告基因,激活作用可以被GLP-1受体阻断剂Excndin 9-39完全阻断,且激活途径非cAMP-PKA依赖,具有GLP-1受体特异性.构建该细胞模型,可以对肽类或非肽类GLP-1类似物进行高通量筛选.
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靶向VEGF的shRNA与紫杉醇联合对人前列腺癌DU145的增效作用研究
探讨靶向VEGF的shRNA与微管蛋白抑制剂联合给药对人前列腺癌DU145的抗肿瘤增效作用.构建针对VEGF的shRNA干扰表达载体pCSH1-VEGF;采用RT-PCR、Western blotting方法检测pCSH1-VEGF对DU145细胞VEGF转录和表达的影响;Matrigel细胞侵袭检测pCSH1-VEGF对DU145运动迁移的影响;MTT法检测瞬时转染pCSH1-VEGF后DU145细胞对紫杉醇、长春新碱的敏感性变化;以裸鼠移植性前列腺癌DU145为模型,观察pCSH1-VEGF与紫杉醇联合给药的体内抗肿瘤作用.实验结果显示,干扰载体pCSH1-VEGF可以显著降低VEGF的转录和表达水平.pCSH1-VEGF可以显著降低DU145细胞对人工基底膜的侵袭能力,抑制率为56.1%.瞬时转染pCSH1-VEGF后,细胞对紫杉醇、长春新碱的敏感性显著增强,IC50值分别降低77.3%和92.6%.动物实验研究表明,紫杉醇10 mg·kg-1对前列腺癌DU145的抑瘤率为48.8%,pCSH1-VEGF单独给药的抑瘤率为56.2%,pCSH1-VEGF与紫杉醇联合给药的抑瘤率为81.8%,两药相互作用指数CDI为0.82,有明显的增效作用.研究结果提示,pCSH1-VEGF可以显著增强微管蛋白抑制剂对前列腺癌的治疗作用.
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具有Src激酶和NO合酶双重抑制作用的4-芳杂胺-3-氰基喹啉类抗肿瘤化合物的设计、合成与生物活性研究
Src与iNOS为肿瘤发生、转移中位于不同通路的重要靶酶,本文采用分子拼合的药物设计原理,设计合成了全新的酪氨酸Src蛋白激酶与iNOS的双重抑制剂.所设计合成的化合物经过Src激酶和iNOS的抑制活性检测及体外抗肿瘤测试,实验结果表明大部分化合物对于两种靶酶均表现出一定的抑制活性,部分化合物对于多种肿瘤细胞的增殖有一定的抑制作用.其中化合物33对Src激酶和iNOS均有比较好的抑制活性,对于肝癌HepG2和结肠癌HT-29细胞的增殖也有明显的抑制作用.
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芳杂基哌嗪基脒类化合物的设计、合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性
本文基于药效团模型的指导和课题组前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳杂基哌嗪基脒类化合物,通过1H NMR、HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明这些化合物显示不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,值得进一步研究.
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一种抗心肌缺血/再灌注损伤的新化合物的合成及心肌保护作用研究
在心肌缺血,再灌注(MI/R)时,一氧化氮(NO)生成量减少,氧自由基(ROS)大量堆积,均可加重MI/R损伤.据此设计合成了可同时释放NO的ROS清除剂--乙酰阿魏单硝酸异山梨醇酯(AFI),并研究了AFI对MI/R大鼠的心肌保护作用及其作用机制.建立常规大鼠MI/R(30 min/3 h)模型,随机给予AFI(10 mg·kg-1)、阿魏酸(40 mg·kg-1)或单硝酸异山梨酯(30 mg·kg-1)药物治疗(ig),再灌注末检测大鼠心肌梗死面积和心功能指标,同时测定血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶活性、过氧化氢与丙二醛水平及NO含量.与阿魏酸钠、单硝酸异山梨醇单独治疗组或联合治疗组相比,AFI治疗组心肌梗死面积显著减小(n=8,P<0.01),左室发展压、左室等容收缩/舒张期压力上升或下降大速率显著提高(n=8,P<0.05),血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶活性显著降低.与阿魏酸钠或单硝酸异山梨醇单独治疗组相比,AFI治疗组血清超氧化物歧化酶活性增加、过氧化氢与丙二醛含量降低而NO含量显著升高(n=8.P均<0.05).这些结果表明,AFI这一新化合物可减轻大鼠MI/R损伤,具有保护心脏功能,其心肌保护作用比阿魏酸钠、单硝酸异山梨醇的单独使用或联合使用均强.
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双重作用的多巴胺D2/5-HT2A受体拮抗剂比较药效团分析
双重作用的多巴胺D2/5-HT2A受体拮抗剂是开发非典型抗精神病药物的有效途径,但新研究显示,非典型抗精神病药物将显著增加患者因心律失常及其他心脏疾病而猝死的风险,本文对D2/5-HT2A受体拮抗剂的药效团模型以及可能引起心血管风险的α1A肾上腺素受体拮抗剂和bERG K+通道阻断剂的药效团模型进行比较分析,从药效团模型的角度分析多靶点药物的设计.
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已上市和部分正在Ⅲ期临床开发中的多靶点激酶抑制剂抑酶谱及信号传导通路分析
细胞的信号传导在细胞的代谢、分化以及死亡的过程中起着重要的作用.肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关.以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤治疗现已成为肿瘤研究中十分活跃的领域.目前作为抗癌药物已经上市及正在临床开发中的激酶抑制剂多数为多靶点抑制剂.多靶点激酶抑制剂能够同时抑制多个细胞信号转导通路,从而使得肿瘤细胞在多个方面受到抑制.多靶点激酶抑制剂在疗效和控制耐受性方面具有一定的优势.本文对已经上市及部分正在Ⅲ期临床开发中的多靶点激酶抑制剂的抑酶谱及其信号传导通路进行综述分析.
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抗肿瘤药物研究新靶点及研究进展——极光激酶和Pin1
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病,人类在恶性肿瘤的治疗过程中经历了漫长的历史变迁.抗肿瘤药物是重要的治疗手段之一,随着研究的深入与科学技术的发展,抗肿瘤药物随着新靶点的发现而不断进步.大量新的抗肿瘤药物靶点如极光激酶和pin1的发现以及它们与肿瘤发生发展关系的阐明为寻找有效的抗肿瘤药物,更好地治疗肿瘤奠定了基础,目前已经有针对新靶点的药物进入临床前或临床研究.
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多靶点药物分子设计
作用于单一分子靶标的药物治愈多基因相关疾病如癌症、或影响多个组织或细胞类型的疾病如糖尿病等存在的问题逐渐被人们所认识.与选择性药物的治疗作用相比,几个靶标间的平衡调节能够提供较好的疗效和较低的副作用,同时作用于多个靶标的多靶点药物能够较好地控制复杂的疾病.本文详细比较分析了单靶点药物的不足和多靶点药物的优势,介绍了多靶点配体药物分子设计的方法及需要优化的参数.对于多靶点药物设计,关键的挑战是如何保证获得平衡的活性同时又能够实现选择性以及适当的药代动力学性质.到目前为止,多靶点药物分子设计的方法对于药物化学家、药理学家、毒理学家以及生物化学家仍然是一项新的挑战.
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花生四烯酸代谢网络研究:从关键酶的单靶标抑制剂到多靶标抑制剂
炎症引发的疾病是人类常见的免疫系统疾病,医药市场对抗炎药物的需求量极大.花生四烯酸代谢网络是产生炎症介质的主要网络,网络中的一些蛋白质已成为抗炎药物设计的重要靶标,但这些单靶标药物不能很好地控制网络的平衡,同时容易引起副作用.大多数炎症引发的疾病是由多级联炎症代谢共同影响的结果,为了更好地治疗这类由多个药靶参与调控的复杂疾病,发展针对花生四烯酸代谢网络的多靶标药物具有迫切性.本文综述花生四烯酸代谢网络的关键靶标(如磷脂酶A2、环氧合酶、5-脂氧合酶和白三烯A4水解酶等)的特异性抑制剂和多靶标抑制剂研究进展.
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小干扰RNA介导的多靶点肿瘤治疗
在各种不同的肿瘤中估计有多达数百个基因失调,但大多数肿瘤治疗是针对单癌基因.近来,肿瘤治疗模式发生了变化,已开始思考从单靶点治疗向多靶点治疗转变.有相当多的证据表明,多靶点治疗比单靶点治疗有较高的成功可能性,多靶点治疗将是今后有吸引力的肿瘤治疗策略.本文综述了小干扰RNA在多靶点肿瘤治疗中的作用.
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抗阿尔茨海默病的多靶向药物研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知功能减退为主要临床症状的慢性中枢神经系统退行性疾病,发病机制复杂,病因仍未完全阐明.目前应用于抗AD临床治疗的药物多属于单靶向化合物,临床疗效不佳.多靶向抗AD药物是指能同时干预多个AD发生和发展相关靶分子的药物.本文在简要介绍目前抗AD药物开发的基础上,主要阐述国内外多靶向抗AD药物的研究进展,尤其是选择性雌激素受体调节剂在AD多靶向治疗药物方面的研究进展.
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多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索
中药药代动力学研究是中药现代化研究链上一个不可分割的重要组成部分,在创新中药及现代复方中药研发中发挥着重要作用,但目前尚缺乏符合中药自身特征的药代动力学研究与评价技术体系,对于中药药代动力学学科关键科学问题的认识不够清晰.本文扼要概述了本课题组近年来在中药多组分整合药代动力学、体内外物质组分析、基于机制的方剂组分配伍规律研究及中药有效成分药代动力学研究进展,并试从面向中药现代化研究实际需求的角度,分析和讨论了中药药代动力学学科的关键科学问题,以期能够起到"抛砖引玉"的作用,共同促进我国中药药代动力学研究水平的提高.
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药物分子设计的策略:双靶标药物设计
新药研究可分两种模式:以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究,这两种模式相互补充和印证.当今以靶标为切入点的模式占主导地位,研发出不少新药.许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈,同时干预与疾病相关的双(多)靶标药物可提高药物的效力,因而成为创制新药的活跃领域.双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等.从药物分子设计的视角,构建双靶标药物分子可将两个活性分子或其药效团用连接基连接在一起,构成连接型分子;两个活性分子的部分结构或药效团特征相同,可将共同部分融合或并合,形成融合型或并合型分子,可以控制分子的大小和相对分子质量,使得分子结构的药效空间与药代动力学空间有较大的重叠,提高成药的几率.
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多靶点作用药物及其设计
疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加,利用多靶点作用的药物有可能有利于解决这些问题,本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行探讨,提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念.
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多靶点药物治疗及药物发现
作用于单靶点的药物在治疗复杂性疾病如肿瘤、糖尿病、感染性疾病时常常疗效不佳或毒性较大.多靶点药物可以同时调节疾病网络系统中的多个环节,不易产生抗药性,对各靶点的作用产生协同效应,达到佳的治疗效果.本文对多靶点药物治疗的特点、分类情况、发现策略、筛选模型及己在临床使用的多靶点治疗药物进行综述,并探讨中药在多靶点药物治疗应用中的潜力.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
