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BeWo细胞模型及其在胎盘转运机制研究中的应用
妊娠期胎盘屏障调控了母儿间的物质交换,研究药物的胎盘转运机制对解析药物有效性、安全性和毒性具有重要意义.BeWo细胞来源于人绒毛膜癌细胞,可形成滋养层单层细胞,是有效评价营养物质和药物摄取、外排和转运的胎盘屏障体外模型,该文详细介绍了BeWo细胞模型的特点和建立方法,以及应用该模型在营养物质和药物转运机制的研究进展.
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异丹叶大黄素在Caco-2细胞模型上转运机制的研究
异丹叶大黄素具有抗炎、抗氧化、抗癌等药理活性.该文研究了异丹叶大黄素在Caco-2细胞模型上的吸收转运机制.采用UPLC法,应用PDA检测器在310 nm处对异丹叶大黄素进行含量测定并计算表观渗透系数Papp.考察不同浓度异丹叶大黄素在Caco-2细胞上的毒性以确定转运实验的给药浓度.探讨了时间、浓度、温度、转运体抑制剂对异丹叶大黄素在体外细胞模型上跨膜转运的影响.实验结果表明,异丹叶大黄素在10~60μmol·L-1,孵育14 h内,对Caco-2细胞没有明显毒性.异丹叶大黄素在Caco-2细胞模型上的转运具有一定的浓度依赖性,其表观渗透系数Papp大于10×10-6 cm·s-1,易被Caco-2细胞吸收.BL侧的转运量在3 h达到大值,6 h有所下降.4℃条件下,Papp(AP-BL)与Papp(BL-AP)均比37℃条件显著减小.加入P-gp转运体抑制剂维拉帕米后Papp(AP-BL)明显增大;加入MRP转运体抑制剂丙磺舒和MK-571后,Papp(BL-AP)明显减小.研究结果提示,异丹叶大黄素在Caco-2细胞模型上的转运方式主要是被动扩散,P-gp及MRP可能参与了异丹叶大黄素的外排转运.
关键词： Caco-2细胞单层膜模型 异丹叶大黄素 转运机制 -
Caco-2细胞单层模型研究黄芩提取物中黄芩苷转运机制及白芷提取物对其转运的影响
目的:研究黄芩提取物中黄芩苷的吸收转运机制以及白芷提取物对其吸收影响,分析探讨白芷提取物对黄芩苷转运的影响机制.方法:建立人源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞模型,利用此模型研究pH、时间、药物浓度、温度对黄芩提取物中黄芩苷的转运影响；研究黄芩苷在P-gp,MRP蛋白专属抑制剂存在与否时黄芩苷在Caco-2细胞模型的双向转运情况；并考察白芷提取物对黄芩苷吸收转运的影响.结果:37℃环境下黄芩苷转运在pH 7.4条件下吸收较好,且存在浓度依赖性；4℃环境下蛋白失活,转运量降低；黄芩苷双向转运PDR为0.54,P-gp抑制剂维拉帕米、MRP抑制剂丙磺舒加入后,黄芩苷BL→AP转运减少,而PDR无差异.加入白芷活性成分香豆素、挥发油、香豆素与挥发油混合物后黄芩苷转运分别提高了2.34,3.31,3.13倍.结论:黄芩苷主要转运机制为被动转运,兼有外排蛋白参与.白芷活性成分对黄芩苷有促吸收作用,此作用可能与黄芩苷的被动转运机制有关,白芷提取物打开了细胞间的紧密连接,也可能与白芷抑制外排蛋白的表达或功能有关.
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水通道蛋白在耳部的研究进展及其临床意义
所谓水通道即存在于哺乳动物和植物细胞上转运水的特异通道.该通道是由一系列具有同源性的内在膜蛋白家族成员所形成,称为水通道蛋白或水蛋白(Aquaporin,AQP).它们介导着不同类型细胞膜的跨膜水转运.九十年代以前,水转运机制一直被认为是简单扩散,但水能迅速通过细胞膜的脂质双层似用简单扩散机制所不能解释,由此认为哺乳动物的细胞膜上存在特异的转运水的孔道.
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培养诺贝尔奖获得者的摇篮——从诺贝尔奖得主布洛贝尔教授看洛克菲勒大学
洛克菲勒大学的细胞生物学家冈特.布洛贝尔 (Gunter Blobel)教授因发现蛋白质在细胞内的转运机制，而获得1999年的诺贝尔生理学或医学奖。研究和探讨在什么样的环境和条件下可以作出诺贝尔奖一级的杰出工作，对当今中国的科学研究，知识创新计划，有一定的借鉴作用
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妊娠糖尿病胎盘绒毛和微绒毛的形态学及超微结构改变
胎盘是维持胎儿在子宫内发育的重要器官,具有物质交换、代谢、分泌激素、防御以及合成功能.胎盘绒毛和微绒毛的合体滋养细胞胞质、基膜,以及毛细血管基膜和内皮细胞是胎盘交换物质及气体的重要场所,其形态结构和功能是否正常与胎儿生长密切相关.胎盘的研究已成为一个专 门课题.近年来,有关妊娠糖尿病胎盘的形态变化、体视学研究,以及胎盘产物和胎盘转运机制的研究取得了很大进展.糖尿病孕妇在妊娠期间因胰岛素分泌受限导致血糖升高,这种持续的高血糖状态在一定程度上导致绒毛滋养层细胞及绒毛血管的形态、结构和功能出现异常,使胎盘的气体交换,营养物质的供应,胎儿代谢产物的排除,蛋白质、脂类、糖类的合成、转运和交换功能受到严重影响.胎儿可以出现慢性缺氧、酸中毒,严重时导致胎儿猝死,严重危害母儿健康.本文就妊娠糖尿病胎盘绒毛和微绒毛的形态结构改变及其意义进行综述.
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水通道蛋白9的研究进展
脑水肿是神经科的常见并发症，常是导致原发疾病高致残率和高死亡率的重要原因，临床主要采用脱水降颅压的方法对症治疗，导致患者预后不良。关于脑水肿的形成机制，目前存在着自由基失衡、钙离子超载、脑微循环障碍、脑细胞膜分子结构紊乱等学说，但上述学说均未能完全阐明脑水肿的发生机制。众多学者认为，脑水肿的关键问题是水、电解质在脑组织中的病理性蓄积，从而破坏了脑细胞赖以生存的内环境，造成内环境失平衡，脑细胞功能紊乱。因此，研究脑组织中水分子转运机制，具有重要的临床价值和意义。
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胆固醇24S-羟化酶与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经变性疾病,65岁以上的痴呆人群中,有一半以上可归因于AD.AD的特征性病理变化有两类:一是以β-淀粉样蛋白(Aβ)为中心的沉积于细胞间的老年斑,二是细胞内的神经原纤维缠结(NFT).迄今为止,AD的病因尚未明了.大量的研究表明,胆固醇的代谢在AD的发病机制中可能起着重要作用,Aβ的产生、聚积及tau蛋白的磷酸化均与胆固醇代谢有关[1].然而,胆固醇不能透过血脑屏障,在颅内,它主要通过胆固醇24S-羟化酶(CYP46)转化为24S-羟胆固醇,24S-羟胆固醇能够通过转运机制透过血脑屏障,从而保持胆固醇在脑内的动态平衡[2].
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水通道蛋白1和5在急性肺损伤大鼠的表达
水通道蛋白(AQP)具有增加细胞膜水通透力的功能,可以提供快速液体转运的途径.本研究观察内毒素致大鼠急性肺损伤(ALI)时AQP1和AQP5的表达及糖皮质激素干预对其的干预,为探究肺生理及病理条件下肺水转运机制提供依据.
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氢氯噻嗪药物基因组学研究进展
人们习惯于同一种疾病按照相同剂量服用同样的药物,但科学的发展使人们认识到,药物反应(包括疗效及毒性)存在极大的个体差异.药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系,利用基因组学信息解答不同个体同一药物反应上存在差异的原因,是药物治疗学向个体合理用药发展的结果,也是药理学在分子基因水平上阐明药物作用机制、药物代谢转运机制、药物不良反应发生机制的结果.通过对药物效应的基因型预测,研究遗传因素在药物疗效、作用靶位、作用模式和毒副作用上的差别,根据这些分子水平上的差异,研究患者对药物的反应如何受基因影响,而解决为什么不同的患者对同一种药物有不同反应这一临床问题.
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院前处理,后送与急救护理
目录一、简介二、院前处理三、烧伤患者的现场评估四、早期护理所中的伤情评估和紧急治疗五、运输指导原则六、装备七、病情稳定八、从相关医院到烧伤监护病房前的患者评估九、总结一、简介刨伤与烧伤处理发展的近三十年中,大多数烧伤的致死率已经有一定的减少,并且生还率也有一定的提高.然而这种护理的代价确实是相当大的,它需要占用本身就人手紧缺的烧伤重症监护室的大量资源,于是区域烧伤护理就这么发展起来了.这种护理模式就体现了院前处理、后送与急救护理的重要性,而快速有效的转运机制也为热创伤的临床诊治过程提供了便利.
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体外胎盘小叶灌流模型的研究进展
胎盘是母体循环和胎儿循环的分隔，为胎儿提供一个相对稳定而不易受母体内环境影响的状态；同时运输营养物质，为胎儿提供养分。胎盘这种有选择的过滤作用，一直以来都被认为是保护胎儿的屏障。但20世纪50年代，沙立度胺（反应停）大灾难宣告胎盘这一保护屏障并非牢不可破，提示胎盘也有转运有害物质进入胎儿循环的潜在风险。因此对胎盘转运机制的研究非常重要。
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内耳水通道蛋白的表达与调控
水是生命体基本的组成成分,机体的水平衡对哺乳动物的生命维持非常重要.20世纪90年代以前,一直认为水的转运机制就是简单扩散;但水能迅速通过细胞膜的脂质双分子层,而且不同组织来源的细胞膜对水分子有着不同的通透性,用简单扩散机制不能对此做出圆满的解释,因此推测细胞膜上可能存在协助水分子通过的膜蛋白.1988年Agre从红细胞膜上分离出一种可使水通透性明显增加的蛋白,1991年对该蛋白的cDNA分子及功能进行了鉴定,在分子水平证明存在通道介导的水的跨膜转运,于1993年将该蛋白正式命名为水通道蛋白-1(aquaporin 1,AQP-1)[1].此后不断有AQP分子被发现,组成了壮观的AQPs家族.AQPs概念的确立使得人们对液体跨膜和跨细胞转运机制进行重新认识,帮助人们从分子水平认识与水通道功能障碍有关疾病的发病机制.
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有机阴离子转运蛋白研究进展
有机阴离子转运蛋白(OAT)是一类底物特异性差、主要表达于屏障上皮细胞的转运蛋白,属于溶质载体超家族(SLC).此类蛋白主要位于肾近曲小管,在其他器官如肝、脑和胎盘也有分布,主要负责内源性和外源性有机阴离子的重吸收和分泌,介导众多带负电的体内代谢产物(包括尿酸、前列腺素、神经递质酸性代谢终产物、甾体激素等)和多种药物的跨细胞膜转运,对药物的排泄和药代动力学特性有重要影响.本文就目前发现的OAT家族各亚型成员的研究进展进行综述.
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MDCKⅡ/MDCKⅡ-BCRP细胞模型用于治疗胎儿快速性心律失常系列药物的跨胎盘转运机制的研究
研究治疗胎儿快速性心律失常的一系列药物在过表达乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的马丁达比犬肾上皮细胞系MDCKⅡ-BCRP单层细胞模型中的跨膜转运机制,筛选BCRP底物.利用MDCKⅡ-BCRP和MDCKⅡ单层细胞模型研究索他洛尔(sotalol)、普萘洛尔(propranolol)、普罗帕酮(propafenone)、普鲁卡因胺(procainamide)及氟卡尼(flecainide)的双向转运特性,采用HPLC或化学发光仪测定药物含量,计算其表观渗透系数(Papp)、外排率(RE)和净外排率(Rnet),将Rnet＞1.5的药物进行细胞蓄积实验,考察药物浓度和BCRP抑制剂槲皮素对该药细胞内蓄积的影响.所选择的药物中,索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮和普鲁卡因胺在两种细胞单层顶侧(apical,A)→基底侧(basolateral,B)的转运与B→A的转运之间无显著性差异,Rnet均小于1.5;氟卡尼浓度为20和5 μmol·L-1时,Rnet分别为1.6和1.9.细胞蓄积实验证实氟卡尼在MDCKⅡ、MDCKⅡ-BCRP细胞内蓄积具有浓度依赖性,且MDCKⅡ-BCRP细胞内的蓄积量明显低于MDCKⅡ细胞;当同时在MDCKⅡ-BCRP细胞内加入50 μmol.L-1槲皮素时,氟卡尼在细胞中的蓄积量显著增加(P＜0.05).结果初步提示,索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮和普鲁卡因胺可能不是BCRP底物;而氟卡尼可能是BCRP底物,因此母体用该药治疗胎儿快速性心律失常时,母体胎盘滋养层细胞膜上表达的BCRP极有可能会介导其外排,从而显著影响治疗效果.
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吸收促进剂对绿原酸的跨膜转运影响
采用Caco-2细胞模型,研究不同吸收促进剂对绿原酸跨膜转运的影响.绿原酸浓度采用高效液相色谱法测定.在20～80 μg·mL-1内,绿原酸吸收速率常数(Ka)无显著性差异;40和20 μg·mL-1的双向转运表观渗透系数(Papp)比值分别为1.14和1.18;在吸收促进剂的作用下,绿原酸吸收速率常数和表观渗透系数增加,吸收半衰期减少.绿原酸主要以被动转运的方式通过Caco-2单层细胞膜,转运过程可能有载体参与;冰片对其通过Caco-2细胞膜的转运过程无影响,牛胆盐、十二烷基硫酸钠和卡波姆3种吸收促进剂的促吸收能力按以下顺序递减:十二烷基硫酸钠＞牛胆盐＞卡波姆.
关键词： 绿原酸 Caco-2细胞模型 转运机制 吸收促进剂 -
Caco-2/EAhy926细胞串联复合模型用于Fe3O4纳米粒跨膜转运机制的研究
为了模拟肠道小肠上皮-血管屏障,我们建立了一个基于肠道生理结构的Caco-2/EAhy926串联复合模型.基于此模型,我们对纳米粒的跨膜转运进行了研究,并且与传统小肠上皮细胞模型做了比较.本研究中,使用粒径为30 nm左右的Fe3O4纳米粒作为模式制剂开展研究,它有着均匀的粒径分布和很好的单分散性.在孵育浓度下,此制剂对Caco-2细胞和EAhy926细胞几乎没有毒性.Caco-2/EAhy926串联复合模型是通过将Caco-2细胞单层和EAhy926细胞单层连接建立的.基于FD4渗透和跨膜电阻(TEER)的研究表明,在一定的培养时间范围内,所有的细胞模型都能保持完整.使用Claudin-4和VE Cadherin,验证了紧密连接的存在.F-actin微丝蛋白的完整性表明了存在着良好的细胞内连接.研究表明,与Caco-2模型和EAhy926模型相比,串联模型对FD4和Fe3O4纳米粒的转运造成了更大的阻碍.并且发现,EAhy926细胞单层有着很好的渗透性,串联模型对纳米材料的阻碍主要是由于Caco-2细胞单层.总的来说,此串联复合模型使我们能够同时对纳米粒在小肠上皮层和内皮层的转运进行评价,提供了一个研究小肠生物-纳米相互作用的好方法.
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3-乙酰基-11-羰基-β-乙酰乳香酸在Caco-2和MDCK细胞模型中的吸收研究
目的 研究乳香提取物中3-乙酰基-11-羰基-β-乙酰乳香酸(AKBA)在Caco-2、MDCK-MDR1和MDCK-Wild细胞模型中的吸收转运机制.方法 利用Caco-2、MDCK-MDR1和MDCK-Wild细胞模型,研究AKBA由细胞层顶端(AP)→基底端(BL)和BL→AP的双向转运过程;采用LC-MS/MS法测定AKBA的量,计算表观渗透系数(Papp).结果 在Caco-2细胞模型中,50 μmol/L AKBA由AP→BL、BL→AP的Papp分别为7.9×10-7、1.5×10-7 cm/s,在MDCK-MDR1细胞模型中,50 μmol/L AKBA由AP→BL、BL→AP的Papp分别为2.6×10-7、0.8×10-7 cm/s,在MDCK-Wild细胞模型中,50 μmol/LAKBA由AP→BL、BL→AP的Papp分别为2.4×10-7、0.6×10 7 cm/s,3种细胞模型中外排率均小于2.结论 AKBA在肠道中吸收不良,不是P-糖蛋白的底物,推测其通过摄入型主动转运和被动扩散两种机制透过小肠上皮细胞.
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血脑脊液屏障上P-糖蛋白的研究进展
血脑脊液屏障是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周皮细胞等组成的动态生理结构,对中枢神经系统内环境稳态的维持发挥至关重要的作用.P-糖蛋白作为血脑脊液屏障上一种常见膜蛋白,它在脑微血管内皮细胞中大量表达,限制毒性物质和大量治疗中枢神经系统的药物进入脑内.因此对P-糖蛋白在血脑脊液屏障中的外排转运机制的了解是神经系统疾病治疗的一个突破点.该文主要对P-糖蛋白的基本结构、转运途径、在生理与病理情况下P-糖蛋白的调节机制以及P-糖蛋白抑制剂研究进展等进行综述,对中枢神经系统药物研发以及提高血脑脊液屏障对治疗药物通透性研究提供参考.
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白蛋白结合型紫杉醇的作用机制和其给药系统的研究进展
紫杉烷类药物是被批准用于临床治疗肿瘤的重要新型药物，主要用于转移性乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌的治疗。然而，目前市售的溶剂型紫杉醇尽管采用适当的术前用药，仍然具有与溶剂相关的严重副作用和过敏反应。白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）是一种新型的无溶剂紫杉醇，它不需要合成的溶剂作为载体，不需要皮质类固醇或抗组胺药物等预处理，静脉滴注时间短（30min）。其利用了白蛋白的自然生物特性，通过gp-60（糖基化囊膜蛋白）介导的内皮细胞跨膜转运和一种与白蛋白结合的蛋白SPARC（一种酸性的富含半胱氨酸的分泌蛋白）的相互作用而增加肿瘤组织对紫杉醇的摄取和蓄积。临床前模型研究证实白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，抗肿瘤活性明显增强。以此为基础，近年国内外进行了一系列白蛋白结合型紫杉醇应用于各种恶性肿瘤化疗的临床研究，取得了令人鼓舞的效果。本文对白蛋白结合型紫杉醇的抗癌机制、体内运输机制和临床研究进行综述。
关键词： nab-paclitaxel 作用机制 转运机制 癌症 紫杉烷
