药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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药物晶型定量分析方法的研究进展
药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响,有的甚至带来毒副作用,是影响药品质量的重要因素之一.因此,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求.为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量,从而确保制剂的疗效,需要建立适当的多晶型定量方法,其中包括X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法和差示扫描量热法等技术.本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展.
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平行人工膜渗透模型及其应用进展
随着新药研发水平的提高,每类药物的候选化合物增多,研究工作量明显增加,对化合物进行快速筛选的方法已经成为研究的重点之一.平行人工膜渗透模型(PAMPPA)作为药物筛选的有力工具,已用于药物研究中.该模型主要以人工磷脂作为生物膜来模拟药物跨膜的屏障,用于药物的膜渗透研究.本文介绍了平行人工膜渗透模型的建立、特点和研究进展,概述了利用PAMPA进行药物筛选等方面内容.通过调整人工磷脂膜的配比,PAMPA能够作为肠道、血脑屏障和皮肤吸收等体外模型.作为药物被动转运模型,PAMPA能够对药物进行高通量快速筛选,具有成本低、灵活、用药量少和重现性好等特点.
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化学蛋白质组学与药物靶点的发现
小分子药物靶点的发现对于生物和医学的研究者而言,是一项既重要又艰巨的任务,医学和药学界研究工作者急切需要发现和确认新的靶点.为了克服药物靶点确认的瓶颈,已经发展了许多新技术用以研究小分子化合物与蛋白质分子间的相互作用,其中包括化学蛋白质组学方法.化学蛋白质组是全蛋白质组学研究的一个亚类,化学蛋白质组学是利用能够与靶蛋白质发生特异性相互作用的化学小分子来干扰和探测蛋白质组,在分子水平上系统揭示特定蛋白质的功能以及蛋白质与化学小分子的相互作用,从而准确找到药物作用靶点的组学研究方法.化学蛋白质组学技术和方法不断成熟,在药物作用靶点的发现、确认和药物多靶点研究等方面都将起到重要的作用,并将大大提高药物发现的效率.
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毛细管电泳法测定黄酮类化合物
黄酮类化合物由于其在生物学及生理学中的重要作用受到了广泛的关注.本文综述了毛细管电泳法测定黄酮类化合物的应用,包括手性分离以及毛细管电泳-质谱联用技术.此外,还讨论了提高毛细管电泳法灵敏度的技术,如样品堆积法、扫集法和等速电泳法等.
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百里醌抑制体内外胰腺癌转移作用
为探讨百里醌抑制体内外胰腺癌转移的作用及其机制,本研究应用不同浓度百里醌作用人胰腺癌Panc-1细胞后,观察百里醌对体外Panc-1细胞迁移和侵袭的作用;Western blotting检测胰腺癌细胞中NF-κB和MMP-9表达的变化.体内建立起裸鼠胰腺癌原位移植瘤模型,分成对照组和百里醌组,实验结束后观察百里醌对裸鼠胰腺癌转移的抑制作用,同时免疫组织化学法检测裸鼠胰腺肿瘤组织中CD34、NF-κB和MMP-9的阳性表达.结果表明,百里醌可浓度依赖性抑制体外人胰腺癌Panc-1细胞迁移和侵袭,同时可下调人胰腺癌Panc-1细胞中NF-κB和MMP-9的表达;另外,与对照组相比较,百里醌可明显抑制荷瘤裸鼠中胰腺癌转移,并下调CD34、NF-κB和MMP-9在胰腺肿瘤组织中的阳性表达.总之,结果提示百里醌可抑制体内外胰腺癌转移,该作用可能通过下调NF-κB和MMP-9的表达而实现.
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吲哚-3-原醇对猪血清诱导大鼠肝纤维化的治疗作用
研究吲哚-3-原醇(I3C)对猪血清诱导大鼠肝纤维化的治疗作用及其机制.腹腔注射猪血清制备大鼠肝纤维化模型,造模成功后用I3C治疗17天.采用HE和Masson三色染色法分别观察肝脏病理学和胶原含量改变;生化比色法测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量;免疫组织化学法观察肝脏中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达.进一步培养大鼠肝星状细胞株HSC-T6,用I3C处理24 h后,FITC-Annexin V/PI双重染色法检测细胞凋亡;实时荧光定量PCR法检测细胞凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的mRNA表达.结果显示,与模型对照组比较,各I3C治疗组的肝组织Hyp含量不同程度降低,肝细胞损伤减轻,胶原纤维沉积减少(P<0.01),α-SMA表达降低(P<0.01).细胞实验显示,I3C可明显增加HSC-T6细胞凋亡率,升高Bax/Bcl-2的mRNA表达(P<0.05).以上结果说明,I3C对猪血清诱导大鼠肝纤维化有一定治疗作用,可能与其诱导活化HSC凋亡继而促进基质胶原降解有关.
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混合探针底物法测定五味子成分对大鼠肝脏细胞色素P450同工酶的影响
研究大鼠多次口服五味子成分和体外对肝脏细胞色素P450酶(CYP450)6种同工酶的影响.采用超速离心法制备正常及多次口服五味子醇/水提物的大鼠肝微粒体并与探针药进行体外温孵,应用液相色谱-串联质谱分析方法测定CYP450的6种同工酶特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、右美沙芬(CYP2D2)、双氯芬酸钠(CYP2C6)、美芬妥英(CYP2C11)、氯唑沙宗(CYP2E1)、咪达唑仑(CYP3A1/2)在大鼠肝微粒体的代谢产物生成(对乙酰氨基酚、右啡烷、4-羟基双氯芬酸钠、4-羟基美芬妥英、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑)以反映各CYP450同工酶活性.五味子醇提物(28~120μg·mL-1)体外对大鼠肝微粒体CYP450的6个同工酶均有不同程度的抑制作用.大鼠多次口服五味子醇提物(1.5 g·kg-1,qd×7d)对肝脏CYP3A1/2和CYP2E1有显著诱导作用,对CYP2D2和CYP2C1l有明显抑制作用,而对CYP2C6和CYP1A2无明显影响.五味子水提物(100~500 μg·mL-1)体外对大鼠肝脏CYP450同工酶亦有抑制作用;体内多次给药(1.5 g·kg-1,qd×7d)对肝脏CYP2D2有明显抑制作用,对CYP2E1有显著诱导作用,但对CYP2C6、CYP3A1/2、CYPlA2、CYP2C11无明显影响.提示五味子成分体内外对CYP450同工酶具有不同程度的诱导或抑制作用,是否与合用药物产生相互作用可能主要取决于参与药物体内处置的CYP450亚型及其比例,临床应用时应密切注意.
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氨基糖苷类药物耳毒性的斑马鱼模型的研究
氨基糖苷类抗生素因其抗菌谱广、抗菌能力强,半个多世纪以来一直是临床上常用的抗菌素之一.但氨基糖苷类抗生素具有很强的耳毒和肾毒作用,在药物致聋因素中排在首位.本研究以庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)等3种氨基糖苷类抗生素为代表性药物,研究其对斑马鱼胚胎发育的毒性作用和对幼体毛细胞的损伤作用,并探索了该损伤与听觉相关基因之间的联系.结果显示:①3种药物的致死作用都具有明显的浓度依赖性,其致死作用的强弱顺序为链霉素>新霉素>庆大霉素;②3种药物处理的5 dpf(day past fertilization)幼体出现身体失衡及体位异常,以及耳囊结构的异常变化;③毛细胞染色实验可观察到,3种药物作用的毛细胞和神经丘均出现明显的损伤和数量减少;④与听觉器官发育相关的基因eyal、val、otx2、dlx6a均随3种抗生素药物浓度的升高,出现差异性的表达水平下调.本研究首次探索了这3种耳毒性氨基糖苷类抗生素处理与斑马鱼听囊结构和听觉基因表达的相关性;并证明利用斑马鱼建立简便、准确、直观、快速地检测药物耳毒性的模型和检测方法的可行性.
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筛选糖尿病候选药物FGF-21受体激动剂的新型细胞模型的建立
建立以成纤维细胞生长因子-21(fibroblast growthfactor-21,FGF-21)信号通路为靶点的药物筛选细胞模型,用于筛选FGF-21受体激动剂类的新型治疗糖尿病药物.FGF-21的生理功能主要是通过细胞表面的FGFR及辅助受体βklotho传递信号,从而激活细胞内相关调控的一系列信号通路以及基因转录来实现的.本实验将βklotho基因构建到逆转录病毒表达载体pBMN-IRES-EGFP.将该载体导入包装细胞,收集病毒上清液并感染3T3-L1细胞,筛选到稳定表达βklotho细胞系.该细胞模型在FGF-21作用下可以促进细胞葡萄糖转运蛋白-1表达及转运水平升高,从而提高细胞糖吸收能力.构建该细胞系可以方便对FGF-21及类似药物进行高通量筛选,为糖尿病药物的研究提供了一种新方法.
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雷公藤中二萜内酯类成分的研究(Ⅱ)
为对雷公藤(Tripterygium willfordii Hook.f)进行植物化学和药理的研究,应用现代色谱技术对雷公藤植物的化学成分进行了提取分离,应用UV、IR、MS、HR-MS、1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、1H-13CCOSY和NOESY技术对分离得到的4个化合物进行结构确证.4个化合物分别归属为:化合物1为雷公藤内酯酮(triptonide)、化合物2为新雷公藤内酯四醇(neo-triptetraolide)、化合物3命名为2α-羟基雷公藤内酯酮(2α-hydroxytriptonide)和化合物4命名为15-羟基雷公藤内酯酮(15-hydroxytriptonide).其中化合物3、4为新的二萜内酯并对K562细胞(慢性粒细胞白血病细胞)及HL60细胞(急性髓性白血病细胞)具有显著抑制作用.
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显脉羊蹄甲中酚酸类成分研究
为了研究显脉羊蹄甲中抗糖尿病活性成分,采用硅胶、ODS、MCI以及Sephadex LH-20等柱色谱方法从显脉羊蹄甲95%乙醇提取物中分离得到11个酚酸类成分,其结构经多种波谱技术鉴定为6'-0-没食子酰基葡萄糖异丙苷(1)、6'-0-没食子酰基葡萄糖乙苷(2)、3,4,5-三甲氧基苯酚-1-O-β-D-(6'-0-没食子酰基)吡喃葡萄糖苷(3)、3,4,5-三甲氧基苯酚葡萄糖苷(4)、没食子酸(5)、没食子酸甲酯(6)、没食子酸乙酯(7)、原儿茶酸(8)、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(9)、erigeside C(10)和丁香酸葡萄糖苷(11).化合物1为新化合物,化合物2、10和11为首次从羊蹄甲属植物中分离得到,其余化合物为首次从该植物中分离得到.化合物6和8对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphataselB,PTPlB)显示较好的抑制活性,其IC50值分别为72.3和54.1 μmo1·L-1.
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阿魏酰胍丁胺类似物的设计、合成及Na+/H+交换器-1抑制活性
为了寻找新结构类型的Na+/H+交换器-1(NHE-1)抑制剂,以阿魏酸、胍丁胺为先导化合物,设计并合成了9个阿魏酰胍丁胺类似物.其结构经1H NMR、13C NMR和MS确证,其中化合物5f~5i为新化合物.初步的药理实验结果表明,部分目标化合物显示出较好的NHE抑制活性,其中化合物5a、5b和6c对NHE-1的抑制活性明显优于阳性对照药卡立泊来德(cariporide).
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可固化mPEG-PDLLA胶束作为载体的新型吲哚美辛口服给药系统的体外研究
本研究旨在制备吲哚美辛固化聚合物胶束(IND-SPM),并研究其体外释放特性.IND-SPM以交联聚维酮XL-10作为载体,并以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)作为药物载体,通过溶液吸收法,用旋转蒸发仪蒸发溶剂后制得吲哚美辛固化聚合物胶束(IND-SPM).取IND 20 mg,以PBs 250 mL为溶出介质进行体外溶出度实验.结果表明,30 min内吲哚美辛的释放量高于90%(w/w).DSC,1H NMR和SEM结果证明IND被包裹在mPEG-PDLLA中.随着聚合物的用量的增加,吲哚美辛的溶解度可提高4.6倍.IND-SPM适用于开发成片剂或胶囊剂.
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脂质制剂体外动态肠吸收模型的建立及评价
根据脂质制剂肠消化吸收的特性,本文在体外脂解模型基础上,引入肠吸收评价方法,建立了一种用于筛选评价脂质制剂的新型体外动态肠吸收模型,包括肠消化和肠组织培养两大体系.探究模型重要参数(Ca2+、葡萄糖、K+)的影响,发现Ca2+浓度的增加能显著增强脂质制剂的肠消化;葡萄糖浓度的递增能显著减慢肠组织活性衰减;K+虽能维持肠组织的活性,但其浓度变化对肠组织活性衰减并无显著性影响;终选择Ca2+l0 mmol·L-1、葡萄糖15 mmol·L-1和K+5.5 mmol·L-1为模型参数.利用该模型评价Type I脂质制剂得到的体外吸收曲线与大鼠体内吸收曲线呈现极显著的点对点相关性(r=0.995 6,P<0.01).本模型可望应用于脂质制剂的筛选、评价及预测.
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壳聚糖包覆的硝酸毛果芸香碱眼用亚微乳的研究
本文设计了一种壳聚糖包覆的硝酸毛果芸香碱眼用亚微乳(chitosan-coated pilocarpine nitrate submiero emulsion,CS-PN/SE),旨在开发一种新型的具有黏膜黏附性的亚微乳眼部给药系统,以延长药物在眼表滞留时间,促进药物的眼部吸收.以中长链甘油三酯(medium chain triglycerides,MCT)为油相,Tween 80为主乳化剂,采用高速剪切工艺制备硝酸毛果芸香碱亚微乳(pilocarpine nitrate submicro emulsion,PN/SE),进一步采用孵育法制备CS-PN/SE,并利用星点设计-效应面优化法进行处方优化.对其粒径、zeta电位、包封率和微观形态进行表征,以新西兰白兔为动物模型,评价了CS-PN/SE在兔眼表滞留特性以及缩瞳作用.眼表滞留特性评价结果显示,与硝酸毛果芸香碱溶液剂组(pilocarpine nitrate solution,PNs)和PN/SE组相比,CS-PN/SE组在眼表的清除率下降,KCS-PN/SE为(0.006 4±0.000 3)min-1,平均驻留时间(mean residencetime,MRT)延长,为155.4 min(P<0.05).缩瞳药效学结果显示,CS-PN/SE组的大缩瞳率为46.3%,缩瞳作用时间长达480 min,较PNs组和PN/SE组分别延长了255 min和105 min,缩瞳率-时间曲线下面积AUC提高为PNs组和PN/SE组的1.6倍和1.2倍(P<0.05).上述结果表明CS-PN/SE可显著延长药物在眼表滞留时间,增加药物在眼表黏膜层中的渗透力,从而延长缩瞳作用时间,提高药物的眼部生物利用度,实现减少给药频次的目的.
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抗HIV药物AZT前药的合成和抗病毒活性的初步研究
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LC-MS/MS法研究氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片在比格犬体内的药代动力学
研究氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片在比格犬体内的药代动力学和生物等效性.液相色谱分离采用C18柱(100mm×3.0 mm,3.5μm),甲醇-2 mmol·L-1甲酸铵溶液(25∶75)为流动相;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测.将6只比格犬随机分成2组,分别单剂量灌服氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片(受试制剂)和氢溴酸东莨菪碱普通片(参比制剂)0.6 mg,定时采集血样,测定比格犬体内的血药浓度并计算药代动力学参数.受试制剂和参比制剂的Gmax分别为(8.16±0.67)、(3.54±0.64)ng·mL-1;t1/2分别为(2.83±0.45)、(3.85±0.82)h;tmax分别为(1.25±0.27)、(0.42±0.09)h;AUCo-12h分别为(25.06±3.75)、(9.59±1.02)h·ng·mL-1;AUCo-∞分别为(26.30±3.92)、(10.80±1.45)h·ng·mL-1;MRTo-12h分别为(3.38±0.34)、(3.86±0.26)h;MRT0-∞分别为(3.98±0.63)、(5.37±1.00)h.受试制剂和参比制剂在AUC和吸收速率方面具有显著差异,受试制剂的生物利用度明显高于参比制剂.
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赖诺普利/氢氯噻嗪复方片在中国健康志愿者中的药代动力学研究
本研究描述了赖诺普利/氢氯噻嗪复方片在中国健康人体内的药代动力学特征.9名受试对象分别服用高、中、低3种剂量的复方片剂,结果表明,两种药物的AUC和Cmax都随着剂量的增加显著增加,但3种剂量间AUC/Dose、Gmax/Dpse和tmax无明显差别.赖诺普利和氢氯噻嗪在涉及剂量范围内呈线性代谢特征.8名健康受试者在多次服用赖诺普利/氢氯噻嗪复方片后,与第1次服药比较,达稳态后的赖诺普利的AUC、Cmax和Cmin 有所增加,其中AUC和Cmax显著增加;氢氯噻嗪的AUC、Cmax、Cmin和tmax有所增加,其中AUC和Cmin显著增加.达稳态后,赖诺普利的波动指数(FI)为2.29,浓度较为平稳,而氢氯噻嗪的波动指数FI为4.09,浓度相对波动较大.
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液相色谱-质谱联用法对大鼠体内s-油酰丙醇胺的组织分布研究
建立大鼠不同组织(脑、心、肺、肝、脾、小肠、肾、脂肪和肌肉)中s-油酰丙醇胺含量的测定方法,并研究s-油酰丙醇胺在大鼠体内的组织分布情况.s-油酰丙醇胺提取采用液-液萃取,以10-十一烯酰乙醇胺为内标.SD雄性大鼠灌胃给予s-油酰丙醇胺(50 mg·kg-1)后,于4个时间点(各时间点5只大鼠)处死大鼠后,取相应组织匀浆处理,通过LC-Ms/MS法测定其各脏器或组织中浓度.通过多反应检测模式测得定量下限1μg·L-1,各组织匀浆中s-油酰丙醇胺在1~2×104μg·L-1内线性良好(r≥0.999 0),方法经验证符合生物样品分析要求.灌胃给药后药物浓度高的组织为小肠和心脏,达峰时间分别为15和90min.该法操作简便、灵敏度高,适用于s-油酰丙醇胺在大鼠体内的组织分布研究.
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LC-MSn法研究曲马多在大鼠尿中的代谢产物
研究曲马多在大鼠尿中的主要代谢产物.健康大鼠腹腔注射盐酸曲马多(剂量为9.0 mg·kg-1),收集0~36 h不同时间段的尿样,经固相萃取法预处理后,直接采用LC-MSn法对曲马多和代谢产物进行分析.通过比较空白尿样和给药后尿样的总离子流色谱图和选择离子监测色谱图,与3个代谢产物对照品比较,并分析各个色谱峰的色谱保留时间、准分子离子和多级碎片离子,在大鼠尿样中共检测到13种代谢产物,包括9种相代谢产物,4种Ⅱ相代谢产物,其中1种为首次在生物体内发现的曲马多代谢产物,证明曲马多在大鼠体内的主要代谢途径为O-去甲基化、N-去甲基化、羟基化、N-氧化和葡糖醛酸化反应.本文所建立的LC-MSn方法可进一步研究曲马多在其他动物和人体内的代谢产物.
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气阴两虚证心肌缺血模型方证对应的代谢组学表征
为了探索"方证对应"的科学内涵,本研究以气阴两虚证心肌缺血为模型,以基于气相色谱/飞行时间质谱(GC-TOF/MS)检测技术的代谢组学方法为技术手段,对比分析了生脉注射液、丹参注射液和普萘洛尔的保护作用.数据处理和模式识别后,无论从PLS-DA散点图直观观察还是药物纠正的异常的内源性化合物个数来看,生脉注射液都显示优于其他两种药物的效果,进一步用与心血管和睡眠密切相关的指标内皮素-1验证了代谢组学的结果.后分析了受到调节的化合物及相关生化代谢通路,推测生脉注射液的作用与调节能量代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多条代谢途径有关,这为生脉"方""对应"用于气阴两虚"证"心肌缺血提供了科学的证据.此发现说明代谢组学在中医药研究中具有巨大的潜力,这为传统中医理论的现代化研究提供了新的研究思路与方法.
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罗布麻叶中黄酮类成分的定位与相对定量
为探讨罗布麻不同生长年限植株上不同部位叶中黄酮类成分的分布与相对含量变化,利用激光共聚焦显微技术对7月份采收的罗布麻l~3年龄植株上部、中部、下部的叶中黄酮类成分进行组织定位和相对定量.所记录数据经正态性、方差齐性检验后进行方差分析(ANOVA),并使用LSD检验作多重比较.结果显示黄酮类成分主要分布在叶脉维管束木质部导管壁、叶脉上下方厚角组织、表皮细胞及外方蜡质层.统计分析表明罗布麻叶中黄酮类成分的含量在不同年龄植株上不同部位之间有一定的差异.
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西洋参PqERF1基因的克隆和生物信息学分析
乙烯响应因子(ethylene responsefactor,ERF)是具有PETALA2(AP2)结构域的转录因子.本研究通过西洋参(Panax quinquefolius L)的转录组高通量测序结果分析获得75条具有AP2结构域的转录因子序列,并克隆到一条开放阅读框为933对碱基的基因序列,定名为PqERF1.基因表达分析结果表明PqERFl基因受茉莉酸甲酯(MeJA)的诱导,这与人参皂苷含量的受诱导模式相同.蛋白结构预测结果表明PqERF1是定位于细胞核的具有完整保守的AP2结构域的转录因子,InterproScan蛋白功能结构域分析结果表明PqERFl很可能为发病机制相关蛋白;序列比对和进化关系分析结果也显示PqERFl与发病机制相关蛋白(烟草NtERF4)、次生代谢产物相关合成蛋白(野胡萝卜DcERFl)和花衰老相关蛋白(矮牵牛PhERFl2)的相似性高,且系统进化关系较近.因此,推测PqERFl基因可能是参与西洋参次生代谢产物合成调节、抗病性和衰老相关的重要基因.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |