药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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化合物效率与先导物优化
活性和成药性是药物的两大支柱,分别是由分子的微观结构与宏观性质所决定.结构的优化是在多维度空间中进行的多参数分子操作.由体外活性过渡到体内的药理效应有许多不确定性,需要在早期优化阶段用分子的多维度规(metrics)评价化合物的质量或效率.本文在讨论表征化合物活性和成药性参数的基础上,阐述调整微观结构中药物-受体结合热力学的焓与熵、结合动力学的离解速率对提高化合物效率的影响,说明优化微观结构对成药性的重要意义.
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用于肿瘤靶向治疗与诊断的糖结合物研究进展
与正常细胞相比,肿瘤细胞的代谢行为发生了很大的改变,其在生理条件下对葡萄糖需求量极高,且倾向于通过无氧糖酵解方式分解葡萄糖以获得生长所需的能量.本文简述了针对肿瘤细胞这一特点的相关治疗方法,重点针对葡萄糖、葡萄糖衍生物和其他糖类修饰的肿瘤靶向药物、诊断试剂及靶向载体的研究进展进行了综述,并详细列举和讨论了近两年来有关此方面的一些经典研究报道.
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环氧合酶、脂氧酶及其靶向药物与阿尔茨海默病的防治
许多研究显示,炎症与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生发展关系密切.有证据表明长期服用非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)能够减轻AD病人或老年人认知能力的下降.花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢网络所产生的炎症介质,与很多炎症相关的疾病有关.脂氧酶(lipoxygenase,LOX)和环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是AA网络中的两个关键酶,它们催化产生的类花生酸类物质(eicosanoids)有重要的促炎功能和许多生物活性,对AD的进程产生重要影响.虽然尚有不同的观点及互相矛盾的证据,但COX与LOX仍是当前研究AD发病机制和治疗药物的热点领域.本文主要对近年COX和LOX研究进展,尤其是与中枢神经系统功能及与AD发病的关系,以及LOX和COX作为药物干预靶点用于防治AD的可能性进行综述.
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FGF21对MSG胰岛素抵抗小鼠的非酒精性脂肪肝的治疗作用及其机制研究
研究成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21,FGF21)对谷氨酸钠(MSG)肥胖小鼠非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的治疗作用及其作用机制.实验分为正常对照组、模型对照组、高剂量FGF21治疗组和低剂量FGF21治疗组.给药5周,给药期间每周监测小鼠体重,给药结束时测定血脂和血清胰岛素及转氨酶含量.Real-time PCR方法检测肝脏和脂肪组织内能量代谢调节关键基因表达.结果显示,治疗5周后,不同剂量FGF21均明显降低MSG模型体重(P<0.01),纠正其血脂紊乱(P<0.01),减轻模型小鼠的肝内脂肪变性,恢复其肝脏细胞正常形态结构,并且可显著改善MSG模型鼠胰岛素抵抗状态.因此,FGF21能显著减轻MSG肥胖小鼠体重、改善胰岛素抵抗、逆转模型小鼠的肝内脂肪变性,这一发现为临床应用FGF21治疗非酒精性脂肪肝奠定了理论基础.
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肉桂酰胺格尔德霉素的体内外抗肿瘤活性
探讨化合物肉桂酰胺格尔德霉素(CDG)的体内外抗肿瘤活性.采用MTT法检测肿瘤细胞增殖,免疫荧光法和Annexin V-FITC/PI双染法检测肿瘤细胞凋亡,Transwell法检测肿瘤细胞迁移能力,Western blotting法检测肿瘤细胞中RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平.使用异种移植瘤裸鼠模型检测CDG对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用.结果表明:CDG对不同肿瘤细胞增殖具有抑制作用,IC50为13.6~67.4 μg·mL-1;CDG能够诱导肿瘤细胞凋亡,引起多种细胞形态学改变;同时,CDG还可降低肿瘤细胞迁移能力,减少RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平;体内实验结果显示,CDG毒性明显低于格尔德霉素(GDM),并且能够抑制人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤生长.
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胡椒碱对肠易激综合征模型大鼠脑-肠5-羟色胺和突触小泡蛋白的影响
探讨胡椒碱对慢急性联合应激大鼠的抑郁样行为学和内脏敏感性的改善作用以及对脑-肠中5-羟色胺(5-HT)和突触小泡蛋白表达的影响.42只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、胡椒碱(12.5、25、50及100mg·kg-1)组和阳性对照组(丙咪嗪10 mg·kg-1).采用慢急性联合应激建立肠易激综合征(IBS)模型来评估动物抑郁样行为和肠道敏感性的变化,用高效液相色谱法(HPLC)测定药物对大鼠海马和结肠5-HT含量的影响,用Western blotting法测定大鼠海马和结肠突触小泡蛋白的含量.与正常对照组相比,IBS模型组大鼠强迫游泳不动时间明显增加,糖水消耗量明显降低,大鼠内脏敏感性增加(P< 0.05,P<0.01);大鼠海马中5-HT的水平下降,5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)与5-HT的比例(5-HIAA/5-HT)增加(P<0.01),而结肠中5-HT的水平升高,5-HIAA与5-HT的比例(5-HIAA/5-HT)降低(P<0.05);大鼠海马中突触小泡蛋白的表达水平下降,结肠中表达水平反而增加(P<0.05).胡椒碱能逆转上述引起的变化.IBS大鼠存在抑郁状态和内脏敏感性改变,脑-肠内5-HT和突触小泡蛋白表达异常,胡椒碱可改善IBS大鼠模型行为学变化,并调节5-HT和突触小泡蛋白的表达.
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氮杂吲哚类PARP-1抑制剂的合成及活性评价
PARP-1通过催化ADP-核糖单元(ADP-ribose)从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至各种底物蛋白上,参与损伤DNA的修复过程,是潜在的新机制的抗肿瘤药物靶标.本文设计合成了新结构氮杂吲哚类目标化合物16个,获得了对PARP-1具有抑制活性的化合物8个,其中2-位为脂环胺取代的氮杂吲哚对PARP-1和PARP-2均有抑制活性.
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环化小檗碱类似物的合成及其抗肿瘤活性研究
本研究设计合成了一组全新结构骨架的环化小檗碱(CBBR)类衍生物并对其抗肿瘤活性进行了评价,其中化合物6c、6e和6g对人肝癌HepG2细胞表现出较强的抗肿瘤活性,IC50值分别为176、123和91 nmol·L-1.尤其对阿霉素耐药的人乳腺癌MCF-7细胞也显示较好的抑制作用.初步作用机制显示,化合物6g阻滞肝癌HepG2细胞周期于G2/M期;在0.1 mg·mL-1时对DNA拓扑异构酶Ⅰ(Top Ⅰ)显示较强的抑制活性.研究结果为将此类化合物发展成一类新型抗肿瘤化合物奠定基础.
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贝母提取物中贝母甲素和贝母乙素的大鼠肠吸收特性
本文考察了浙贝母醇提浸膏中贝母甲素和贝母乙素的肠吸收特征以及配伍影响.建立了HPLC-ELSD测定肠灌流液中贝母甲素和贝母乙素含量测定的方法,并进行了方法学研究.采用大鼠在体单向灌流法,重量法校正实验结果,分别考察灌流速度、灌流液pH、性别差异、胆总管结扎、药物浓度、不同肠段、维拉帕米和配伍苦杏仁、甘草对贝母甲素、乙素肠吸收的影响.结果表明:灌流速度、灌流液pH和浓度可影响贝母甲素和贝母乙素吸收,pH 6.8和pH 7.4时吸收有显著差异(P<0.01);灌流液中药物浓度升高,贝母甲素和贝母乙素的肠吸收参数呈下降趋势,低浓度和中、高浓度间吸收速度常数(Ka)和表观渗透系数(Papp)有显著性差异(P<0.01);贝母甲素和贝母乙素在雌鼠肠道中的吸收显著低于雄鼠(P<0.0l);胆管结扎可显著影响贝母甲素和贝母乙素的吸收(P<0.05),贝母甲素和贝母乙素在各个肠段均有一定吸收,且无显著性差异(P>0.05);加入维拉帕米对浸膏中贝母甲素和贝母乙素的吸收无显著性影响(P>0.05);苦杏仁和甘草与贝母在常用配伍剂量下皆能显著降低贝母甲素和贝母乙素的肠吸收(P<0.01),药材单煎后组合与合煎两组间二者吸收无显著性差异(P>0.05).实验结果说明,贝母甲素和贝母乙素的体内吸收特征基本一致,二者在整个肠道均有一定吸收,并具有显著的性别差异,吸收机制可能有主动吸收或易化扩散参与;配伍苦杏仁、甘草可降低其肠吸收速度.
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聚乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒在Caco-2/HT29-MTX共培养细胞模型的转运研究
建立Caco-2/HT29-MTX共培养细胞模型,研究不同表面化学性质的PLGA纳米粒在覆盖黏液层的Caco-2/HT29-MTX共培养细胞模型的转运能力.以聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,通过单甲氧基聚乙二醇(mPEG)及壳聚糖(chitosan)对其进行表面修饰,采用纳米沉淀法制备PLGA-NPs、mPEG-PLGA-NPs和壳聚糖包裹的PLGA-NPs,并测定其平均粒径及zeta电位.以香豆素-6(coumarin 6)为荧光标记物,通过激光共聚焦显微镜观察纳米粒的转运情况;以呋喃二烯(FDE)为模型药物,HPLC测定纳米粒的转运量.通过加入内吞阻断剂秋水仙素及诺可唑研究纳米粒的转运机制.采用免疫荧光法考察不同表面化学性质的纳米粒对细胞紧密连接蛋白ZO-1的影响.结果表明,纳米粒分散均匀,PLGA-NPs表面荷负电,经mPEG修饰后zeta电位近电中性,壳聚糖包裹后表面荷正电.呋喃二烯的包封率均>75%.mPEG-PLGA-NPs在Caco-2/HT29-MTX共培养细胞的转运能力高于PLGA-NPs和CS-PLGA-NPs,在秋水仙素及诺可唑作用下转运量明显降低,并影响ZO-1蛋白的分布.说明PLGA-NPs和mPEG-PLGA-NPs可能通过胞吞作用和细胞旁路途径进行转运,CS-PLGA-NPs主要以胞吞作用进行转运;rnPEG-PLGA-NPs因其表面的亲水性及电荷近中性,具有较好的抗黏性能,能够快速穿过黏液层到达细胞并转运.
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载多柔比星磁性四氧化三铁的制备及体外评价
本文采用水热法制备具有良好分散性的聚乙二醇(PEG)修饰的四氧化三铁(Fe3O4-PEG)纳米粒,通过透射电镜(TEM)、热重分析(TGA)等手段对其表征,考察其光热效果及对肿瘤细胞的杀伤作用,同时制备负载多柔比星(DOX)的Fe3O4-PEG纳米粒,研究其细胞毒性及联合治疗效果.结果表明,所制备的纳米粒分布均一,在水中的载药量达21%,体外释放具有pH敏感性.细胞毒性实验(MTT)结果显示,空白纳米粒具有较好的生物相容性,载药纳米粒具有较强的细胞毒性.联合治疗效果显示,光热治疗(PTT)可显著提高DOX的细胞杀伤作用.该研究表明,Fe3O4-PEG具有良好的光热效果及载药能力,可同时应用于肿瘤的光热及药物治疗,而这两种疗法具有潜在联合应用前景.
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微量量热法研究中药黄连6种生物碱之间相互作用关系
本文采用微量量热法研究黄连6种生物碱对痢疾杆菌生长代谢的影响,比较各生物碱在黄连抑菌效果中所占的贡献度,确定主要的药效物质,并围绕其展开与其他生物碱之间相互作用关系的研究.结果表明,0.8mg.mL-1黄连水提液中,各生物碱的贡献度分别是:药根碱和非洲防己碱3.21%,表小檗碱2.49%,巴马汀4.27%,黄连碱36.31%,小檗碱52.83%,由此判断小檗碱与黄连碱为主要的抑菌活性物质.各成分相互作用关系显示,黄连中存在与抑菌活性相拮抗的物质;小檗碱与黄连碱之间存在协同作用;其他4种生物碱与小檗碱和黄连碱存在叠加作用.该结论为中药黄连质量标准的制定和新的组分中药的研制提供了参考.
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肠道细菌对柚皮苷的代谢研究
研究人体肠道细菌对柚皮苷的代谢.采集健康志愿者新鲜粪便,称重稀释后厌氧培养,通过反复涂布分离得到69种人体肠道细菌.采用UPLC-Q-TOF/MS研究柚皮苷经粪便混合菌及分离的单菌作用后的代谢产物,共鉴定出乙酰化结合产物、苷元及氢化的苷元3种代谢产物;其中对柚皮苷有特殊代谢活性的4种单菌采用16SrRNA进行了鉴定,分别为Enterococcus sp.30、Bacillus sp.46、Escherichia sp.54和Escherichia sp.63.结果显示肠道细菌对柚皮苷有代谢作用且由不同细菌完成.
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电喷雾四极杆飞行时间质谱研究紫杉醇类药物的裂解规律
采用高质量准确度、高分辨率的Q-TOF研究了在电喷雾正离子模式下含有紫杉烷二萜基本骨架的两种紫杉醇类药物的质谱裂解行为.通过ESI-MS产生的[M+H]+获得相应化合物的相对分子质量信息,对[M+H]+进行碰撞诱导解离(collisional-induced dissociation,CID),以质子化准分子离子[M+H]+作为内标物,对碎片离子进行准确质量测定,确认这些碎片离子的元素组成,获得相应化合物的裂解途径信息.研究发现,结构类似的紫杉醇和多烯紫杉醇具有相似的电喷雾质谱行为,侧链与紫杉烷环连接处的C-O键易断裂,之后脱去二萜骨架上的取代基,并形成m/z 105.033 7、291.137 3、309.148 5、327.159 7、387.181 2和509.217 4等共同碎片,这些特征可为紫杉醇类药物的体内外定性和定量研究提供依据.
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UPLC-MS/MS方法研究中乌头碱的大鼠CYP450代谢产物及途径
采用大鼠微粒体与中乌头碱体外孵育,确定中乌头碱经大鼠肝微粒体P450代谢的主要产物.具有高分辨功能的超高效液相色谱-串联质谱联用(UPLC-MS/MS)方法用于分析鉴定中乌头碱的代谢产物.在孵育体系中发现中乌头碱原形和6种代谢产物(M1~M6),利用串联质谱进行结构表征,确定分别为中乌头碱的去甲基、去乙酰基、脱氢及羟基化产物.利用CYP450亚型酶(CYP2C、CYPlA2、CYP2D、CYP3A、CYP2E1)的特异性抑制剂,结合UPLC-MS/MS的多反应监测(MRM)方法,确定了中乌头碱在大鼠肝微粒体中的代谢途径.CYP3A为中乌头碱的主要代谢酶;各代谢产物还可由CYP2C、CYP2D所代谢.CYP2El和CYPlA2对中乌头碱无代谢作用.
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基于DNA条形码技术探讨板蓝根及大青叶基原物种问题
本文对我国板蓝根及大青叶原植物的物种进行了探讨,以澄清分类上的混乱现象.利用PCR直接测序法对采集的全国22份样本,测定了核基因ITS2区和叶绿体matK基因片段,所得序列经CodonCode Aligner拼接后,用软件MEGA4.0进行相关数据分析,并构建NJ(邻接)树.结果表明,所研究样本ITS2片段长度为191bp,测序峰图显示不同研究样本间具有多个单核苷酸多态性(SNP)位点,部分样本具有杂合位点;从构建的NJ树图可以看出,基于核ITS2片段,所研究样本被分成两大支,其中一支与欧洲菘蓝相聚.基于叶绿体matK序列,所研究样本也被明显分成两支.因此本研究支持板蓝根及大青叶的原植物为菘蓝(Isatis indigotica Fortune),与欧洲菘蓝(Isatis tinctoria L.)是独立的两个物种,不支持Flora of China中将二者合并的观点.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |