药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子: 1.27
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0513-4870
- 国内刊号: 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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基于蛋白质组学的药物代谢酶与转运体定量分析研究进展
随着药物开发过程的不断完善和研究技术的进步,人们对药物在体内的代谢过程和代谢机制有了更深层次的认识.药物在体内的代谢由药物代谢酶和转运体共同介导,因此,对药物代谢酶和转运体的研究已经成为药物研发过程中的重要内容.传统免疫测定法不能真实反映体内药物代谢酶和转运体的表达水平,且存在灵敏度低、特异性差的缺点.本文主要从蛋白质组学的角度出发,结合近年来生物质谱技术的发展,对药物代谢酶和转运体的定量研究做一综述介绍.
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乳铁蛋白作为药物载体的研究进展
乳铁蛋白作为一种从乳汁中提取而得的属于先天免疫系统的食品蛋白,除了具有能够结合和运输铁离子的主要功能外,还具有广谱抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗辐射、抑制肿瘤细胞生长及调节机体免疫反应等广泛的生物学活性.目前常作为食品、化妆品的添加剂.随着研究的深入,乳铁蛋白在药用领域作为药物载体的研究越来越受到广泛关注.根据乳铁蛋白作为药物载体的不同特点,本文分类概述其在脑靶向、肝肿瘤靶向、肺肿瘤靶向和口服给药系统中的研究进展.
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丹参酮ⅡA对缺血性脑中风的神经保护作用研究进展
丹参是我国的传统中药,临床上用于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛等已有悠久的历史.丹参酮ⅡA是从丹参中提取的一种菲醌类衍生物,是丹参发挥药理作用的主要活性成分之一.近年来研究发现,丹参酮ⅡA在缺血性脑中风的动物模型中具有良好的神经保护作用,表现在抗炎、抗氧化、抗凋亡和抑制兴奋性氨基酸毒性等多个方面.本文综述了丹参酮ⅡA对缺血性脑中风的神经保护作用研究进展,为丹参酮ⅡA的临床应用和成药性研发提供更多的思路.
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HSP90小分子抑制剂研究进展
HSP90既是细胞应激反应的生物标志物,也是细胞内重要的分子伴侣蛋白.HSP90调控的很多客户蛋白,如EGFR、Met、Raf-1、IKK、p53等,均与肿瘤等疾病的发生和发展关系密切.HSP90抑制剂通过与靶点结合抑制其活性,导致其客户蛋白无法正确折叠而降解,可从多环节多途径影响细胞生物学效应,因此HSP90抑制剂在肿瘤治疗等领域展示出良好应用前景.本文将对近年来重要的小分子HSP90-N端抑制剂的研究进展进行综述.
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雌激素受体β选择性配体的研究进展
雌激素受体(estrogen receptors,ERs)属于核受体家族,与癌症、炎症、骨质疏松等多种疾病密切相关.雌激素受体有6和β两种亚型,在人体内有不同的功能和组织分布.选择性靶向ERβ的配体能调节相关受体功能且避免作用于ERα引起的不良反应,因而近年来成为研究的热点.本文主要综述了近年来报道的不同类型的ERβ选择性配体及其构效关系分析的研究进展.
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铂抗肿瘤药物-大环化合物给药体系的研究进展
铂类抗肿瘤药物因其独特的作用机制、广泛的抗癌谱成为目前临床治疗恶性肿瘤为有效的药物之一.但其毒副作用、耐药性或交叉耐药性、靶向性不明确等问题,成为了限制其扩大临床应用的障碍.超分子化学给药体系以其良好的安全性和低毒性逐渐受到人们的关注.超分子大环化合物与铂类抗肿瘤配合物形成的包合物或键接物增强了铂类药物的水溶性、稳定性和安全性,并因其具有潜在的肿瘤组织、器官靶向性成为了铂类抗肿瘤药物研发领域的热点之一.本文主要介绍了近年来三代超分子化学主体大环类化合物冠醚、环糊精、葫芦脲和杯芳烃与铂类抗肿瘤药物构建新型给药体系的研究进展.
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化合物CX09040抑制PTP1B和保护胰岛β细胞的作用
本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用.经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗.阳性对照药为利拉鲁肽(liraglutide).以病理切片中胰腺的胰岛数量和总面积评价胰岛细胞量;以葡萄糖刺激胰岛素释放(GSIS)试验评价β细胞分泌功能;采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评价动物的糖代谢状态;Westem blotting法检测胰腺组织的蛋白表达.分别用体外酶活性、细胞内酶活性及动物胰腺蛋白表达等评价对分子靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)的作用.结果显示,化合物CX09040对β细胞受损小鼠具有明显胰岛β细胞保护作用,增加胰岛数量(P<0.05)和总面积(P<0.05)、升高葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(P<0.01)和早期相胰岛素分泌(AIR)指数(P<0.01);具有明显改善葡萄糖耐量低减的作用,降低葡萄糖负荷后AUC值(P<0.01).经CX09040治疗后,模型小鼠胰腺β细胞增殖相关的p-Akt/Akt (P<0.01)、p-FoxO1/FoxO1 (P< 0.001)水平升高,PDX-1表达上调(P< 0.01).化合物CX09040抑制重组hPTP1B酶活性的IC50为2.78×10-7 mol·L-1;对PTP1B高表达293T细胞内PTP1B活性的抑制率为72.8% (P<0.001);使β细胞受损小鼠胰腺PTP1B表达降低(P<0.001)、其靶蛋白p-IRβ/IRβ水平升高(P<0.01).提示化合物CX09040可通过抑制分子靶点PTP1B,从而调控β细胞增殖,增加胰岛细胞量及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,发挥保护胰岛β细胞的作用.
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10种香豆素衍生物神经保护作用筛选及机制初探
检测10种新型香豆素衍生物的神经保护作用,并对其可能的机制进行初步探索.采用MTT法筛选10个香豆素衍生物对神经毒性剂(Aβ25-35及鱼藤酮)或氧糖剥夺(OGD)所致神经细胞损伤的保护作用,获得活性较好的化合物;采用显微形态学观察各种神经毒性剂模型下该化合物的作用情况;通过脂多糖(LPS)致小胶质细胞炎症病变,并采用ELISA法检测化合物对炎症因子的抑制作用;后,检测此化合物对自由基的直接清除能力.化合物3不但对3种神经元毒性模型所致细胞存活率降低均有显著的改善作用,而且能显著抑制神经胶质细胞炎症模型中炎症因子(TNF-α,IL-1β)的释放.另外,化合物3具有很好的自由基清除能力,对超氧阴离子的清除能力相当于维生素C.化合物3显著的超氧阴离子的清除作用可能是其重要的神经保护机制.化合物3作为一种潜在的神经保护剂,值得进一步研究.
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基于核磁代谢组学技术的阿霉素肝毒性研究
为探讨阿霉素致大鼠肝毒性的作用机制,本研究采用1H NMR代谢组学技术对大鼠肝脏内源代谢物变化进行研究.通过多元统计分析,鉴定了16个与阿霉素肝毒性密切相关的潜在生物标志物.进一步通过代谢通路分析(MetPA),发现阿霉素显著影响肝脏苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成,苯丙氨酸代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢,以及酪氨酸代谢.阿霉素肝脏毒性的发生与干扰氨基酸、脂质、嘌呤代谢、能量代谢、生物转化及氧化应激等过程密切相关.本研究从代谢的角度分析了阿霉素对肝脏代谢的影响,为进一步分析其毒性机制奠定了基础.
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LC-MS/MS法定量测定人血浆和尿液中西格列汀浓度及其应用
建立快速、灵敏的LC-MS/MS法定量测定人血浆和尿液中西格列汀浓度,并用于首次在中国人群中评价单次和多次给药后西格列汀片药代动力学特征的研究.血浆样品经液液萃取、尿液样品经直接稀释后,以甲醇-水(85:15)作为流动相,采用ESI离子源MRM质谱扫描模式对血浆和尿液中的西格列汀浓度进行定量检测.研究结果表明,西格列汀血浆和尿液浓度测定方法的线性范围分别为0.5~1 000 ng·mL-1和0.2~100μg·mL-1、日内/日间准确度分别为98.98%~103.69%和97.63%~102.29%.日内/日间精密度<5.51%和<4.26%.西格列汀母液在-30℃条件下可稳定放置55天;经过预处理的血浆和尿液样品在自动进样器中(15℃)可稳定放置24 h;血浆和尿液样品中的西格列汀在室温放置24 h、反复冻融3次(-30℃至室温)以及-30℃条件下冻存40天的情况下,能够保持良好的稳定性.西格列汀的血浆提取回收率为7¨%,无明显基质效应.本方法专属性强、灵敏度高、快速,满足生物分析的法规要求,可用于西格列汀的药代动力学研究.
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中枢腺苷A1受体参与N6-取代腺苷衍生物YZG-330对小鼠体温的调节
腺苷受体在调节动物体温及觉醒状态的过程中扮演了重要作用.在前期研究中,本实验室使用氨茶碱(血脑屏障可透过性非选择性腺苷受体拮抗剂)拮抗了腺苷衍生物YZG-330 [(2R,3S,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-(((R)-1-phenylpropyl)amino)-9 H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol]对小鼠体温的降低作用.本文进一步研究了化合物YZG-330对小鼠降温的作用特点,并通过给予有代表性的腺苷受体拮抗剂来确定化合物发挥药效的受体亚型.结果表明,YZG-330降低小鼠体温作用的强度和时间具有剂量依赖性,在口服0.25、1和4 mg·kg-1YZG-330 3 h内,小鼠体温下降的极值分别为(1.2±0.3)℃、(3.6±0.4)℃(P<0.001)及(7.4±0.5)℃(P<0.001);体温低于34℃的时间分别为0、(10±5)及(153±4)min.腹腔注射各种拮抗剂20 min后口服4 mg·kg-1 YZG-330,3h内腺苷A1受体拮抗剂(8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine,DPCPX)能有效逆转YZG-330的降温作用,动物体温下降的极值为(3.5±0.7)℃(P<0.001),体温低于34℃的时间为(8±6) min (P<0.001);而腺苷A2a受体的拮抗剂[7-(2-phenylethyl)-5-amino-2-(2-furyl)-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c] pyrimidine,SCH-58261]对YZG-330的降温作用无明显影响;血脑屏障不可透过性非选择性腺苷受体拮抗剂[8-(p-sulfophenyl)-theophylline hydrate,8-SPT]不能逆转YZG-330对小鼠体温的降低.结果说明中枢腺苷A1受体参与了YZG-330对小鼠的降温作用.
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山柰酚对脂多糖诱导的肥大细胞炎症反应的抑制作用
研究山柰酚对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的HMC-1肥大细胞炎症反应的抑制作用.利用MTT法检测山柰酚对HMC-1细胞的细胞毒性作用,同时确定山柰酚的给药浓度;ELISA检测活化的HMC-1细胞经不同浓度的山柰酚(10、20和40 μmol·L-1)作用后组胺、IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的释放量;Western blot检测经不同浓度的山柰酚作用于活化的HMC-1细胞后,胞质中p-IKKβ、IκBα、p-IκBα和胞核中NF-κB (p65)蛋白水平.根据MTT法的实验结果,确定了山柰酚的给药浓度范围为5~40μmol·L-1.山柰酚能够使活化的HMC-1肥大细胞中组胺、IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的释放量显著下降(P<0.01).山柰酚作用于LPS诱导的HMC-1细胞后,p-IKKβ、p-IκBα和胞核中NF-κB (p65)蛋白水平会显著下降(P<0.01).结果表明,山柰酚对于肥大细胞炎症反应具有显著的抑制效应,它能够抑制IKKβ的活化,抑制IκBα的磷酸化,阻止NF-κB (p65)进入细胞核内,进而影响相关炎症介质的释放.
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新型L-脯氨酸类化合物的设计、合成及其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性研究
本文设计、合成了14个新型L-脯氨酸类化合物,并考察了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性.以α-溴代苯乙酮为原料,经过4步反应,合成了新型L-脯氨酸类化合物;并采用Ellman分光光度法测试了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性.测试结果表明,目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物8b的抑制活性好,其IC50达到了5.45 μmol·L-1,优于对照药利斯的明.L-脯氨酸类化合物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性,值得进一步研究.
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(±)-F18对映异构体的HPLC手性分离、绝对构型确定以及抗HIV-1活性研究
消旋(±)-F18(10-chloromethyl-11-demethyl-12-oxo-calanolide A)是对天然产物(+)-calanolide A进行结构优化得到的四环香豆素类非核苷类逆转录酶抑制剂.本文建立了高效液相色谱法手性分离(±)-F18对映异构体的方法,并制备得到两个光学异构体(R)-F18和(S)-F18.应用电子圆二色谱技术和量化计算方法确定了二者光学异构体的绝对构型.抗HIV-1活性筛选表明,(S)-F18和(R)-F 18对17个NNRTI耐药病毒株有相似的耐药谱,但二者的抗病毒活性有显著的区别.其中(R)-F18对野生型病毒株、K101E和P225H耐药株抗病毒活性较(S)-F18高近10倍.
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新型海藻糖衍生物的设计、合成及活性研究
以brartemicin为先导化合物设计合成了15个新型海藻糖衍生物,并通过1H NMR、MS及元素分析确证了其结构.采用MTT法考察目标化合物对肿瘤细胞HepG2、A549和正常细胞HUVEC增殖的影响;采用Matrigel黏附实验,Transwell小室法考察目标化合物对HepG2和A549细胞黏附、侵袭与迁移能力的影响.结果表明,在1~32 μmol·L-1浓度内,15个目标物对HepG2、A549和HUVEC细胞均无显著细胞毒性(P>0.05).在上述浓度范围内,化合物79和82对A549细胞黏附、侵袭与迁移的抑制作用以及对HepG2细胞的黏附与侵袭抑制作用,均优于阳性对照brartemicin.
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3-(2-氧代-2-取代)乙酰氨基苯甲酰胺类PARP-1抑制剂的设计、合成及活性评价
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 [poly(ADP-ribose)polymerase-l,PARP-1]能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种潜在的抗癌药物靶点.本文设计并合成了3-(2-氧代-2-取代)乙酰氨基苯甲酰胺类化合物16个,评价了所有目标化合物对PARP-1酶的抑制活性.其中6个化合物对PARP-1显示出了一定的抑制活性(0.23~5.78 μmol·L-1).初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,为进一步结构改造提供了依据.
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杨梅树皮中一个新的二苯基庚烷类化合物
采用正相硅胶、Sephadex LH-20和制备液相等多种色谱方法从杨梅树皮甲醇提取物中得到14个化合物,并通过化合物的理化性质和UV、IR、NMR、MS等波谱数据进行结构鉴定,得到二苯基庚烷类化合物4个、黄酮类化合物3个、三萜及甾醇类化合物7个,它们分别是:3,5-二甲氧基-4-羟基杨梅醇(1)、杨梅醇(2)、杨梅酮(3)、myricanol 11-sulfate (4)、杨梅苷(5)、槲皮素(6)、槲皮苷(7)、柽柳醇(8)、熊果醇(9)、熊果酸(10)、蒲公英赛醇(11)、杨梅萜二醇(12)、β-谷甾醇(13)和β-胡萝卜苷(14).其中1为新化合物,化合物8和9为首次从该属植物中分离得到.
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基于双重扩散机制的利培酮骨架微球/乙酸异丁酸蔗糖酯复合型原位贮库的制备与评价
针对乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)原位贮库前期药物突释问题,本文以利培酮为模型药物,将其预先包载于骨架微球中再分散至SAIB贮库系统中,制备利培酮骨架微球/SAIB复合型原位贮库.考察不同载体包括壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactide-coglycolide),PLGA]、载体/药物比例及骨架微球形态对复合型贮库药物释放的影响.结果表明,与壳聚糖微球/SAIB贮库和单独SAIB贮库相比,PLGA骨架微球/SAIB复合型贮库(Ris-Pm-SAIB)可显著降低体外药物突释(0.64%),体内药物突释也显著降低,0~4天药时曲线下面积(AUC0-4d)仅为(105.2±24.4) ng·mL-1·d;此外,通过调节微球形态控制贮库释药速度,多孔性PLGA微球/SAIB复合型贮库(Ris-PPm-SAIB)肌肉注射大鼠后AUC0 4d增至(194.6±15.8) ng·mL-1·d,突释略有增加,但78天时血药浓度仍为(9.0±2.5) ng·mL-1,4~78天AUC4-78d由(379.0± 114.3) ng·mL-1·d增至(465.0±149.2) ng·mL-1·d,可保证药物充分释放.研究表明,多孔性PLGA骨架微球/SAIB复合型原位贮库在降低利培酮体内外药物突释的同时,可保证后期药物充分释放,实现体内持续释药78天.
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穿膜肽R8和pH敏感型可断裂PEG共修饰脂质体的构建
本文旨在构建穿膜肽R8 (RRRRRRRR)和pH敏感型PEG(聚乙二醇,polyethylene glycols)共修饰的脂质体(R8 peptide and pH sensitive PEG co-modified liposomes,Cl-Lip)用于乳腺癌的靶向药物传递.通过卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2K-R8和PEG5K-Hz-PE (pH敏感型PEG)为材料制备共修饰脂质体,对其粒径和zeta电位进行表征.采用4T1细胞考察不同预孵育条件下细胞对Cl-Lip的摄取.同时对其入胞途径、溶酶体逃逸能力及肿瘤球穿透能力进行考察.结果表明,Cl-Lip粒径为(110.4±5.2) nm,PDI为0.207±0.039,zeta电位为(-3.46±0.05) mV.体外实验证明,Cl-Lip具有良好的血清稳定性.在不同的预孵育时间点,4T1细胞对Cl-Lip的摄取均呈pH依赖性,在pH 6.0条件下的摄取均高于pH 7.4条件下的摄取.Cl-Lip的入胞机制主要为网格蛋白介导的内吞途径和能量依赖型的内吞途径.在pH 6.0条件下,Cl-Lip具有较强的溶酶体逃逸能力和肿瘤球穿透能力.这些结果表明,共修饰脂质体具有较好的pH响应性,是一种潜在的靶向药物传递系统.
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同步辐射显微CT用于中药颗粒定量结构特征与分形维度的研究
制粒方法和工艺影响中药颗粒的形态和结构,是决定中药固体制剂药剂学性质的主要因素之一.本文通过摇摆制粒、流化床制粒及高速搅拌制粒3种湿法制粒工艺,分别制备健胃消食颗粒并进行颗粒表征;采用同步辐射显微CT对其不规则的立体形态及内部精细结构进行定量研究.三维重构后得到颗粒的三维结构模型,以定量数据更准确地表征颗粒的结构,定量比较相同处方、不同制备工艺的颗粒在结构上的差异,进而分析工艺条件如何影响颗粒的宏观性质.针对颗粒结构的不规则性,采用盒维数方法计算获得3种颗粒的分形维度,结果表明,分形维度比常规的形态定量参数更为敏感,实现对颗粒的特异性区分,可以反映不规则结构颗粒在结构特征上的差异.研究证明,与常规结构参数相比,分形维度定量有效地表征了颗粒不规则结构的特征信息.本研究提出以实体分形维度与表面分形维度的差值(Dfc)表征不规则颗粒的结构,评价制备工艺对颗粒结构的影响,为优化和控制制粒工艺提供一个新的定量指标.
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基于吸波面积法对川芎组分片整体成分溶出度的考察及其体内外相关性的研究
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基于叶绿体psbK-psbI序列的石斛属药用植物鉴定
本文对18种石斛属药用植物及其混伪品的叶绿体psbK-psbI序列进行PCR扩增和测序,比较分析其序列特征.石斛属药用植物叶绿体psbK-psbI基因间隔区长度为474~513 bp,GC含量25.4%~27.6%,变异位点71个,简约信息位点46个.石斛属种间K2P遗传距离为0.006 1~0.058 1,平均为0.0284,与混伪品密花石豆兰之间K2P遗传距离为0.093 2~0.1204.石斛属种间均能在NJ树中明显区分,6份待检样品均成功鉴定.叶绿体psbK-psbI序列可作为石斛属物种分子鉴定的候选标记.
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基于超滤反应器的蛋白质N-糖基化快速分析方法
随着生物科技的发展,蛋白质药物正越来越多地被应用在疾病诊疗的各个方面.但是蛋白质的匀质性,特别是蛋白质N-糖基化修饰成为限制蛋白质药物发展的瓶颈,因此蛋白质N-糖基化修饰的分析方法正逐渐成为蛋白质药物研发的关键技术.为了提高蛋白质N-糖基化修饰分析效率,本文建立了基于超滤反应器的N-糖分离纯化方法.新处理方法大幅提高了含N-乙酰基葡萄糖N-糖的提取效率(10%~20%),避免了唾液酸结构的降解(20%~100%),同时将处理时间缩短至30 min.通过与HPLC-HRMS分析方法联用,提高了样品分析效率.本文建立了高效、可靠,适合蛋白质药物的N-糖基化修饰分析方法.
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单标多组分HPLC定量分析法在川芎质量评价中的应用
采用高效液相色谱法,以丁烯基苯酞为内参物,建立川芎中1种酚酸类成分和5种苯酞类成分的单标多组分HPLC定量分析方法,并考察和验证该方法在川芎质量评价中应用的可行性和准确性.实验所用流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液,流速为1.0 mL·min-1,柱温30℃,检测波长分别为252 nm(阿魏酸、藁本内酯、丁烯基苯酞)和266 nm(洋川芎内酯Ⅰ、洋川芎内酯A、阿魏酸松柏酯),进样量20 μL,梯度洗脱.结果显示,单标多组分HPLC定量分析法计算所得值与外标法实测值之间无显著性差异,RSD值均小于5%;相对校正因子的耐用性较好,色谱条件改变后,相对校正因子变化的RSD值均小于5%.所建立的单标多组分HPLC定量分析法可准确地用于中药川芎的多指标同步质量控制.
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活性与成药性多维优化的马拉韦罗
1 作用靶标抑制HIV-1病毒的侵入和增殖以治疗艾滋病,可通过多种环节,例如抑制逆转录酶或蛋白酶的药物是干扰病毒的核酸复制和蛋白的成熟,终止病毒颗粒的繁殖.另一个环节是阻断病毒向宿主细胞的侵染.
关键词:
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
1998 | 01 05 06 07 08 09 |