药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1激动剂研究进展
鞘胺醇-1-磷酸(S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子.S1P可通过结合5种G蛋白偶联受体亚型(S1PR1-5)介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能,其中激动S1PR1可以达到调节免疫的作用.新型S1PR1激动剂芬戈莫德(Fingolimod,FTY-720)已完成临床研究成为自身免疫性疾病——多发性硬化症的治疗药物.选择性S1PR1激动剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点.本文总结了近年来该领域的研究进展,着重介绍S1PR1激动剂的结构类型和构效关系研究,并探讨了此类激动剂的发展方向.
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基于噬菌体的纳米医药技术进展
纳米医药技术为重大疾病的早期诊断和治疗提供了新方向.噬菌体特殊的形态及独特生物学特性为合成、组装新颖的纳米医药材料提供了新途径.本文重点总结了噬菌体在纳米医用材料、纳米药物、纳米给药系统及纳米诊断试剂,尤其是分子影像等方面的应用及发展方向.
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芳香化酶的结构、催化机制及其抑制剂研究进展
芳香化酶是体内负责雌激素生物转化的限速酶.通过抑制芳香化酶活性调节雌激素水平成为治疗乳腺癌的另一途径.本文首先简要介绍了芳香化酶的结构和催化机制,随后综述了甾体类和非甾体类芳香化酶抑制剂的研究进展,并着重介绍了近年来发现的具有抑制芳香化酶活性的天然产物类抑制剂,包括黄酮类、氧杂蒽酮类、香豆素类及倍半萜烯类化合物,并分析了这些化合物的构效关系.
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应激在抑郁症失眠中的作用和常用应激动物模型的睡眠特点
抑郁症导致的失眠常表现为睡眠中断和早醒,慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)减少或消失以及快速动眼(rapid eye movement,REM)睡眠潜伏期缩短.这些异常特征与应激引起的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴去抑制亢进导致的睡眠异常极为相似,提示两者之间可能有密切的联系.因此由应激引起的动物模型,如创伤后应激障碍和慢性温和不可预知应激等模型,可用来评价抗抑郁和改善睡眠的药物,并为深入研究抑郁及伴发的失眠机制提供比较可靠的平台.本文重点阐述抑郁症失眠的特点、可能的病理生理机制、常用应激动物模型的建立方法并分析其睡眠结构.
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花青素对IgE介导的肥大细胞活化的影响
观察花青素(anthocyanidin)对肥大细胞活化脱颗粒的影响.通过大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)实验,采用比色测定法检测花青素在体内对肥大细胞的影响；体外观察花青素对肥大细胞脱颗粒,细胞内钙摄入,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素6(IL-6)释放以及p38MAPK、Akt、NF-κB磷酸化的影响.动物实验显示,花青素(50和100 mg·kg-1)明显抑制大鼠PCA.细胞实验显示,花青素(50和100 μmol·L-1)抑制肥大细胞释放组胺、TNF-α及IL-6,并可抑制p38MAPK、Akt和NF -κB的磷酸化.结果提示,花青素的抗过敏作用与其抑制肥大细胞的脱颗粒,抑制组胺、TNF-α、IL-6等炎症介质释放以及抑制细胞内钙摄入有关；花青素抑制肥大细胞的活化可能与其抑制NF -κB、p38MAPK和Akt的活性相关.
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靛玉红对ATP引起的巨噬细胞吞噬抑制、ROS产生和细胞死亡的影响
为研究靛玉红对ATP引起的巨噬细胞免疫反应的影响,采用中性红摄入法检测细胞吞噬功能,用MTT法检测细胞活力,通过DHE探针检测ROS的产生.结果表明:细胞外ATP可抑制巨噬细胞吞噬、导致细胞死亡并促进ROS产生,靛玉红对ATP引起的以上免疫反应有抑制作用.为了解靛玉红的作用机制,进一步研究其对ATP引起的[Ca2+]i升高和P2X7受体介导的膜通透性增加的影响.结果显示:靛玉红可降低ATP引起的[Ca2+]i升高,抑制ATP诱发的EB进入.结果提示,靛玉红对P2X7的活化有阻断作用,其对ATP引起的免疫反应的抑制效果可能是通过抑制P2X7受体实现的.
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芝麻素对肾性高压伴高脂高糖饮食大鼠的抗脂毒作用
观察芝麻素对肾性高压伴高脂高糖饮食大鼠的抗脂毒作用.两肾一夹术和高脂高糖饮食13周诱导复合模型大鼠34只,于第5周开始连续灌胃给予芝麻素(120、60及30 mg·kg-1·d-1)8周.测定血压、血脂、血糖、游离脂肪酸、胰岛素、TNF-α和IL-6水平；半定量分析胰腺、肾周脂肪、肝脏病理学改变.结果发现,芝麻素(120及60 mg.kg-1·d-1)能降低模型大鼠血压、血脂、血糖、TNF-α、IL-6和FFA水平；改善胰岛素抵抗和糖耐量异常；减轻体重、内脏脂肪、胰腺和肝脏湿重及其脏器指数；减少胰岛细胞增生和脂肪及肝脏细胞中脂滴空泡的数目.提示芝麻素具有抗脂毒作用,其机制可能与肝细胞脂质沉积减轻、脂肪依赖炎症因子TNF-α和IL-6的释放减少以及减轻胰岛素抵抗有关.
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亮氨酸拉链促进蛋白质剪接介导的双载体转凝血Ⅷ因子基因
作者近基于蛋白内含子(intein)的双载体转B区缺失型凝血Ⅷ因子(BDD-FVIII)基因研究证明,表达后的重、轻链可通过蛋白质反式剪接成为共价连接的完整BDD-FVIII分子并发挥凝血生物活性,但存在不完全剪接的前体蛋白.本文试图通过将具有特异性强相互作用的亮氨酸拉链引入intein序列,提高反式剪接的效率,用双载体系统向培养的COS-7细胞共转融合intein的重链和轻链基因,通过瞬时表达观察了细胞内BDD-FVIII的剪接和分泌至培养上清液的剪接BDD-FVIII量和生物活性.结果显示,Western blotting检测到共转基因细胞内明显增强的BDD-FVIII剪接,表现为前体蛋白的减少；分别用ELISA和Coatest法分析共转基因细胞培养上清液中分泌的剪接BDD-FVIII蛋白量和生物活性为(106±12) ng·mL-1和(0.89±0.11) U·mL-1,明显高于无亮氨酸拉链的intein融合重链和轻链基因共转基因细胞[(72±10) ng·mL-1和(0.62±0.07) U·mL-1],而且不依赖细胞机制的蛋白质剪接反应明显增强,表现为混合培养的转重链和轻链基因细胞上清液中增加的剪接BDD-FVIII蛋白量和生物活性[(36±11) ng·mL-1和(0.28±0.09) U·mL-1].结果表明,亮氨酸拉链可通过增强融合于重链和轻链的intein间的相互作用提高蛋白质反式剪接的效率,改善基于蛋白质剪接的双载体转BDD-FVIII基因的效果,为进一步的动物体内基于蛋白质剪接的双腺相关病毒(AAV)载体转FVIII基因研究提供了实验依据.
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重组细胞珠蛋白抗衰老与创伤愈合的初步研究
本研究利用实验室纯化得到的重组细胞珠蛋白(rCygb),通过人永生化角质形成细胞(HaCAT) H2O2氧化应激模型、小鼠皮下连续注射D-gal导致的皮肤衰老模型、Cl4引起的大鼠急性肝损伤模型和大鼠皮肤创伤愈合模型,对rCygb抗氧化、增强机体抗氧化酶活性、降低氧自由基含量、延缓皮肤衰老以及创伤愈合作初步研究.结果表明:rCygb可以提高总超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)活性；降低乳酸脱氢酶(LDH)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性；减少丙二醛(MDA)含量.皮肤切片展示rCygb可以促进新生血管生成、增加胶原表达和提高抗炎能力.研究结果显示:rCygb可通过改善机体清除氧自由基的能力,延缓皮肤衰老和促进创伤愈合.
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全缘叶紫珠三萜类成分研究
为了对全缘叶紫珠的茎和叶进行化学成分研究,采用硅胶、凝胶等柱色谱方法分离和纯化化合物,根据理化性质和波谱方法鉴定化合物结构.从全缘叶紫珠的甲醇提取物中分离得到了15个三萜类化合物,包括1个新化合物:2α,3β,19α,23-tetrahydroxy-olean-12-en-28-oic acid-28-O-β-D-glucop yranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranoside (1)和14个已知化合物:oleanolic acid (2)、3-acetyl oleanolic acid (3)、3β-O-acetyl ursolic acid (4)、2α-hydroxy-ursolic acid (5)、2α,3β,19α,23-tetrahydroxy-urs-12-en-28-oic acid (6)、α-am yrin- 3-O-β-D-glucopyranoside (7)、pomolic acid(8)、betulinic acid (9)、ursolic acid (10)、2α,3β,19α,23-tetrahydroxy-olean-12-en-28-oic acid (11)、2α-hydroxy-oleanolic acid (12)、hederagenin (13)、2α,19α-dihydroxy-ursolic acid (14)和pruvuloside A(15).所有化合物均为首次从全缘叶紫珠中分离得到,其中化合物3、4和15为首次从紫珠属中分离得到.
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丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤细胞增殖研究
以间苯二酚为原料,经过酰化、醚化反应合成了15个丹皮酚及其衍生物,以HeLa、MCF-7细胞为靶细胞,采用MTT法进行了初步的体外抗肿瘤活性研究.结果表明,4-位甲氧基是丹皮酚抗肿瘤活性的增效官能团,酮羰基侧链为丹皮酚抗肿瘤活性的必需官能团,与羰基相连侧链的碳原子数小于4时,随着侧链的延长其抗肿瘤细胞增殖活性会不断加强,优选出的化合物2d对HeLa和MCF-7细胞株具有较显著的抗增殖活性,IC50值分别为2.67和4.74 μmol·L-1,这为丹皮酚抗肿瘤活性构效关系的研究打下了基础,值得进一步研究.
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Part Ⅳ.环丙沙星C-3羧基衍生物均三唑并噻二嗪及吡唑并均三唑的合成和抗肿瘤活性研究
基于抗菌氟喹诺酮的作用机制,一个有效的转化其抗菌活性到抗肿瘤活性的修饰途径被进一步发展.用稠杂环均三唑并噻二嗪作为环丙沙星(CFX)羧基的生物电子等排体,设计合成了1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(6-取代苯基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-3-基)-喹啉-4(1H)-酮(5a～Se)及相应的N-乙酰稠杂环化合物(6a～6e).同时发现,均三唑并噻二嗪在热醋酐中可发生噻二嗪环的缩环挤出硫反应到相应的三乙酰化吡唑并均三唑新稠环体系(7a～7e).用MTT法评价了新稠杂环化合物对L1210、CHO和HL60 3种癌细胞株的体外生长抑制活性.结果表明,15个供试化合物的活性(IC50＜25 μmol·L-1)均显著高于母体化合物CFX的活性(IC50＞ 150 μmol·L-1),而且活性按7a～7e＞ 5a～5e＞ 6a～6e顺序递减.
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地龙湿法超微粉碎提取物在模拟胃肠环境中的降解研究
研究地龙湿法超微粉碎提取物在模拟胃肠环境中的降解情况.采用调整溶液pH及膜生物反应器原理两种方法终止酶解反应、Bradford法检测地龙蛋白浓度变化情况、SDS-PAGE凝胶电泳法检测地龙蛋白的降解情况、HPLC方法检测地龙小分子物质降解情况.结果表明,地龙蛋白在人工胃液中发生完全降解;在人工肠液中,高分子量蛋白发生较大程度降解,而低分子量蛋白未发现明显降解.地龙小分子物质在人工胃液中未发生明显降解；在人工肠液中出现明显降解,并且出现了新的小分子物质.地龙湿法超微粉碎提取物在体内发挥药效作用的物质可能是已降解后的多肽、氨基酸及可稳定存在于肠液环境的小分子物质.
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腺病毒-阴离子脂质体复合物的制备和体外表征
为了制备腺病毒-阴离子脂质体复合物(AL-Ad5),首先利用HEK 293细胞大量扩增了带有绿色荧光蛋白报告基因的重组腺病毒,并以氯化铯两步密度梯度离心法进行纯化,再通过细胞病变效应(CPE)法、壳蛋白免疫法和定量聚合酶链反应(Q-PCR)法分别测定腺病毒滴度.以中心组合设计法优化处方和制备条件,通过钙离子融合法制备目标复合物AL-Ad5,以透射电镜和动态光散射法分别对其外观形态、粒径和zeta电位进行考察；并制备双色荧光标记的复合物,通过激光共聚焦技术观察该复合物被MDCK细胞摄取后的胞内定位,以考察阴离子脂质体对腺病毒的包合情况.结果表明,目标复合物分布均匀,粒径和zeta电位分别为(211±10) nm和(-41.2±2.2) mV.激光共聚焦实验结果表明,红色荧光标记的腺病毒和绿色荧光标记的脂质体在MDCK细胞内的定位一致.由此说明,阴离子脂质体能够较好地包裹腺病毒以形成腺病毒-阴离子脂质体复合物.
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麦胚凝集素化壳聚糖纳米粒及与N-乙酰葡萄糖胺的结合作用
凝集素(lectin)是非免疫源性的糖蛋白或糖特异体(sugar-specifity),19世纪由Stillmark发现,可选择性识别细胞膜表面糖分子或受体样结构,从而与糖基化生物膜结合(溶酶体传递方式的内化过程),充当给药系统的溶酶体样"佐剂"(drug delivery adjuvant).因此,凝集素修饰的药物载体系统可经细胞黏附作用(cytoadhesion)介导,有利于突破上皮生物膜屏障[1-4].源于麦胚的植物性麦胚凝集素(wheat germ agglutinin,WGA)几乎无免疫原性[5],在肠道[6]及肺泡上皮[7]均有其特异性糖受体,因此,WGA可用于口服或吸入肺部给药系统的研究.
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甘草次酸差向异构体单独和联合给药后在大鼠体内的药动学研究
本文建立了大鼠血浆中甘草次酸差向异构体的高效液相测定方法,用于研究甘草次酸差向异构体在单独与混合灌胃给药后大鼠的药物代谢动力学过程.本研究分别对大鼠灌胃给予甘草次酸α异构体、β异构体和两者的混合物,于给药后不同时间点采集血样,样品经液液萃取后,用高效液相色谱法测定甘草次酸差向异构体的血药浓度.色谱柱为Kromasil C18 (150 mm×4.6mm,5 tm);流动相为乙腈-4 mmol·L-1醋酸铵水溶液(46∶54,v/v)；流速为1.0 mL·min-1;检测波长为250 nm;采用DAS 2.0软件计算药动学参数.结果显示,大鼠单独给予单体后,α-甘草次酸的AUC0-t为(11.30±1.53) μg·h·mL-1,Cmmax为(2.36±0.58) μg·mL-1; β-甘草次酸的AUC0-t为(9.79±0.98) μg·h·mL-1,Cmax为(2.09±0.41) μg·mL-1.两单体混合给药后,α-甘草次酸的AUC0-t为(13.04±2.63)μg·h·mL-1,Cmax为(2.72±0.50)μg·mL-1;β-甘草次酸的AUC0-t为(7.46±1.77) μg·h·mL-1,Cmax为(1.90±0.31)μg·mL-1.本研究所建立的高效液相色谱法专属性强、灵敏度高,可用于甘草次酸差向异构体的体内药动学研究.α-甘草次酸与β-甘草次酸混合给药时,主要药动学参数存在显著性差异(P＜0.05)；单独给药时,α-甘草次酸与β-甘草次酸的主要药动学参数无显著性差异.对各差向异构体单独给药与混合给药时的主要药动学参数进一步进行统计分析,α-甘草次酸在两种给药方式时无显著性差异,而β-甘草次酸的AUCO-t与AUTO-∞存在显著性差异.
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对映体选择性LC-MS/MS法测定人血浆中R/S-华法林及其在药物相互作用研究中的应用
建立LC-MS/MS法同时测定人血浆中R-华法林和S-华法林,应用于吗啉硝唑与华法林代谢相互作用的研究.采用随机双周期交叉试验设计,给予12名健康受试者华法林或同时给予吗啉硝唑和华法林,按时间点采集血样.以甲氯噻嗪为内标,经乙醚-二氯甲烷(3∶2)提取后经手性色谱柱Astec ChirobioticTMV (150 mm×4.6 mm ID,5μm)分离.流动相为5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(pH 4.0)-乙腈(72∶28),流速为1.5 mL·min-1(柱后分流,离子源-废液体积比为1∶2).采用电喷雾电离源,多反应监测方式(MRM)进行负离子检测.R-华法林和口华法林的分离度为1.56,线性范围均为5～1 000 ng·mL-1,日内和日间精密度(RSD)均小于10％,准确度(RE)在-4.9％～0.7％之间.该方法快速、灵敏,适用于药物对华法林代谢相互作用的研究.结果表明,吗啉硝唑对华法林无明显的代谢相互作用.
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莫达非尼在小鼠体内的药动学-药效学联合研究
对莫达非尼(modafinil,MOD)在小鼠体内的药动学和药效学进行联合研究,以阐明其关联性,为临床合理用药提供依据.以莫达非尼120 mg·kg-1对小鼠灌胃给药,采集给药后不同时间点血浆样本,用HLC检测血浆药物浓度,分析平均血药浓度经时变化并计算药动学参数.以小鼠自主活动计数为药效学指标,观测MOD 120 mg·kg-1灌胃给药后不同时间段内小鼠自主活动量(计数)的变化,分析与血浆药物浓度变化的相关性.结果显示,MOD在小鼠体内药动学过程符合二室模型,t1/2α,t1/2β,tmax,Cmax,AUC0-∞分别为0.42 h,3.10h,1.00 h,41.34 mg·L-1和142.22 mg·L-1·h.MOD使小鼠自主活动明显增多,持续约4h,且与血浆药物浓度呈同步变化,二者间存在明显的相关性.
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小柴胡颗粒中5种指标性成分的同时含量测定及其特征图谱研究
采用反相高效液相色谱法-二极管阵列检测器,以乙腈-1％磷酸水溶液为流动相线性梯度洗脱,对小柴胡颗粒中5种主要指标性成分的含量进行同时分析测定,并对其特征图谱进行研究.结果显示,5种主要指标性成分(黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素和甘草次酸)分离良好,线性范围分别为0.518～16.576、0.069～2.197、0.167～5.333、0.009～0.297和0.006～0.270 mg·g-1;相关系数均为0.999 9；加样回收率在95％～105％之间；在特征图谱研究中,以黄芩苷为参照物峰,共标定了12个共有峰,分析的10批小柴胡颗粒与共有模式之间具有良好的相似性,相似度均在0.9以上.所建立的含量测定及特征图谱分析方法灵敏度高、专属性强,可用于小柴胡颗粒的质量控制.
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布洛芬精氨酸注射及口服给药在大鼠体内的立体选择性药代动力学
利用手性高效液相色谱法研究大鼠注射及口服布洛芬精氨酸之后布洛芬对映体的药代动力学.布洛芬精氨酸注射及口服给药后,布洛芬对映体的药代动力学呈现立体选择性,且口服给药后立体选择性程度更高.与系统前转化相比,R-布洛芬至S-布洛芬的系统转化在口服给药后立体选择性药代动力学中起更重要的作用.布洛芬精氨酸口服给药后,优势对映体S-布洛芬迅速吸收,S-布洛芬与R-布洛芬的绝对生物利用度分别为100％和80％.基于研究发现的S-布洛芬体内系统性暴露,可以推断布洛芬精氨酸注射及口服给药后的药理作用相似,仅在作用的起始阶段存在差异.
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基于454FLX高通量技术的厚朴叶绿体全基因组测序及应用研究
叶绿体基因组序列在中药DNA条形码鉴定及基因工程生物制药方面具有广泛的应用前景.本文应用454高通量测序技术对厚朴进行了叶绿体全基因组测序,建立了标准测序流程.生物信息学分析共获得有效序列重叠群(contig) 14个,测序覆盖度达到99.99％.厚朴叶绿体基因组大小为160 183bp,大(LSC)、小(SSC)单拷贝区大小分别为88210bp和18 843 bp,反向互补重复区(IR)大小为26 565bp,共注释叶绿体基因126个,其中每个IR区17个.厚朴与木兰亚纲其他物种的叶绿体编码基因在种类、排列顺序及结构大小上基本一致.采用叶绿体81个蛋白编码基因对厚朴及同属5个种9个样本进行了分子鉴定,鉴定效率100％,并且可以成功区分不同产地的凹叶厚朴.以上结果表明,本研究建立的标准测序流程适用于叶绿体基因组测序,叶绿体基因组序列可有效区分厚朴及近缘物种.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
