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基于苦味受体挖掘苦寒（味）中药药性的现代科学内涵＊
苦味受体属于G蛋白偶联受体，由25种亚型组成。苦味受体分布于口腔，介导哺乳动物的苦味觉；另外还存在于胃、肠管等口腔外消化系统，影响消化吸收及能量调控，在呼吸系统松弛呼吸道平滑肌，在心血管系统则发挥降压作用。而与现代苦味受体的新进展惊人一致的，则是古老的中医药性味理论中的苦味中药或苦寒中药功效，如“泄”、“燥”、“坚”等特性，数千年来已广泛应用于消化、内分泌、呼吸、心血管等多系统疾病的治疗。因此，基于苦味受体环节，运用现代新技术、新方法，诠释中药苦味属性或苦寒药性的科学内涵，应是一条可行途径和新的研究模式，对于丰富和完善中药药性理论，促进中药的现代化和客观化具有重要作用。
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基于血管舒缩相关GPCR靶点的小续命汤网络药理学研究
该研究采用分子对接和网络药理学等生物信息学方法,构建中药经典复方小续命汤“成分-血管舒缩G蛋白偶联受体(GPCR)靶点”网络,研究复方小续命汤调控血管舒缩功能的有效成分及潜在靶点.通过“国家人口与健康科学数据共享平台药学数据中心”提供的“中国天然产物化学成分库”、TCMSP数据库及文献检索收集复方小续命汤12味中草药所含的化学成分,经过类药性和代谢性质等的预测与筛选后,建立分子库.利用RCSB Protein Data Bank数据库和Discovery Studi0 4.1内置建模工具获得与血管舒缩相关的5类GPCR:5-羟色胺1A及1B受体(5-HT1AR,5-HT1BR)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R) 、β2肾上腺素能受体(ββ2-AR)、尾加压素Ⅱ受体(hUTR)和内皮素受体B(ETB)及相关活性位点.将分子库与靶点进行Libdock分子对接,取每个靶点评分高的50个化合物进行统计.收集到的数据通过Cytoscape 3.4.0进行化学成分和靶点的网络建模和分析.结果表明,复方小续命汤大多数化学成分作用于不同的血管舒缩相关GPCR靶点,少数有效成分可同时作用于多个GPCR靶点,并形成协同效应达到舒张血管的效果.
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人趋化因子受体1及其与某些疾病的关系
人趋化因子受体1(CMKLR1/ChemR23)是趋化脂肪因子chemerin及ω-3脂肪酸衍生分子resolvin E1的共享性受体.CMKLR1与其特异性配体结合后能刺激细胞内Ca2+释放,激活ERK1和NF-κB等信号级联反应,与炎性反应、免疫性疾病、糖尿病、代谢性疾病、心血管系统疾病、骨病、肿瘤、生殖系统疾病、精神疾病和肝脏等疾病发病相关.
关键词： 人趋化因子受体1 趋化脂肪因子 ω-3脂肪酸衍生分子 G蛋白偶联受体 -
G蛋白偶联受体激酶2活性和表达的调控及其在治疗恶性肿瘤中的作用
G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,广泛分布于各种组织中,能够特异性的使活化的G蛋白偶联受体(GPCRs)发生磷酸化及脱敏,从而终止GPCRs介导的信号传导通路.GRK2不仅能够调节GPCRs和非GPCRs,其自身活性和表达也可受到多种因素的调节.GRK2具有多种不同的生理及病理作用,其涉及的许多信号通路与恶性肿瘤的发生发展密切相关.
关键词： G蛋白偶联受体 G蛋白偶联受体激酶2 活性调控 表达调控 恶性肿瘤 -
脂质活性信号分子鞘氨醇-1-磷酸及其生物学特性
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是目前颇受关注的脂质信号分子.体内S1P主要由红细胞内鞘氨醇激酶催化鞘氨醇合成,后经由ATP结合盒式转运子释放入血浆.血浆S1P超过半数存在于高密度脂蛋白和血清白蛋白上.S1P可通过直接胞内作用和激活其特异性G蛋白偶联受体产生多种重要生物学效应.S1P1-5型受体在体内各类型组织和细胞表达水平不同,参与包括细胞增殖、存活、迁移等多种生物学过程.
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GPR120的结构特征、生物学功能及作用机制
GPR120是长链不饱和游离脂肪酸的受体,具有影响食物选择、调节胃肠道肽类激素分泌、促进细胞增殖、调节脂肪细胞发育和分化、调节巨噬细胞迁移和分化及抑制破骨细胞发生等多种生物学功能.GPR120功能缺陷与肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病和脂肪肝等代谢性异常密切相关.深入研究GPR120的生物学功能及其分子机制有助于揭示肥胖、脂代谢紊乱及2型糖尿病等代谢性疾病的发病机制,从而为发掘此类代谢性疾病的新型防治策略提供理论依据.
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G蛋白偶联受体失敏及内吞相关蛋白的研究进展
G蛋白偶联受体的 失敏和内吞对受体功能的调节非常重要，但其具体机制并不十分清楚，在某些方面还存在分 歧。近年来的研究发现，第二信使激酶、G蛋白偶联受体激酶、arr estin及笼形蛋白等在此过程中扮演了重要的角色，本文就与受体失敏和内吞关系密切的几 种蛋白的研究进展进行综述。
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G蛋白偶联受体的双聚化及其对受体介导信号转导的影响
近年来发现一些G蛋白偶联受体(GPCR)能在细胞膜上形成同源或异源双聚体,并证实受体的双聚化为一些有重要生理功能的GPCR在细胞膜上的表达和信号转导的启动所必需.进一步研究表明,一些GPCR的双聚化不仅可以改变受体与配体结合的特异性和亲和力,而且影响GPCR介导的信号转导的调控.这些结果提示,GPCR之间以及GPCR与其它蛋白在细胞膜上的相互作用是调控GPCR转导信号的一个新途径.
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β-arrestin的生物学研究进展
β-arrestin 1和2是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质,对绝大部分与受体偶联G蛋白介导的信号转导具有重要调节作用,在G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)脱敏、内化、复敏、细胞增殖反应和基因转录中具有重要地位.对β-arrestin介导的复杂信号通路的研究将揭示它们的调节功能对人类健康的影响,有助于开发新一代影响GPCRs的药物.
关键词： β-arrestin G蛋白偶联受体 信号转导 受体脱敏 -
GPCR二聚体别构调节的药理学作用
传统的观点认为G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)主要以单体形式存在,其作用是线性的,即配体结合到正位作用位点来引起信号下游传导.但大量事实证明,GPCR也能以同源或异源二聚体的形式存在.在二聚体中,由于配体结合到二聚体中的一个单体而引起对另一个单体的别构调节,从而形成别构位点,使受体的信号途径发生改变,引起一系列功能变化.别构调节剂与传统的激动剂相比有许多优点,因此是重要的GPCR靶标的候选药物.本文就GPCR二聚体的别构调节对受体功能的影响,以及筛选GPCR二聚体别构药物的技术做一简要综述,从而有助于GPCR药物的开发和利用.
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1磷酸鞘氨醇及其G蛋白偶联受体的免疫调节功能研究进展
1磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一种具有重要生物学活性的溶血磷脂,它作为第一信使与各种免疫细胞膜上相应的G蛋白偶联受体相互作用发挥不同的免疫调节功能.S1P可抑制T细胞的增殖,并抑制活化的CD4+T细胞分泌IFN-γ和IL-4.S1P对T细胞、B细胞、树突状细胞和NK细胞都具有趋化性,其主要效应是通过其受体S1P1介导调节淋巴细胞再循环和组织分布.S1P对调节性T细胞趋化性弱,是调节性T细胞发挥佳活性所必需的.新型免疫抑制剂FTY720进入人体后快速磷酸化,形成具有生物学活性的FTY720-P,与S1P相似,是其受体S1P1、S1P3、S1P4和S1P5的真正激动剂,可影响成熟T细胞、B细胞、树突状细胞及调节性T细胞的组织分布与功能活性,具有低毒高效可逆的免疫抑制效应,能够预防异体移植物排斥及治疗自身免疫病.本文就S1P的合成、代谢及其G蛋白偶联受体在免疫细胞的表达、对各种免疫细胞的影响、以S1P GPCRs为靶点的药物及其临床意义进行综述.
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Exendin-4对烧伤小鼠脾脏单核细胞免疫反应的影响及其调控机制
目的 阐明肠促胰岛素长效类似物Exendin-4(Ex-4)对烧伤小鼠脾脏单核细胞免疫调节功能的影响,并探讨其可能信号转导机制.方法 BALB/C小鼠随机(随机数字法)分为烫伤组(n=30)和假伤组(n=10),其中烫伤组动物背部按照15％总体表面积(TBSA)浸于94℃热水中8s造成烫伤,而假伤组动物背部皮肤则浸于37℃水中8s.伤后24 h取假伤组和烫伤组脾脏分离单核细胞进行培养,分别分为空白组(LPS-0)、脂多糖(LPS)组、LPS加低Ex-4组、LPS加中Ex-4组、LPS加高Ex-4组,均培养24h.用酶标仪检测吸光度值测定细胞活性.用ELISA法检测培养上清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)水平.采用Western印迹法检测单核细胞胰高血糖素样肽1受体(GLP-1 R)、GPCR调节激酶2(GRK-2)、刺激性G蛋白亚基α(Gαs)和抑制性G蛋白亚基α(Gαi)的表达.使用cAMP和PKA活性试剂盒检测细胞内cAMP和cAMP依赖蛋白激酶(PKA)活性.结果 LPS加中、高剂量Ex-4假伤组单核细胞活性显著低于假伤LPS组(均P＜0.05),而烫伤组细胞增殖活性变化不明显.Ex-4作用后,烫伤组单核细胞分泌TNF-α增加(P＜0.05),而假伤组没有显著改变.两组内单核细胞IL-6的分泌均呈现剂量依赖性增加,但两组之间差异无统计学意义.两组IL-10的分泌均呈剂量依赖性增加,假伤组中浓度Ex-4促进效应已很明显,但烫伤组仅高浓度Ex-4具有促进作用,Ex-4对两组TGF-β分泌均起显著抑制作用,在假伤组呈显著的剂量依赖性(P＜0.05),但是在烫伤组不同浓度Ex-4的抑制效应差异无统计学意义.烫伤后脾脏单核细胞Ex-4信号转导通路分子包括GLP-1R、GRK-2和Gαs含量均下降(均P ＜0.05),而Gαi含量升高(P＜0.05).高剂量Ex-4对烫伤组单核细胞cAMP的促进作用显著低于假伤组(P＜0.05),但是烫伤组PKA水平高于假伤组(P＜0.05).结论 严重烫伤后Ex-4信号转导通路发生显著改变,导致Ex-4对单核细胞功能的调控发生部分抵抗甚至异常,Ex-4对烧伤小鼠单核细胞抗炎与抑炎反应均具有明显调节作用.
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溶血磷脂酸在消化系肿瘤中的作用
溶血磷脂酸是一种细胞间磷脂类信号分子,通过G蛋白偶联受体参与多种肿瘤的发生和发展,本文就溶血磷脂酸的结构及生物学作用在消化系肿瘤发生、发展中的作用机制进行探讨.
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以游离脂肪酸为结合配体的GPCRs的研究进展
食物营养成分在肠道中可被分解产生游离脂肪酸.游离脂肪酸除了被吸收氧化分解产生能量供机体利用外,还能通过结合脂肪酸受体激活信号通路,参与多种生理功能的调节,如维持能量平衡、代谢稳态、调节脂质形成与分解、影响机体免疫、结识流动消化成分间接监测菌群数量等.被确认的游离脂肪酸受体包括结合长链脂肪酸的G蛋白偶联受体(GPR)120,结合中链脂肪酸的GPR84,结合短链脂肪酸的GPR41及GPR43.对这些脂肪酸受体的研究可进一步了解肠道脂肪酸的消化与吸收、机体能量平衡与脂质代谢,对增强肠道营养、调节机体免疫和开发针对脂质代谢紊乱疾病的药物有着重要意义.
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功能性消化不良平滑肌舒缩障碍中G蛋白偶联信号转导机制的研究进展
功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是一种异质性胃肠动力紊乱性疾病,胃肠道平滑肌舒缩障碍与之关系密切.G蛋白偶联的信号转导机制主要通过磷脂酰肌醇信号转导通路、环核苷酸信号转导通路、小G蛋白信号转导通路参与调控平滑肌舒缩.本文就G蛋白偶联的信号转导系统不同的组成、信号通路及其与FD胃肠动力紊乱平滑肌舒缩障碍的相关性作一综述,以期从微观角度调整胃肠动力异常为治疗FD提供新的思考.
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正常结肠壁内FAAH的表达及意义
目的: 探讨FAAH在正常结肠壁内表达及意义.方法: 收集2006-2008年由于结肠造瘘和结肠息肉等在我院行结肠手术的患者16例正常结肠组织, 其中男10例, 女6例. 取其结肠标本, 其中升结肠5例, 降结肠3例, 乙状结肠8例, 分别采用免疫组织化学、Western blot及RT-PCR检测FAAH在正常结肠组织中的表达, 并通过免疫荧光法对比FAAH与CB1在正常结肠壁中的表达.结果: 在升结肠、降结肠及乙状结肠肠壁肌间神经元胞质内均可见阳性染色, 同时在结肠黏膜层内的肠腺体以及吸收细胞的胞质中也可见明显阳性染色, 且染色强度在各组基本相同, 统计学差异不显著( P>0.05). Western blot的结果与免疫组织化学一致, 灰度分析结果显示统计学差异不显著( P>0.05). RT-PCR显示,各组样本中均可检测到不同数量的FAAH拷贝数, 每微克RNA中FAAH cDNA的拷贝数相比, 差异无统计学意义( P>0.05); 免疫荧光法提示在肠壁肌间神经元胞质中红、绿色荧光均可见, 两者位置相近, 分布呈互补趋势.结论: 正常结肠壁中存在FAAH的表达, 且各段肠管之间无差异, 在肌间神经丛内FAAH的分布与CB1受体呈对应趋势, 通过对大麻酚信号通路研究可能为功能性胃肠病的治疗提供新的手段.
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G蛋白、G蛋白偶联受体及其与心肌细胞肥厚关系的研究进展
心肌细胞肥厚既是许多心血管疾病常见的细胞形态学改变,又是共有的病理生理过程.众多刺激因子可以通过膜受体偶联的G蛋白引起心肌细胞肥厚.本文主要综述G蛋白、G蛋白偶联受体的组成、结构与功能变化,及在心肌细胞肥厚发生中的作用.
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短链脂肪酸在免疫调节和免疫相关性疾病中的作用
短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)由难消化的膳食纤维在肠腔内发酵所产生,主要包括乙酸、 丁酸和丙酸.SCFAs不仅可以为肠黏膜细胞储存能量、 降低渗透压,维持肠道健康,更重要的是可通过激活G蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶调节免疫应答,并且可抑制部分炎症因子的表达,与炎性疾病的防治有关.本文根据近年来国内外相关研究报道,综述SCFAs参与免疫调节的两种主要机制及其在临床相关疾病中的研究进展,为更好地了解SCFAs对免疫应答的影响和治疗相关疾病提供理论依据.
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G蛋白偶联受体与肿瘤发生发展相关性研究现状
目的:研究G蛋白偶联受体(GPCRs)在人类肿瘤细胞中的表达,以及与人类恶性肿瘤发生发展的关系.方法:检索中国知识资源总库CNKI系列数据库、西文生物医学期刊数据库和PubMed数据库检索系统,分别以“G蛋白偶联受体(GPCRs)”和“肿瘤”、“生长抑素受体(SSTRs)”和“肿瘤”、“G蛋白偶联受体30 (GPR30/GPER)”和“肿瘤”、“β肾上腺素受体(β-AR)”和“肿瘤”、“腺苷受体(AR)”和“肿瘤”、“胃泌素受体(CCK-BR)”和“肿瘤”为关键词,检索2000-01-2012-10国内外GPCRs与肿瘤方面的文献,CNKI中检索到21 207篇文献,西文生物医学期刊数据库中检索到8317篇文献,PubMed中检索到5674篇文献.纳入标准:1)GPCRs的信号传导通路；2)GPCRs与肿瘤的关系；3)GPCRs与肿瘤的靶向治疗.根据标准,纳入34篇文献进行分析.结果:GPCRs参与了胃癌、大肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的发生和发展过程,在肿瘤生长中起重要作用.GPCRs与人类肿瘤的增殖、侵袭和转移等多种恶性生物学行为密切相关,涉及到多种信号传导通路.GPCRs激动剂或者抑制剂与受体结合后,通过细胞内相应的信号传导通路能够影响肿瘤的生长,为临床肿瘤靶向分子治疗提供了提供实验理论依据.结论:GPCRs的研究能为人类肿瘤的诊治提供新的依据,也有利于发展新的抗癌药物作用靶点.
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机械应力刺激对细胞内钙离子浓度影响的研究进展
细胞作为生物体基本的结构和功能单位,在生物体内处于各种复杂的力学环境中.研究力学刺激对细胞内信号转导机制的影响对于理解细胞正常以及特殊力学环境下的生理功能有着重要的作用.细胞内自由钙离子作为一种重要的第二信使,其浓度的变化是细胞对机械应力刺激早的反应之一.本文综述了机械应力刺激对细胞内自由钙离子浓度的影响以及可能的影响机制.
