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帕金森病多学科联合门诊的优势
帕金森病的临床表现帕金森病是神经内科常见的变性疾病之一.据统计,在65岁以上老年人中,帕金森病的患病率为1.7%,估计目前我国帕金森病患者约300万人.随着老龄化的加剧,到2030年全国估计会有500万患者.帕金森病在男性中更多见,男女比例接近3∶2.帕金森病一般在中老年发病,但某些具有遗传基因异常者可能很早就发病,甚至在青少年期就出现症状.
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本期提示
20世纪60年代,人们在慢性粒细胞白血病患者细胞中发现了第一个特异的异常染色体Ph、从此陆续发现了许多癌肿的染色体和基因异常,癌是“基因病”已成为不争的事实。现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因和原癌基因具有活化成致癌的癌基因的能力。Varmus和Bishop因此获得1989年的诺贝尔生理学和医学奖。恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。是基因、致癌物(物理的、化学的和生物的)等和机体之间综合作用的结果。本期我们刊发了数篇恶性肿瘤与基因之间关系的文章。
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胰腺癌基因治疗的研究进展
胰腺癌的治疗一直是研究者和临床医生关注的重点. 目前胰腺癌的治疗还是以手术为主,尽管结合了放疗及化疗等方法进行综合治疗, 但结果都不能令人满意, 胰腺癌患者的死亡率仍然很高, 其5年生存率仍低于5%.由于发病部位的特殊性以及症状的隐匿性,绝大多数患者在诊断为胰腺癌时已是晚期,并且多数已不能手术切除,因此在目前还不能明确进行早期诊断的情况下,探讨新的有效治疗方法已成为胰腺癌研究的重要方向[1].随着分子生物学及分子遗传学技术的发展,肿瘤的本质已被逐渐认清.目前认为,肿瘤的发生发展是个多步骤的复杂过程,这一过程中存在多种基因改变,胰腺癌的发生发展同样与多种基因异常有关,如p53、K-ras、p16/MTS1、DPC4/SMAD4、BRCA2等基因改变,研究者已根据这些改变尝试进行基因治疗[2].肿瘤的基因治疗虽然取得了一定成绩,但尚无根本性突破.目前肿瘤基因治疗的目标主要包括两方面:一是通过基因转染纠正某些"基因错误",逆转细胞表型或诱导其凋亡;另一方面是采用对细胞进行直接杀伤措施来清除肿瘤细胞(利用载体的细胞毒性、转染毒性基因表达或增强免疫反应等).有关胰腺癌基因治疗的研究也是根据上述目标进行的,主要包括以下几方面.
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乳腺癌IGF2基因的印迹状态
基因印迹(genomic imprintin)在胚胎发育、生长中起重要作用[1].越来越多的研究表明印迹基因异常是某些恶性肿瘤重要的分子生物学特征,这种基因突变的调控异常可能是癌变机制中的重要环节[2].IGF2(insulin-like grow factor Ⅱ)为父源等位基因表达的印迹基因,在除肝、脉络膜丛和软脑脊膜外的绝大多数正常组织中均表现为父源等位基因表达,而母源等位基因静止或表达极弱[3].有报道,IGF2的印迹异常与儿童肿瘤如Wilms瘤和某些成人肿瘤,如肾透明细胞肉瘤、卵巢癌等密切相关.IGF2基因表现为双等位基因表达,称为印迹消失(loss of imprinting,LOI),亦称印迹松弛(relaxation of imprinting,LOR).它可使表达量成倍增加,从而促进肿瘤的发生和生长,因此被认为是生长因子调控异常的新机制.IGF2与乳腺癌的关系亦有报道[4,5],但结果不一,我们采用显微解剖精确取材,根据IGF2第9外显子的Apa I 位点多态性特点,作聚合酶链反应(PCR)-片段长度多态性(RFLP)和逆转录(RT)-PCR-RFLP分析,旨在进一步观察乳腺癌中IGF2的印迹状态,探讨其在乳腺癌发生中的可能作用.
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用荧光原位杂交在石蜡切片上检测t(11;18)和涉及bcl-10基因染色体易位的方法
荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridisation,FISH)是在石蜡包埋组织中检测细胞染色体变化及基因异常的一种敏感性强、特异性高的分子生物学方法.对石蜡包埋组织进行FISH染色所采用的方法有两种,在提取的细胞核上进行和直接在石蜡包埋组织切片上进行.然而,从石蜡包埋组织中提取细胞核进行FISH的方法复杂、耗时,而且所需组织较多,在临床活检小组织中的应用受到一定局限.我们介绍一种简单易行的在常规甲醛固定、石蜡包埋组织切片上进行FISH方法.
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儿童急性B淋巴细胞白血病AML1基因检测及其临床意义
急性淋巴细胞白血病( ALL )是儿童常见的恶性肿瘤[1],以急性B淋巴细胞白血病( B-ALL)为主,其存在多种与预后相关的基因[2]。 AML1基因异常是儿童B-ALL常见的分子遗传学改变,其通过基因扩增或易位方式影响着B-ALL预后[2]。 TEL/AML1融合基因阳性与ALL关系的研究较多,国内关于AML1基因扩增B-ALL的文献报道较少。我们运用荧光原位杂交( FISH)技术对337例B-ALL进行了AML1基因的检测,现将其结果报告如下。
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奖赏缺陷综合征研究进展
奖赏缺陷综合征(Reward Deficiency Syndrome)这一概念由Kenneth Blum 于1995年提出,指由于基因异常等原因导致脑内奖赏系统内神经递质功能异常,终导致维持大脑正常奖赏愉悦感的多巴胺功能低下(多巴胺释放、转运以及多巴胺受体可利用性异常等),引发一系列冲动性、强迫性以及成瘾性行为障碍综合征[1].
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常见肿瘤全基因组关联研究进展
大多数常见肿瘤的发生都可以归结为基因异常和环境影响.寻找和肿瘤发生、进展相关的易感性基因一直是人们努力的方向.通过对某些疾病的家族谱系研究,已经发现了高外显率的基因,如BRCA1/2和乳腺癌的发病密切相关.但是很多散发肿瘤的发生并不能用单基因的改变来解释.因此,研究人员考虑多基因的发生低频率改变可能逐渐聚集导致肿瘤发生.
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晚发性阿尔茨海默病全基因组关联研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是常见的神经退行 性疾病.临床表现为进行性学习记忆功能障碍和其他认知功能 损害.临床上以晚发性阿尔茨海默病(late-onset AD,LOAD)为 主.研究认为,LOAD 的发生是由于遗传、环境和免疫等多种因 素导致,其中60% ~80%发病危险和基因异常相联系[1] .载脂 蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoE4)是目前惟一确定和LOAD 发 生相关的易感基因,ApoE4 基因携带者的LOAD 发病率是非携 带者的2 ~4 倍[2] .但是ApoE4 并不能解释所有的LOAD 的发 生,一种复杂疾病的发生大都是多基因的低频变异逐渐累积而 成的.以往常规的筛选候选基因的研究方法很难发现这些大量 低频变异位点.随着微阵列技术的发展,全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 可以帮助解决这个 问题[3] .
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食管癌患者外周血N-甲基-D-天冬氨酸受体2B基因异常甲基化水平及其临床意义
缺乏早期诊断和转移监测的特异性指标是食管癌术后复发和转移的高死亡率的关键原因,因此临床上迫切需要寻找取材方便、微创且可实时追踪监测的外周血肿瘤标志.2006年Kim等[1]通过基因启动子区药物处理和芯片表达分析等研究发现,神经氨酸酶受体家族成员--N-甲基-D-天冬氨酸受体2B(NMDAR2B)在食管癌癌组织及其癌细胞系中具有很高的异常甲基化率;启动子甲基化是该基因失活的主要原因,且与肿瘤细胞凋亡抑制相关.为此,我们对食管癌癌组织,特别是外周血NMDAR2B的异常甲基化情况进行了检测分析.以探讨其作为食管癌复发和预后监测指标的临床应用价值.
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结直肠癌患者cdkn2/p16基因异常的检测及临床意义
肿瘤DNA存在于患者血液中,虽然含量极微,但可反映人体对肿瘤的负荷[1,2].ckdn2/p16基因是肿瘤抑制基因家族的重要成员,其功能异常多见于各种肿瘤;而其结构异常表现为缺失、点突变及启动子CpG岛的高度甲基化后,使其失活[3],不能转录和翻译.本研究对同一患者中ckdn2/p16基因几种异常单独或相互作用与病理分型和临床Duke's分期的相关性进行探讨.
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先天性巨结肠Pax3和Cx43基因突变及表达
目的:探讨Pax3(pairedbox3)和Cx43(connexin43)基因在先天性巨结肠(Hirschsprungs disease,HD)中突变及表达的意义,分析HD与Pax3和Cx43基因异常的关系.方法:应用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和银染单链构像多态性(SSCP)方法检测Pax3和Cx43基因突变和mRNA表达情况.结果:正常人38例肠段对照组织中DNA未发现Cx43 SSCP异常泳动带,而仅有3例(7.9%)出现Pax3 PCR产物单链异常泳动带;HD38例肠管组织中17例(44.7%)出现Pax3PCR产物单链异常泳动带,11例(28.9%)出现Cx43 PCR产物单链异常泳动带.HD各段肠管组织中均有Pax3基因mRNA的表达,痉挛段、移行段和扩张段肠管组织中Pax3mRNA高表达,表达率分别为92.1%,86.8%和76.3%(mean±SD=1.63±0.37;1.42±0.41和1.25±0.17);而正常肠段组织中Pax3 mRNA无表达,有显著性差异(aP<0.05).Cx43基因mRNA在痉挛段、移行段肠管组织中低表达,表达率为23.7%和18.4%(mean±SD=0.62±0.11和0.51±0.07);而扩张段肠管组织中Cx43有较高表达,表达率为55.3%(mean±SD=1.37±0.19).38名正常人肠段对照组织中无1例Cx43 mRNA阳性表达.结论:HD组织中Pax3和Cx43基因突变及表达异常可能与HD的发生相关密切,Pax3和Cx43突变可能造成信息传递缺陷,扰乱了神经嵴细胞的迁移,从而导致HD的发生.
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食管癌中的等位基因缺失
食管癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,近年来对食管癌分子遗传基础研究取得了相当大的进展,但其发生发展的分子机制仍不十分清楚.在肿瘤研究中,杂合性缺失是一种常用的等位基因缺失检测方法,广泛用于候选抑癌基因的筛选及已知抑癌基因失活机制的阐明等方面.并且等位基因异常在多种肿瘤中被证明是肿瘤发生早期事件,因此杂合性缺失可能成为肿瘤筛查和早期诊断的重要工具.等位基因缺失研究常用技术包括限制性片段长度多态性和微卫星分析等.食管癌中常见的染色体缺失区及其相关基因有17号染色体短臂(p53基因)、13号染色体长臂(Rb基因)等.本文对以上几方面以及等位基因缺失在食管癌发展不同时期的变化等作了较为详细的阐述.
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胃癌DNA甲基化谱研究进展
肿瘤的发生与多基因的异常有关,其中,DNA甲基化作为基因表达调控的一种方式,其甲基化状态的改变与基因的异常表达相关.胃癌的发生亦系多因素、多阶段、多基因异常累积的过程.本文就与胃癌有关的肿瘤抑制基因(p14ARF、pi6INK4a、APC、pS2、p15INK4b和RASSF1等)、DNA修复基因(MGMT和hMLHl)和其他与肿瘤转移和侵袭有关的基因(CDHl和TIMP-3)的CpG岛甲基化情况作一综述,说明了胃癌的发生与DNA甲基化的关系,揭示了胃癌的形成与DNA甲基化有一定的关系,探讨利用基因甲基化的检测作为胃癌早期诊断的生物学标记的可能性.
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EBV、mdm2和P53基因异常在胃癌发生发展中的作用
目的:探讨EBV相关胃癌(EBV associated gastric carcinoma,EBVaGC)组织中mdm2和p53基因异常与EBV感染的关系.方法:应用免疫组化技术检测13例EBVaGCs、45例临床病理资料与之匹配的EBV阴性胃癌(EBV negative gastric carcinomas,EBVnGCs)以及58例相应癌旁组织中p53和mdm2蛋白的表达;PCR-SSCP银染技术结合DNA测序检测p53基因exon 5-8突变.结果:(1)胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率分别为86.2%(50/58)和29.3%(17/58),癌旁组织组p53和mdm2蛋白均为阴性,胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率均明显高于癌旁组织组,两两间有极显著性差异(X2=50.000,P=0.0000<0.01;x2=15.059,P=0.0001<0.01).(2)EBVnGC组p53和mdm2蛋白阳性率与EBVaGC组p53和mdm2蛋白阳性率均无明显差异,但EBVaGC组p53蛋白过表达率(15.4%)明显低于EBVnGC组(57.8%),两组间有极显著性差异(x2=7.2 593,P=0.0 085<0.01).(3)mdm2蛋白阳性表达与p53蛋白过表达呈显著正相关(X2=11.1839,P=0.0 008<0.01,r=0.4391).(4)2例EBVnGCs检测到p53基因突变,突变均位于exon 5,13例EBVaGCs和58例相应癌旁组织均未检测到p53基因突变;EBVaGC组p53基因突变率与EBVnGC组相比无显著性差异(P=0.5989).结论:p53基因突变可能并非胃癌组织中p53蛋白异常累积的主要原因;mdm2蛋白可通过抑制野生型p53蛋白的功能而产生致癌作用;胃癌组织中EBV感染与p53蛋白的异常表达有关,而与mdm2蛋白的异常表达以及p53基因突变无显著相关性.
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p53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展
p53基因是人类肿瘤细胞中突变频率高的基因.大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感.胰腺癌中普遍存在p53基因异常[1],p53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注.近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径.本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下.
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肺癌分子生物学的临床应用进展
20世纪80年代以来,肺癌的病因、诊断、预后及临床治疗均进行了大量的现代分子生物学研究,并已初步认识到肺癌的发生、发展、侵袭、转移以及多药耐药的形成,都与人体内细胞基因结构和功能异常有关,包括癌基因的突变和激活;抑癌基因的突变和失活;基因不稳定性;端粒酶相关的细胞永生性激活;自分泌和旁分泌生长因子的激活;肿瘤血管生长因子的激活;宿主抗肿瘤免疫基因的破坏;转移抑制相关基因异常等.目前在肺癌分子生物学研究领域,已初步形成肺癌"分子诊断"、"分子指征"、"分子预后"、"分子分期"和"分子治疗"等新理论和新概念,其中部分已进入临床.运用现代分子生物学手段,我们可以了解肺癌个体患者的特殊基因和生物学特性,从而较传统组织学分类更准确的预测预后和治疗效果.
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乙酰化组蛋白H4及组蛋白去乙酰基酶2在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织中的表达及氨茶碱的抗炎作用
COPD是一种慢性气道炎症性疾病,炎性介质和细胞因子的过度表达与炎症基因异常调控相关.核心组蛋白的乙酰化与炎症基因的激活和转录有关,分别由组蛋白酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化完成.核心组蛋白H4赖氨酸残基的乙酰化与促炎症反应介质的基因转录直接相关.本实验旨在研究COPD的HDAC活性下降机制及氨茶碱的抗炎作用.
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霍奇金淋巴瘤IκBα基因第四外显子突变初步分析
霍奇金淋巴瘤(HL)临床治疗进展很快,但其发病机制仍不清楚.已知HL的发生、发展和核因子-κB(NF-κB)活性异常增高有关[1].IκBα是NF-κB主要的抑制因子,IκBα基因异常可能参与HL的发生、发展[2].经典型HL细胞(HRS细胞)中IκBα第四外显子突变文献报道较少,本组以初发未经治疗的HL为研究对象,分析HL中IκBα第4外显子突变的特点、可能造成的蛋白结构异常及其病理意义.
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线粒体神经胃肠脑肌病
线粒体病为一大类由线粒体基因或(和)核基因异常所致的多系统疾病,多数患者表现为骨骼肌、心肌和中枢神经系统的损害,其他系统如胃肠道和周围神经等也可以被累及并成为主要临床表现之一.其中线粒体神经胃肠脑肌病是1976年Okamura等[1]首次描述的一种以胃肠道损害为主要表现的线粒体病,过去在文献报道中采取了不同的名称来描述该病的临床特点,同义词包括肌神经胃肠脑病,眼外肌麻痹,白质脑病,小肠假性梗阻及多神经病,眼胃肠肌萎缩,感觉性多神经病、眼外肌麻痹及假性肠梗阻线粒体脑肌病等.