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晚发性阿尔茨海默病全基因组关联研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是常见的神经退行 性疾病.临床表现为进行性学习记忆功能障碍和其他认知功能 损害.临床上以晚发性阿尔茨海默病(late-onset AD,LOAD)为 主.研究认为,LOAD 的发生是由于遗传、环境和免疫等多种因 素导致,其中60% ~80%发病危险和基因异常相联系[1] .载脂 蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoE4)是目前惟一确定和LOAD 发 生相关的易感基因,ApoE4 基因携带者的LOAD 发病率是非携 带者的2 ~4 倍[2] .但是ApoE4 并不能解释所有的LOAD 的发 生,一种复杂疾病的发生大都是多基因的低频变异逐渐累积而 成的.以往常规的筛选候选基因的研究方法很难发现这些大量 低频变异位点.随着微阵列技术的发展,全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 可以帮助解决这个 问题[3] .
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甲基四氢叶酸还原酶基因与阿尔茨海默病的关联研究
目的 探索中国人群中甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C667T多态性与晚发性阿尔茨海默(LOAD)的相关性,及其与ApoE (з)4共同对LOAD发病风险的影响.方法 应用聚合酶链反应-限制性片长度多态性(PCR-RFLP)方法,对112例散发性LOAD患者(年龄≥65岁)和131例健康对照人群中观察MTHFR基因和载脂蛋白(ApoE)基因多态性分布,然后进行Odd Ratio分析和率值的显著性检测.结果 1. MTHFR基因的三种基因型和2个等位基因频率在case-control两组间比较有显著性差异(P<0.05);携带MTHFR基因T/T基因型比不携带T/T基因型患LOAD的风险高近6倍(OR=5.73,95%CI 1.85-17.72).而MTHFR基因的T等位基因频率在LOAD组和对照组的分布也具有显著性差异(OR=1.89,95%CI 1.25-2.86,P=0.002).2.证明ApoE基因(з)4等位基因和ApoE (з)4携带者与LOAD在统计学上均有显著性关联(P<0.01);3.按ApoE (з)4分层后,发现MTHFR基因C677T/T基因型不是一个独立的LOAD风险因子,其与LOAD相关性依赖于ApoE (з)4.ApoE (з)4与MTHFR T交互后患LOAD的风险为Odd Ratio=8.48(95%CI:2.43-29.60).结论 MTHFR基因T多态性与汉族人LOAD相关.
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转铁蛋白基因与晚发性阿尔茨海默病的关联研究
该研究对转铁蛋白基因(TF)多态性与晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的关系及其与载脂蛋白E(ApoE)等位基因对LOAD发病风险的共同影响进行探讨.
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钙稳态调节蛋白1基因与阿尔茨海默病的相关性
虽已明确载脂蛋白E (ApoE) ε4等位基因是晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的主要危险因素之一,但流行病学研究显示有42% - 68%的LOAD不携带ApoE ε4等位基因,提示还有其他因素在LOAD的发病中发挥作用。2008年,Philippe Marambaud的研究小组在距离LOAD标志区域D10S1671 1.6 Mb处发现了一个与AD发病有关的新基因,即钙稳态调节蛋白1基因(CALHM1),其表达产物CALHM1是一个多重跨膜糖蛋白。研究显示CALHM1能促进钙离子进入胞质,其突变体CALHMl-P86L会引起质膜对钙离子的通透性改变,使胞质内钙离子浓度降低,伴有β淀粉样蛋白(Aβ)水平上升及分泌型淀粉样前体蛋白α(sAPPα)下降。
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晚发性阿尔茨海默病的血管性易感基因
晚发性阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer disease,LOAD)是老年人常见的痴呆类型.本病的病理改变以细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑(SPs)为特征.NFTs由双螺旋的过度磷酸化的Tau蛋白组成,SPs由淀粉样蛋白Aβ组成,Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过.α、γ和β分泌酶作用而形成.
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阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究
目的 探讨晚发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer's disease,LOAD)与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的关系,为早期诊断及治疗LOAD提供理论依据.方法 选择55例LOAD患者为观察组,按照GDS分为轻、中、重度组分别与3O例同龄正常老年人(对照组)进行比较.采用葡萄糖氧化酶法和化学发光法分别检测其血糖和胰岛素水平并计算胰岛素抵抗指数.胰岛素抵抗指数采用HOMA2-IR公式.结果 与对照组比较,观察组空腹胰岛素均上升,胰岛素抵抗均高于对照组.观察组LOAD空腹胰岛素(97.18±10.31)pmol/L,轻度组(106.67±10.51)pmol/L,中度组(92.03±5.36)pmol/L,重度组(93.24±7.48)pmol/L与对照组(67.93±14.75)pmol/L比较差异有统计学意义(P<0.05).HOMA2-IR:LOAD观察组(3.21±0.12),轻度组(3.31±0.02),中度组(3.13±0.12),重度组(3.21±0.11)与对照组(2.83±0.24)比较有统计学意义(P<0.05),空腹血糖及餐后血糖各组间比较无统计学意义.结论 LOAD患者体内对胰岛素及胰岛素抵抗的调节可能出现障碍,对65岁以上人群常规检查空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数,有利于早期诊断及治疗LOAD.