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PP2A功能障碍在阿尔茨海默症中的作用研究
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是和年龄相关的以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,是老年痴呆常见的一种类型.主要临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退、性格和行为改变、判断力下降、社交障碍、生活自理能力丧失,终导致死亡.AD是继心血管疾病、癌症和中风之后的第四大杀手,严重危害着老年人的身体健康、降低了生活质量.
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阿尔茨海默病痰浊阻窍证大鼠tau蛋白Thr181位点特异性磷酸化改变研究
目的:探讨tau蛋白磷酸化在阿尔茨海默病不同中医证型中的变化特征.方法:40只雄性SD大鼠随机分为假手术组、疾病模型组、肾精亏虚证组、痰浊阻窍证组.除假手术组及疾病模型组外,其余组均予长期皮下注射D-半乳糖联合双侧海马CA1区定位注射凝聚态Aβ25-35构建病证结合肾精亏虚证大鼠模型,在此基础上痰浊阻窍证组给予高脂饲料构建痰浊阻窍证模型.采用Morris水迷宫、尼氏染色、Western blot等方法,观察各组大鼠学习记忆、海马神经元凋亡及tau蛋白过度磷酸化特异性位点的改变.结果:与假手术组比较,疾病模型组、肾精亏虚证组、痰浊阻窍证组大鼠逃避潜伏期未见明显缩短,目标象限停留时间明显减少(P<0.01)、穿越平台的次数也明显减少(P<0.01).与假手术组比较,疾病模型组、肾精亏虚证组、痰浊阻窍证组尼氏染色均出现不同程度的神经元凋亡(P<0.05,P<0.01);与疾病模型组比较,痰浊阻窍证组凋亡明显(P<0.01).与疾病模型组、肾精亏虚证组比较,痰浊阻窍证组大鼠海马组织tau蛋白Thr181位点的磷酸化均显著增加(P<0.01).结论:tau蛋白Thr181位点的过度磷酸化可能是AD痰浊阻窍证的特征性微观病理改变.
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NAC对Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞Tau蛋白过度磷酸化影响的研究
目的探讨 N -乙酰基半胱氨酸(NAC)对β淀粉样蛋白片段25-35(Aβ25-35)诱导 SH - SY5Y 细胞Tau 蛋白过度磷酸化的影响。方法用凝聚态 Aβ25-35刺激 SH - SY5Y 细胞,建立 Tau 蛋白过度磷酸化的细胞模型。分为空白组、对照组和试验组。空白组为未刺激的细胞,对照组给予20μmol·L -1的 Aβ25-35作用6 h,试验组先给予10 mmol·L -1的 NAC 作用24 h,然后给予20μmol·L -1的 Aβ25-35共同作用6 h。通过蛋白免疫印迹法检测 CDK 5的两个亚基 CDK5和 P35/ P25的蛋白水平,以及 Tau 蛋白在 Thr 212和 Ser396位点的磷酸化水平;采用荧光酶标法检测氧自由基(ROS)。对三组细胞的 CDK5和 P35/ P25的蛋白水平、Thr 212和 Ser396位点的磷酸化水平和 ROS 进行比较。结果三组细胞 ROS 荧光值比较结果显示,空白组 ROS 荧光值为231±19,对照组为359±23,试验组为264±32。空白组低,对照组高,试验组 ROS 荧光值明显高于空白组( P <0.05),但低于对照组( P <0.05)。空白组 Tau 蛋白在T212和 S396磷酸化水平分别为1.03±0.09、1.04±0.05,对照组分别为1.63±0.54、1.72±0.34,试验组分别为1.31±0.09、1.21±0.05,空白组低,对照组高,试验组细胞明显高于空白组( P <0.05),但低于对照组( P <0.05)。空白组 CDK5、P35分别为1.00±0.06、1.00±0.18,对照组分别为0.75±0.14、1.12±0.13,试验组分别为0.19±0.21、0.99±0.09。空白组、对照组与试验组 CDK5、P35相比较无显著差异( P >0.05)。空白组 P25水平为1.10±0.16、对照组为1.69±0.20,试验组为1.19±0.03,空白组低,对照组高,试验组 P25值低于对照组,P25值高于空白组,差异具有统计学意义( P <0.05)。结论 NAC 可以降低 Aβ25-35诱导 SH - SY5Y 细胞 Tau 蛋白磷酸化水平。
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神经免疫炎症与阿尔茨海默病
随着人口老龄化进程的日益加速,阿尔茨海默病(Alzheimer disease)已成为常见的神经变性疾病,其主要病理特征是以β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为主要成分的神经炎性斑和由过度磷酸化 tau 蛋白构成的神经原纤维缠结,以情景记忆障碍为早期突出的表现,逐渐出现认知功能全面衰退、精神和行为症状。阿尔茨海默病的病因及发病机制复杂,近年研究发现,以小胶质细胞过度激活及产生大量自由基和炎性因子为特征的神经免疫炎症与阿尔茨海默病密切相关。本文将从小胶质细胞和神经免疫炎症的特征、小胶质细胞激活在阿尔茨海默病不同阶段中的作用及机制、神经免疫炎症与阿尔茨海默病病理特征的关系、神经免疫炎症与阿尔茨海默病发病机制的关系、神经免疫炎症的影像学特点及抗神经免疫炎症治疗阿尔茨海默病的现状进行综述。
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蛋白磷酸酶抑制剂对离体海马组织tau蛋白磷酸化的影响
老年变性型痴呆(AD)患者神经元内出现神经原纤维缠结(NFT)、老年斑(SP)的形成及神经元的丢失为其主要病理学改变.NFT的核心是过度磷酸化的tau蛋白.我们于2001年11月至2003年8月年采用离体培养海马片,经用磷酸酶抑制剂冈田酸(okadaic acid)处理后,观察tau蛋白磷酸化的改变及其相关酶的变化,以期寻找一种适于研究的体外AD模型.
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早老素:阿尔茨海默病分子遗传学的研究进展
老年性痴呆(AD)是神经系统的一种进行性退行性疾病,临床表现为日常生活能力(ADL)减退、精神行为异常(BPSD)及认知功能减退(Cognitive impairment),并伴有神经炎斑及神经元纤维缠结等特征性病理改变.AD的发生与许多基因突变相关,其中早老素(PS)基因突变可导致早发性家族性及散发性AD的发生,推测PS基因突变导致细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱,促进微管蛋白(tau蛋白)过度磷酸化及改变淀粉样前体蛋白(APP)的剪切,从而加速神经炎斑及神经元纤维缠结的形成.
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糖尿病与阿尔茨海默病关系的基础研究进展
阿尔茨海默病(AD)与糖尿病是两种老年人常见的进行性慢性疾病.一些交叉断面研究和纵向研究均表明这两种疾病之间存在内在的联系[1].一是糖尿病是否促进(合并存在)β-淀粉样肽表达增加、Tau蛋白过度磷酸化、突触丢失及乙酰胆碱合成障碍等AD的病理生理特点;二是AD是否促进(合并存在)糖代谢障碍、胰岛素抵抗等糖尿病的特点.
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阿尔茨海默病的表观遗传学研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、不可逆性神经变性疾病,终导致痴呆.其病因及发病机制复杂,包含许多遗传和环境危险因素,数以千计的基因表达的变化、多种致病途径上调,如β淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激、能量代谢异常及细胞周期或凋亡改变[1].除Aβ诱导的突变外,还没有分子和遗传因素引起疾病的绝对外显率.许多拥有AD显著危险因素,Aβ和tau蛋白表达丰富个体却没有发病,即使同卵双胞胎也只有1/2发生AD.因此,近年来兴起的表观遗传学研究为AD病理学的多样性和复杂性提供了整体认识.本文就表观遗传学的主要机制如组蛋白乙酰化、DNA甲基化、核糖体RNA(ribosomal RNA,rRNA)、微小RNA(micro RNA,miRNA)对老化和AD的影响作一综述.
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β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化
目前阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物.脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变.淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau蛋白过度磷酸化.我们于2002年6月至2004年2月采用Aβ的生物活性片段Aβ25-35作用于胎鼠脑皮质神经元,观察Aβ25-35是否也能诱导tau蛋白过度磷酸化,并探讨其作用的可能机制.
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胰岛素信号传导系统与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种原因未明的神经系统退行性病变.早期对AD的研究主要集中在两种特征性病理改变:老年斑(senile plaques,SP)与神经纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFT).SP的主要成分是β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ);神经纤维缠结的聚集主要是由tau蛋白过度磷酸化形成的.近来有研究发现,上述特征性病理改变与脑部胰岛素、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)所介导的信号系统紊乱相关,上述信号传导系统可能参与AD的发病机制,两者间的相关性已经逐渐被关注.我们将相关研究进展综述如下.
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Alzheimer病的抗β淀粉样蛋白治疗:期望还是现实
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的主要病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元退变[1].老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),主要是Aβ42 [1].虽然AD的确切病因不明,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用[1],其他病理生理变化,如tau蛋白过度磷酸化、蛋白激酶激活、氧化应激、自由基形成、细胞内钙离子稳态破坏、诱导凋亡、慢性炎症、补体激活等都是Aβ毒性作用的结果[2,3].脑中Aβ水平增加与突触丧失或功能下降相关[4],也与认知能力下降相关[5].现有证据提示,无论是可溶性Aβ原纤丝/寡聚体[6,7]还是不溶性Aβ纤丝[8]甚至斑块[9]都有神经毒性.因此,针对Aβ的治疗策略得到了广泛研究.这些策略可以概括为减少Aβ生成、防止Aβ聚集和形成纤丝、增加Aβ降解或清除.下面的内容将涵盖广义的抗Aβ的途径,但由于篇幅的限制,有些内容仅略述.
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突触改变与Alzheimer病发病的关系
Alzheimer病(Alzheimer's disease,AD)是以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与淀粉样斑块形成、tau蛋白过度磷酸化与神经原纤维缠结产生为突出病理特征的神经变性疾病[1].
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慢性脑灌注不足对tau蛋白磷酸化及其相关酶表达的影响
神经原纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFTs)是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的标志性病理特征之一,tau蛋白的过度磷酸化被认为是NFTs形成的关键[1].
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阿尔茨海默病的主动免疫治疗策略与疫苗研发
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是引起痴呆的常见疾病,以进行性记忆力和认知功能下降为主要临床表现。随着人口老龄化进程,该病引起越来越多的医学界及全社会的关注。众所周知,AD核心神经病理学改变包括细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑以及细胞内由异常磷酸化tau蛋白聚合而成的神经原纤维缠结。有关AD发病机制的淀粉样蛋白级联假说认为Aβ沉积是继发tau蛋白过度磷酸化和聚集,并终导致神经元死亡的起点及关键[1-2]。研究人员由此入手开发了众多抑制Aβ产生和增加及Aβ清除的新途径,其中包括针对Aβ的主动免疫和被动免疫策略[3]。
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人参皂苷Rb1抑制β淀粉样蛋白25-35诱导的皮层神经元tau蛋白过度磷酸化
目的探讨人参皂苷Rb1对凝聚态β-AP25-35诱导的胎鼠皮层神经元tau蛋白过度磷酸化的影响及其可能的作用机制.方法通过蛋白免疫印迹法和免疫细胞化学染色法检测神经元tau蛋白磷酸化水平、总tau蛋白水平和糖原合成酶3β(GSK-3β)的蛋白表达水平.结果凝聚态β-AP25-35(20μmol·L-1)作用于皮层神经元12 h,tau蛋白磷酸化水平和总tau蛋白水平均增高,同时GSK-3β蛋白表达也增多.用人参皂苷Rb1或GSK-3β特异性抑制剂氯化锂预处理后,凝聚态β-AP25-35诱导的tau蛋白的过度磷酸化受到明显抑制,同时GSK-3β的表达也降低.结论人参皂苷Rb1可通过抑制GSK-3β的表达来抑制凝聚态β-AP25-35诱导的皮层神经元tau蛋白的过度磷酸化.
关键词: 人参皂苷Rb1 β淀粉样蛋白25-35 Tau蛋白 过度磷酸化 糖原合成酶3β -
FAK与肿瘤关系的研究进展
随着对肿瘤分子生物学水平研究的逐步深入,人们逐渐认识到,酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展密切相关,酪氨酸激酶活性过高或过度磷酸化,激活下游信号途径,导致细胞过度增生、对抗细胞凋亡、促进细胞生存,终导致肿瘤的形成.黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是近几年备受关注的一种非受体酪氨酸激酶,在多种肿瘤中均有表达,FAK参与细胞的增生、迁移和存活,与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关.
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Pin1在阿尔茨海默病中的作用机制
Pin1是人类肽基脯氨酰顺反异构酶,能特异性地识别、结合磷酸化的丝氨酸/苏氨酸-脯氨酸基序,催化肽的顺反异构,改变蛋白质的构象,影响其活性和稳定性.阿尔茨海默病中发生病理性改变的蛋白质(如过度磷酸化的微管相关蛋白tau和磷酸化的淀粉样前体蛋白等)都含有丝/苏氨酸模体.它们的活性和功能均受Pin1的变构调节.Pin1与神经元的凋亡也有关系,对神经元具有保护效应.
关键词: 阿尔茨海默病 过度磷酸化 多肽脯氨酰顺反异构酶 -
自由基与Alzheimer病
Alzheimer病(AD)是老年期痴呆的主要原因,然而自90年前首次对其临床表现及神经病理学问题阐述至今,其病因、病机仍不十分清楚.病理学的研究表明,AD涉及局部特殊神经元的脱失、突触病变、神经元纤维缠结(NFT)和以老年斑(SP)为特征的细胞内外蛋白的沉积.其神经病理学的主要变化包括细胞骨架蛋白(Tau蛋白)的过度磷酸化、β-淀粉样蛋白(Aβ)及其前体的代谢异常和载脂蛋白-E(Apo-E)的多态性等.另有证据表明脑葡萄糖代谢异常、线粒体功能紊乱、兴奋性毒性物质、免疫损伤和高级糖化终产物(AGEs)的生物合成均在AD的病理过程中起着十分重要的作用.
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阿尔茨海默病与tau蛋白的磷酸化及去磷酸化
本文简要介绍了阿尔茨海默病的研究现状以及发病机理和病理学特征,并介绍了作为阿尔茨海默病标志蛋白的 tau蛋白的结构、功能,以及其过度磷酸化修饰与阿尔茨海默病发生的关系.同时,总结了近几年来针对细胞内各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶在 tau蛋白的磷酸化平衡系统中所起作用的新研究进展,并说明了因蛋白磷酸酶活力缺陷导致的 tau蛋白过磷酸化的可逆性.在此理论基础上,扼要介绍了蛋白磷酸酶激活剂在治疗阿尔茨海默病中的研究进展及展望.
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电休克干预对嗅球切除抑郁模型大鼠海马Glu浓度和Tau蛋白过度磷酸化的影响
目的 观察不同电量和不同时程电休克干预对嗅球切除抑郁模型大鼠海马Glu浓度和Tau蛋白过度磷酸化的影响.方法 建立大鼠嗅球切除抑郁模型,采用随机单位组3×3析因设计:将每只大鼠视为1个单位,对每个单位给予3个处理因素,即电量因子(3个水平:25、50、75 mA)和时程因子(3个水平:3、6、9次电休克)的所有组合(共9组,n=6).全部电休克处置结束12h内留取海马,高效液相色谱法检测Glu在海马中的含量,Western blot检测p-PHF-1Ser396/404、P-AT8Ser199/202、p-12E8Ser262在海马中的表达.结果 电休克引发海马Glu浓度升高及Tau蛋白磷酸化加剧,且电休克的电流和时程均可影响这一过程,两者的作用是相加的.结论 电休克导致海马Glu浓度升高,从而加剧海马Tau蛋白的磷酸化程度.