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补肾化痰益智方对APPV717I小鼠学习记忆能力和海马神经元Tau蛋白磷酸化的影响
目的:观察补肾化痰益智方(BSHT)对APPV717I转基因小鼠干预效果,揭示其可能作用机制.方法:将3月龄APPV717I转基因小鼠120只分为2批,每批60只,每批又随机分为5组,分别为多奈哌齐(0.00092 g·kg-1·d-1)组,补肾化痰益智方低、中、高剂量组(5.2,10.4,20.8 g·kg-1·d-1),模型组(APP),每组12只(雌雄各半);同月龄遗传背景相同的C57BL/6J小鼠24只作为正常组,灌胃给药,模型组及正常组予等容积双蒸水灌胃,每日1次.第1批小鼠给药8个月,第2批给药4个月,后同时以Morris水迷宫进行行为学检测,分别以酶联免疫吸附测定(ELISA)和免疫印迹法测定(Western blot)海马神经元Tau蛋白磷酸化(p-Ser 199/202,Tau-1)的表达水平.结果:行为学实验结果表明,与正常组比较,模型组小鼠的潜伏期有所延长(P＜0.05,P＜0.01);各治疗组与模型组比潜伏期明显缩短(P＜0.05).ELISA和Western blot实验结果表明,与正常组比较,模型组小鼠海马神经元的Ser199/202磷酸化位点磷酸化程度显著升高(P＜0.01);各治疗组Ser199/202磷酸化位点磷酸化水平较模型组比明显缩短(P＜0.05,P＜0.01).结论:补肾化痰益智方可以改善Ser199/202磷酸化位点磷酸化程度,防止神经原纤维缠结(NFT)的形成,从而改善APPV717I转基因小鼠早期的学习记忆能力.
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阿尔茨海默病患者脑组织中突触蛋白表达改变
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍为主要临床表现,其典型神经病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结及神经元丢失等.
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载脂蛋白E——Alzheimer病的危险因子
载脂蛋白(Apolipoprotein,Apo)E存在于多种脂蛋白颗粒中,是正常人血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分,主要功能为运输并介导某些脂蛋白与相应的受体.在神经系统中,ApoE参与胆固醇及磷脂的动员和再分布,调节脂质代谢、维持胆固醇平衡,同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程.ApoE主要由肝脏产生,其他组织如脑、脾、肾上腺等组织和单核巨噬细胞也可合成ApoE(约为总量的10%-20%).中枢神经系统中,ApoE主要由星型胶质细胞及小胶质细胞合成和分泌.
关键词： Alzheimer病 载脂蛋白E 老年斑 神经原纤维缠结 综述 -
吡格列酮改善胰岛素抵抗大鼠脑组织Tau蛋白磷酸化水平
目的 探讨胰岛素增敏剂吡格列酮(PIO)对胰岛素抵抗(IR)模型大鼠皮质Tau蛋白磷酸化水平的影响及可能的机制.方法 选择Wistar大鼠46只,随机选20只分为对照组和PIO组,每组10只；另26只通过果糖喂养建立IR大鼠模型后,分为IR组和IR+ PIO组,每组13只,采用免疫印迹法检测皮质Tau蛋白磷酸化、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(PKB)、糖原合成激酶-3β(GSK-3β)及GSK-3β位点中Ser9的磷酸化水平.结果 与对照组比较,IR组大鼠皮质Tau蛋白磷酸化水平明显增高；磷酸化PI3K、磷酸化PKB和磷酸化GSK-3β蛋白表达明显降低(P＜0.05,P＜0.01)；而PIO能显著抑制Tau蛋白磷酸化水平,上调磷酸化PI3K、磷酸化PKB和磷酸化GSK-3β的水平(P＜0.05,P＜0.01)；各组GSK-3β差异无统计学意义(P＞0.05).结论 IR通过抑制PI3K-丝/苏氨酸蛋白激酶通路激活,促进GSK 3β活性上调,可能是引起大鼠海马Tau蛋白过度磷酸化的重要原因；PIO可能通过降低GSK-3β活性进而抑制Tau蛋白的过度磷酸化.
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阿尔茨海默病患者脑组织补体受体2型的表达
目的探讨补体受体2型(CR2)在阿尔茨海默病(AD)患者脑组织中的表达. 方法研究组为19例AD患者的海马、颞叶脑组织,对照组为8例非神经系统疾病患者的海马、颞叶脑组织.以单克隆和多克隆抗CR2抗体为一抗,应用免疫组织化学方法和蛋白印迹分析方法对研究对象进行CR2表达情况的研究. 结果 AD患者海马、颞叶脑组织中的特异性病变组织老年斑和神经纤维缠结有CR2表达. 结论 CR2在引起AD患者脑组织炎症反应中可能发挥作用.
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黄连解毒汤对APP/PS1双转基因AD小鼠脑组织IL-6、IL-1β水平及SP、NFTs数量的干预作用
目的 通过观察黄连解毒汤对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病(AD)小鼠脑组织炎性细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平及海马区老年斑(SP)、神经原纤维缠结(NFTs)数量的影响,探讨黄连解毒汤治疗AD的可能机制,以及其与西药盐酸多奈哌齐的疗效比较.方法 3月龄雄性SPF级APP/PS1双转基因AD小鼠分别经盐酸多奈哌齐或黄连解毒汤大、中、小剂量灌胃7个月后,应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测其脑组织中炎性细胞因子IL-6、IL-1β水平,免疫荧光染色法检测小鼠海马区SP及NFTs数量并观察神经细胞核病理学变化,并进行分析.结果 与模型溶剂对照组比较,盐酸多奈哌齐组及中药各剂量组IL-6水平均显著降低、神经细胞核病变发生率(PNND)均显著减低(P<0.01),SP数量均减少(P<0.01、P<0.01、P<0.01、P<0.05),NFTs形成均减少(P<0.05).与盐酸多奈哌齐组比较,中药大、中、小剂量组IL-6水平均降低(P<0.05、P<0.01、P<0.05),中药中剂量组SP数量减少(P<0.05)、NFTs形成减少(P<0.01),PNND减低(P<0.01).中药大、中剂量组较小剂量组SP数量减少(均P<0.01);NFTs形成大剂量组较中剂量组增多(P<0.05),中剂量组较小剂量组减少(P<0.01);大剂量组较中、小剂量组PNND增高(P<0.01、P<0.05),中剂量组较小剂量组PNND减少(P<0.01).中药各剂量组间IL-6水平比较、各实验组组间IL-1β水平比较无统计学差异(均P>0.05).结论中药黄连解毒汤同盐酸多奈哌齐均具有神经细胞保护作用,但其疗效可能优于盐酸多奈哌齐.
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14-3-3蛋白与阿尔茨海默病tau蛋白异常磷酸化的关系
目的研究阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者海马组织14-3-3蛋白家族与神经原纤维缠结(NFT)形成及 tau蛋白异常磷酸化之间的关系.方法以4例临床及病理确诊的AD患者及4名对照者海马组织为材料,用免疫组织化学、免疫印迹及免疫共沉淀技术来研究14-3-3蛋白在AD患者海马的表达情况及其与异常磷酸化tau蛋白之间的关系.结果 14-3-3蛋白ζ及γ亚型能使AD患者海马的NFT显色,β亚型主要使海马的颗粒神经元着色,同时也使少许NFT染色.免疫印迹显示β和ζ亚型在AD中明显上调,其像素值(分别为4570±92和5630±40)比对照组(分别为1849±65和956±140)高2～3倍(P<0.01,t检验).免疫共沉淀分析发现单抗双螺旋细丝(PHF-1)从AD患者脑中沉淀的14-3-3蛋白像素值(3859±78)显著多于对照组(1540±138,AD组像素值比对照组高1倍,P<0.05,t检验),这3种亚型均与异常磷酸化tau蛋白在AD患者脑部形成复合物.σ亚型在AD患者和对照组脑中均无表达.上述发现在4名对照者脑组织中并未观察到.结论β、ζ及γ亚型14-3-3蛋白参与NFT形成,它们均可能参与tau蛋白的磷酸化调节,具体机制有待阐明.
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泛素在阿尔茨海默病神经原纤维缠结和老年斑中的表达
目的观察泛素在阿尔茨海默病(AD)患者和非痴呆(ND)老年人脑海马神经原纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)中的表达及分布特点,探讨泛素在AD发病机制中的意义.方法采用免疫组织化学方法检测7例AD、5例ND脑海马中泛素的表达及分布特点.结果泛素在AD脑海马内的NFT和SP中特异性表达,而缠结前期神经元缺乏泛素免疫染色,同时海马CA1、CA2区泛素染色阳性的NFT神经元数目(分别为42.13±0.65、30.57±0.78)明显多于CA3、CA4区(分别为12.43±0.24、18.34±0.81,P<0.01).结论泛素参与NFT形成的晚期发病机制(晚期事件),失去正常功能的异常泛素可能是导致AD病理改变形成的重要因素之一;AD病理过程中海马CA1、CA2区病理改变较CA3、CA4区更为严重,提示CA1、CA2区神经元对AD的致病因素更为敏感.
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晚发型阿尔茨海默病β淀粉样蛋白及过磷酸化tau蛋白免疫组织化学分析
目的 探讨中国人晚发型阿尔茨海默病(LOAD)的神经病理学特征,确保其正确诊断.方法 选择经病理证实的8例LOAD患者和5名尤神经系统相关疾病的老年对照者的颞叶脑皮质,为死亡后13～101 h尸检取脑,双侧颞叶皮质取材.常规脱水、透明、石蜡包埋.连续切片,厚度6 μm,β淀粉样蛋白(Aβ)及过磷酸化tau蛋白(AT8)免疫组织化学染色(S/P法),相邻切片作阴性对照.光镜下观察两组颞叶皮质阳性分布情况.结果 LOAD组AB及AT8免疫组织化学染色均为阳性,Aβ阳性表达者分布于皮质各层,大小不一,形态各异,可见早期弥散斑、初级斑和终末斑等;AT8阳性表现为皮质神经元内不同程度神经原纤维缠结、神经毡细丝及老年斑.经半定量统计分析,Aβ免疫组织化学染色LOAD组全部阳性,其中中度阳性(++)5例,强阳性(+++)3例;对照组阳性率为0.AT8免疫组织化学染色LOAD组中度阳性(++)3例,强阳性(+++)5例,阳性率100%;对照组中度阳性(++)1例(1/5),阴性(-)4例.LOAD组与对照组Aβ及AT8染色阳性率比较,差异有统计学意义(χ2=13.000,P=0.001;χ2=9.244,P=0.007).结论 Aβ免疫组织化学染色法能清晰显示各种类型老年斑;AT8免疫组织化学染色法可清晰显示各级神经原纤维缠结的不同变化.两种染色方法 结合使用可提高LOAD患者的诊断率.
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C型Niemann-Pick病神经原纤维缠结的形成与特征
目的 探讨C型尼曼-皮克病(NPC)脑部神经原纤维缠结(NFT)形成的时相特征.方法 以17例年龄7个月至55岁的NPC患者为研究对象,采用tau蛋白和有丝分裂期相关抗体进行免疫组织化学染色和银染,分析患者脑内NFT形成的特点.结果 早可在4岁的患者海马旁回发现典型的NFT形成,随年龄增长数量逐渐增多.在形态上与阿尔茨海默病(AD)所见高度相似,但未发现老年斑.在NPC中,有丝分裂期磷酸化表位早于tau蛋白过度磷酸化及NFT形成.结论NFT形成并非老龄化过程的结果 ,且与老年斑的存在与否并无关联.cdc2/cyclinB1可能是NFT形成的关键性早期事件,针对其活性的抑制剂对于早期干预NPC NFT的形成有重要意义.
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三磷酸腺苷结合盒转运体A1与阿尔茨海默病的关系
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆常见的类型,具有老年斑、神经原纤维缠结、海马及皮质神经元缺失的病理特征,临床上表现为进行性、不可逆性的记忆和认知功能减退.随着年龄增长,AD的发病率逐渐增高,在美国60岁以上人群的患病率约为6.4％,70岁以上约为9.7％,85岁以上则超过总人口数的1/3[1].近年来,由于人类平均寿命的延长,AD的发病率和患病率也随之增加,已经成为威胁人类健康的重大公共问题.
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神经系统遗传变性病:从分子定位向定性研究的展望
一、神经变性病分子生物学研究的现状20世纪下半叶是分子生物学大发展的时代,同时也带动了神经系统变性病分子遗传学的进展[1].其中,有一部分疾病是根据病理生物学方面的证据,从而发现了相关的候补基因[例如阿尔茨海默病患者的淀粉样前体蛋白(APP)基因和神经原纤维缠结上的微管相关蛋白(MAP)-tau基因].
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阿尔茨海默病的主动免疫治疗策略与疫苗研发
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease，AD)是引起痴呆的常见疾病，以进行性记忆力和认知功能下降为主要临床表现。随着人口老龄化进程，该病引起越来越多的医学界及全社会的关注。众所周知，AD核心神经病理学改变包括细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑以及细胞内由异常磷酸化tau蛋白聚合而成的神经原纤维缠结。有关AD发病机制的淀粉样蛋白级联假说认为Aβ沉积是继发tau蛋白过度磷酸化和聚集，并终导致神经元死亡的起点及关键[1-2]。研究人员由此入手开发了众多抑制Aβ产生和增加及Aβ清除的新途径，其中包括针对Aβ的主动免疫和被动免疫策略[3]。
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金属离子在阿尔茨海默病中作用及其影像学评价
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)主要发病机制是β淀粉样蛋白的异常堆积,Tau蛋白的异常磷酸化造成神经元纤维缠结等;在Aβ斑块形成发病过程中,金属离子发挥了重要作用.随着影像学技术的发展,可以评估β淀粉样蛋白异常沉积及神经元纤维缠结,作者对金属离子的作用机制及其影像学评估现状进行综述.
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囊泡谷氨酸转运体与阿尔茨海默病
囊泡谷氨酸转运体(VGLUT)决定脑中谷氨酸装载进入囊泡的数量及释放,进而调节神经传导的效率,在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要作用.VGLUT在AD脑中减少,与AD的认知功能障碍、β淀粉样蛋白(Aβ)聚集、tau蛋白过度磷酸化以及谷氨酸兴奋性毒性密切相关,可能作为AD早期警示性的分子,也有可能成为防治AD的药物靶点,且以VGLUT为靶点的药物研发也取得了一些进展.
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载脂蛋白E与阿尔茨海默病关系的研究
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是以进行性痴呆为主要临床表现的中枢神经系统常见的变性病,其病理特征为:①老年斑(SP),散在于病变部位,由退变的神经轴突围绕β-淀粉样蛋白(β-AP)组成.②神经原纤维缠结(NFT),存在于病变部位的神经元胞浆内,电子显微镜下呈双股螺旋状细丝扭曲.AD病因目前仍不清楚,近年来,大量的研究已经证实AD患者脑内载脂蛋白E(ApoE)可能参与SP和NFT的形成[1],ApoE在SP和NFT内积聚,提示ApoE直接与AD病程有关[2].现对ApoE与AD关系的研究进展综述如下.
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β淀粉样肽研究述要
老年性痴呆病理学特征主要表现为神经元内大量出现的双股螺旋细丝--神经纤维缠结(neurofibrillary,NFT)和细胞外间隙出现的以β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,β-AP)沉积为主的老年斑(senile plaques,SP).近年来,对β-AP在阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)发病中的作用已引起广泛关注和重视,现将有关β-AP的研究进展报道如下.
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阿尔茨海默病发病机理的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病因及发病机制尚未完全阐明,有关其发病机制有β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、炎症学说和氧化应激学说等多种.本文就现有较公认的发病机制研究进展作一综述.
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植物雌激素对阿尔茨海默病的作用研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中常见的一种痴呆症,为一种原因不明的神经系统退行性病变.AD的组织病理学表现主要为老年斑(senile plaques,SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),以及由凋亡引起的区域性神经细胞死亡等.目前,有关AD的病因和发病机制尚不完全明了,大量的人群回顾性及前瞻性研究和体内外实验表明,植物雌激素替代疗法不仅对AD的治疗有效,更重要的是能预防AD发病及推迟发病年龄.
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小檗碱对AD模型大鼠学习记忆能力及皮层和海马NFTs的影响
目的 探讨小檗碱(berberine,Ber)对阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型大鼠学习记忆能力及皮层和海马神经原纤维缠结( NFTs)的影响.方法 42只SD大鼠随机分为对照组、模型组和Ber组,用侧脑室微量注射冈田酸(okadaicacid,OA,0.4 mmol/L,1.5μl/次,共3次)建立AD模型,Ber组是在模型制作后给予Ber(100mg/kg/d,共4周)灌胃；采用Morris水迷宫测试大鼠的空间学习记忆能力,用铃木神经组织镀银染色观察皮层和海马神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFTs)的变化.结果 与对照组相比,模型组大鼠各时间段的逃避潜伏期均延长,脑内出现较多NFTs(P＜0.01)；Ber组大鼠潜伏期较模型组明显缩短,脑内NFTs的数量明显减少(P＜0.01,P＜0.05).结论 小檗碱能够改善AD模型大鼠的空间学习记忆障碍,其机制可能与减少NFTs有关.
