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免疫治疗阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性的中枢神经系统退行性疾病，其以进行性记忆障碍和智能衰退为主要临床特征。目前关于 AD 的疾病机制尚不清楚，它的发生主要与两种病理改变有关：Aβ的沉积产生蛋白斑（SP）和tau蛋白变性引起神经纤维缠结（NFT）。目前AD的治疗主要是应用乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂及抗免疫炎性、抗氧化剂等对症治疗药物来暂时缓解患者认知功能减退。自1999年，Schenk等用β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）免疫PDAPP转基因小鼠并显著地减少小鼠大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积以来，大量有关主动和被动免疫治疗AD的报道应运而生；2000年，英国首次进行了临床试验（AN1792），但由于6%的患者发生了脑膜脑炎，二期临床试阶段被迫中止。后来关于anti-Aβ单克隆抗体也进行了临床试验，如Bapineuzumab，Solanezumab，但都未观察到理想的治疗效果。近年来许多改良免疫手段治疗AD的报道相继问世，如研制DNA疫苗，更换佐剂和免疫途径等。本文主要就AD的病理机制及其免疫治疗研究进展进行综述。
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肠源性内毒素血症对阿尔茨海默病发病的影响
目的探讨肠源性内毒素血症对阿尔茨海默病（ AD）患者的作用及其可能机制。方法通过神经心理学测验检测入组患者认知功能，分为AD组和健康对照者各40例，采用显色基质鲎试剂法检测脂多糖（ LPS）水平，ELISA法检测TNF-α和Tau蛋白水平。结果 AD患者MMSE、ADAS-Cog分数与对照组比较， MMSE分数明显低于对照组（ t＝16.473，P＜0.001），ADAS-Cog分数明显高于对照组（ t＝18.067，P＜0.001）；LPS、TNF-α及 Tau 蛋白水平明显高于对照组（ t ＝5.317， P＜0.001；t ＝5.014， P ＜0.001；t ＝17.393， P ＜0.001）。结论 AD患者存在肠源性内毒素血症，并可能在AD发病过程中发挥重要作用。
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慢性脑缺血导致 tau 蛋白发生超磷酸化及可能的机制
目的研究大鼠慢性脑缺血过程中tau蛋白的磷酸化以及糖原合酶激酶-3β（ GSK-3β）和蛋白磷酸酶2A（ PP2A）的活性的变化。方法构建了大鼠三动脉结扎慢性脑缺血模型，通过免疫印迹的手段观察tau蛋白的磷酸化、GSK-3β和PP2A的活性，利用Morris水迷宫实验检测动物的学习与记忆能力，用组织学手段观察了大鼠海马神经元存活状况，同时研究了GSK-3β的抑制剂氯化锂对上述指标的影响。结果慢性脑缺血过程中，tau蛋白发生超磷酸化，GSK-3β的活性稍微降低，PP2A的活性大幅降低，动物学习与记忆能力显著下降，存活的海马神经元的数量大量减少。氯化锂能进一步抑制慢性脑缺血过程中GSK-3β的活性，增强PP2A的活性，降低tau蛋白的磷酸化，改善动物的学习与记忆能力，使海马神经元的数量显著增加。结论慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化，GSK-3β和PP2A可能在其中起重要作用。超磷酸化的tau蛋白是慢性脑缺血导致脑损伤的一个重要因素。
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尿蛋白标志物模型早期诊断糖尿病肾病的临床应用
目的 寻找基于蛋白质组学技术早期、快速诊断糖尿病肾病的尿蛋白标志物模型,并探讨其临床应用价值.方法 应用表面增强激光解析电离飞行时间质谱(surface-enhanced laser dosorption-ionization time of flight mass spectrometry,SELDI-TOF-MS)技术及Au芯片(proteinehip gold array)检测292例患者尿蛋白质谱,包括129例糖尿病肾病和163例对照者(61例糖尿病及102名健康体检者).获得的蛋白质谱数据用Biomaker Wizard 3.1软件筛选差异蛋白,通过生物标志模型软件(biomarker patterns software,BPS)建立决策树辨别分析模型,评价其临床诊断价值.对部分筛选的差异蛋白通过比对标准蛋白质谱数据,根据分子量大小进行初步鉴定.结果糖尿病肾病患者与对照者尿液中差异表达的蛋白质峰有40个,其丰度值两组间比较差异均有统计学意义(t值为-9.81～24.52,P均<0.05),通过BPS自动筛选66 916质荷比(m/z)蛋白建立的模型诊断糖尿病肾病敏感度为98.7%(78/79),特异度98.2%(111/113).对糖尿病和糖尿病肾病患者尿蛋白质谱图分析后得到24个差异蛋白质峰,其丰度值两组间比较差异均有统计学意义(t值为-6.95～14.45,P均<0.05),BPS筛选4 008、11 619、66 916 m/z蛋白建立模型区分糖尿病与糖尿病肾病的敏感度(129/129)和特异度(61/61)均为100%.通过比对标准蛋白质谱数据,糖尿病肾病患者尿差异蛋白中m/z11 619、23 529、66 916和79 378,可能为β_2-微球蛋白、α1-微球蛋白、白蛋白和转铁蛋白.结论 基于SELDI-TOF-MS及Au芯片技术检测尿蛋白质谱在鉴别蛋白尿来源、糖尿病肾病的早期快速诊断及肾脏损害评估具有重要应用价值.
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脑脊液磷酸化tau蛋白的检测对阿尔茨海默病的诊断价值
目的 通过对阿尔茨海默病(AD)患者脑脊液磷酸化tau蛋白检测的研究,探讨其对AD的诊断价值.方法 采用ELISA法检测11例AD患者(AD组)、13例血管性痴呆患者(血管性痴呆组)及29例非神经系统疾病患者(正常对照组)的脑脊液磷酸化tau蛋白.结果 与血管性痴呆组和正常对照组比较,AD组患者脑脊液中磷酸化tau蛋白含量明显增高(P＜0.05).血管性痴呆组患者脑脊液中磷酸化tau蛋白水平与正常对照组比较无明显差异(P＞0.05).结论 检测脑脊液磷酸化tau蛋白含量可作为AD诊断的辅助指标.
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阿尔茨海默病和帕金森痴呆患者脑脊液中tau蛋白和β淀粉样蛋白水平的研究
目的 探讨在阿尔茨海默病(AD)和帕金森痴呆(PDD)患者脑脊液(CSF)中tau蛋白和β淀粉样蛋白(Aβ1-42)的水平及临床意义.方法 同时将符合美国国立神经病、语言障碍和脑卒中研究所-老年性痴呆及相关性疾病协会的"很可能AD"标准的22例AD组患者与20例PDD组患者和21例性别、年龄相匹配的无中枢神经系统疾患、无痴呆表现的心理疾病患者作为对照组(NC组)进行研究.结果 3组CSF中tau蛋白平均浓度比较,AD组明显高于NC组(P＜0.05);AD组与PDD组差异无显著性意义(P＞0.05).3组CSF中Aβ1-42平均浓度比较,AD组明显低于NC组(P＜0.05),PDD组与NC组差异无显著性意义(P＞0.05).结论 AD患者CSF中tau蛋白和Aβ1-42浓度变化是其重要的实验室表现,可以作为AD的辅助诊断指标和与PDD早期鉴别诊断的可能生物学指标.
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吡格列酮改善胰岛素抵抗大鼠脑组织Tau蛋白磷酸化水平
目的 探讨胰岛素增敏剂吡格列酮(PIO)对胰岛素抵抗(IR)模型大鼠皮质Tau蛋白磷酸化水平的影响及可能的机制.方法 选择Wistar大鼠46只,随机选20只分为对照组和PIO组,每组10只；另26只通过果糖喂养建立IR大鼠模型后,分为IR组和IR+ PIO组,每组13只,采用免疫印迹法检测皮质Tau蛋白磷酸化、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(PKB)、糖原合成激酶-3β(GSK-3β)及GSK-3β位点中Ser9的磷酸化水平.结果 与对照组比较,IR组大鼠皮质Tau蛋白磷酸化水平明显增高；磷酸化PI3K、磷酸化PKB和磷酸化GSK-3β蛋白表达明显降低(P＜0.05,P＜0.01)；而PIO能显著抑制Tau蛋白磷酸化水平,上调磷酸化PI3K、磷酸化PKB和磷酸化GSK-3β的水平(P＜0.05,P＜0.01)；各组GSK-3β差异无统计学意义(P＞0.05).结论 IR通过抑制PI3K-丝/苏氨酸蛋白激酶通路激活,促进GSK 3β活性上调,可能是引起大鼠海马Tau蛋白过度磷酸化的重要原因；PIO可能通过降低GSK-3β活性进而抑制Tau蛋白的过度磷酸化.
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tau蛋白正电子发射断层成像的研究进展
tau蛋白沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)及其他类型tau蛋白病,如进行性核上性麻痹、皮质基底变性、路易体痴呆以及帕金森病等神经退行性疾病的神经病理学标志物之一.近年来随着分子成像技术的进步,使得基于正电子发射断层显像(Positron emission tomography,PET)的tau蛋白特异性示踪剂出现,如芳基喹啉衍生物THK5117、THK5351、吡啶并吲哚衍生物AV1451和苯基吡啶基-丁二烯基-苯并噻唑/苯并噻唑鎓衍生物PBB3等.这些特异性示踪剂的开发,使tau蛋白沉积物在体内可视化,通过体内tau蛋白成像评估人体内tau蛋白沉积物的分布区域随时间的变化,确定衰老和神经退行性病变中tau蛋白积累的病理生理学改变.然而,不同类型的tau蛋白沉积物在不同疾病中的多样性和复杂性使tau蛋白PET示踪剂的开发具有挑战性.为了掌握tau蛋白PET示踪剂的结合特性并评估其作为潜在病理学的早期生物标志物的价值,仍需进行大量研究.本综述总结了tau蛋白PET示踪剂的发展、临床研究的成果以及与使用这些示踪剂相关的一些未解决的问题.
关键词： tau蛋白质类 正电子发射断层显像术 阿尔茨海默病 认知障碍 -
轻中度阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白沉积的部位及程度
目的 探讨正电子发射断层显像(PET)-CT技术初步检测轻中度阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑内tau蛋白沉积部位及程度的作用.方法 选取我院经PET-CT成像证实存在β淀粉样蛋白(Aβ)斑的轻中度AD患者12例为AD组,另外选择认知正常患者7例为对照组,采用简易智能状态检查量表(MMSE)评估认知功能,采用神经精神量表(NPI)评估精神行为异常.分析AD患者脑内tau蛋白沉积的部位及程度.结果 AD组MMSE评分明显低于对照组[(18.67±4.66)分vs (28.43±1.27)分,P=0.000],NPI评分明显高于对照组[(9.41±2.71)分vs (1.46±0.55)分,P=0.032].AD组脑内tau蛋白沉积的部位及程度包括60.45％颞叶受累,累及杏仁核、海马、海马旁回、梭状回,外侧累及颞中回、颞下回及颞上回,颞极受累较少;39.84％顶叶受累,主要累及角回、缘上回及楔前叶;55.29％枕叶受累,累及楔叶、距状裂周围皮质及外侧的枕上回、枕中回;5.97％额叶受累,主要累及额中回及背外侧额上回.按Braak分级,已处于tau蛋白病理改变的中末期(Braak Ⅴ-Ⅵ期).结论 轻中度AD患者已出现新皮质广泛tau蛋白沉积,分子影像学研究有助于其早期诊断并促进早期治疗.
关键词： 阿尔茨海默病 正电子发射断层显像术 淀粉样β蛋白 tau蛋白质类 -
8-溴-环磷酸腺苷和异戊烯焦磷酸不改变神经细胞系tau蛋白的表达
目的分析8-溴-环磷酸腺苷(8-Br-cAMP)和异戊烯焦磷酸(IPP)在信号传导水平上对不同神经细胞系tau蛋白表达的影响. 方法不同的神经细胞先用8-Br-cAMP和IPP处理30 min,然后细胞内的tau蛋白被富集,tau蛋白的表达用蛋白印迹方法来检测. 结果 SH-SY5Y细胞仅表达分子量小的tau蛋白;PC12细胞主要表达高分子量tau蛋白,但也表达少量异构体型tau蛋白;NG108-15细胞主要表达tau蛋白,含量较少,呈现3种异构体,但也表达少量高分子量tau蛋白.在本实验条件下,未发现8-Br-cAMP和IPP改变这些细胞tau蛋白的表达. 结论 8-Br-cAMP和IPP不改变不同神经细胞系tau蛋白的表达.
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调心方对大鼠杏仁核注射Aβ25-35致P35和tau蛋白磷酸化的调节作用
目的观察大鼠单侧杏仁核注射β淀粉样蛋白(Aβ)多肽片段Aβ25-35后,其学习记忆能力改变、脑内tau蛋白磷酸化和P35蛋白的表达变化,并用此动物模型观察调心方的作用. 方法 Morris水迷宫检测学习记忆能力,免疫组化法检测大鼠脑内P35和磷酸化tau蛋白. 结果 Morris水迷宫测试显示,Aβ注射组大鼠平均潜伏期(20.4±36.5)s比手术对照组(8.8±12.1)s明显延长, Aβ加用调心方组(9.8±10.3)s较Aβ注射组显著缩短(P<0.05).免疫组化和积分光密度分析显示Aβ注射后脑内P35和磷酸化tau增加,但术后21 d P35蛋白水平开始下降,而磷酸化tau蛋白继续增高;调心方治疗组P35和磷酸化tau蛋白均较Aβ注射组有不同程度的降低. 结论 Aβ的毒性作用可导致脑内神经元tau蛋白磷酸化增加,其部分原因可能与P35蛋白表达增加有关;而调心方具有抑制Aβ诱导的这些反应.
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转基因阿尔茨海默病小鼠tau蛋白的病理变化
目的 对APP /tau/ PS1阿尔茨海默病(AD)转基因小鼠基因型进行鉴定,并研究在其病程进展中tau蛋白的病理变化. 方法 根据PS1、APP、tau基因序列设计特异性引物,PCR扩增对三转基凶AD小鼠的基因型进行鉴定;免疫组化法对2、4、8个月龄小鼠大脑海马区tau蛋白表达进行检测;Western blot检测随着月龄增长小鼠海马组织的tau蛋白及其不同位点磷酸化水平. 结果 三转基凶小鼠基凶组PCR扩增获得片段分别为960 bp、530 bp和400 bp,与APP、PS1、tau的预期条带大小相符;免疫组化检测发现,8月龄小鼠海马CA3区tau蛋白表达的阳性区域增加;Western blot检测发现,三转基因小鼠海马区tau蛋白及其ps262、ps404、ps202位点磷酸化水平均较正常野生型小鼠升高(P＜0.01),且随月龄增长,8、12个月龄小鼠tau蛋白表达较2个月龄均增高(P＜0.01);Ps404及Ps202位点的磷酸化水平自2个月龄开始就高于野生型(P＜0.01),8个月龄时表达较2个月龄再次出现升高(P＜0.01),而Ps262位点的磷酸化水平直到12个月龄才较野生型出现显著性变化(P＜0.01). 结论 三转基凶小鼠能够稳定的遗传并表达APP/tau/PS,此三转基因动物能很好地模拟AD病tau蛋白的病理特征;tau蛋白及各位点磷酸化水平增高的时间并不一致,8个月龄可能是一个关键的时间点,这将为今后应用此动物模型进行的的病理及靶向治疗药物研究提供科研参考.
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阿尔茨海默病发病中淀粉样蛋白与tau蛋白的产生及其相互关系
阿尔茨海默病(AD)的发病机制异常复杂,细胞外淀粉样斑块亦称老年斑(SP)和细胞内神经纤维缠结(NFTs)是AD区别于其他痴呆的显著特征.SP主要成分为淀粉样蛋白(Aβ),Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶裂解加工产生,其中Aβ42容易在细胞外聚集、沉积,终形成纤维斑块,进而形成弥漫性SP;NFT的形成与微管相关蛋白tau(MAPT)有着不可分割的联系,tau蛋白是一种微管结合蛋白,其促进微管形成和稳定微管结构,是早发性AD的相关蛋白.尽管Aβ和tau蛋白对AD发病的重要作用都分别得到了广泛的研究,但这两者之间的相互作用关系还有待进一步探讨.近年来的研究发现,糖原合酶激酶3(GSK-3)同系物与tau蛋白共表达,能够导致tau蛋白过度磷酸化、异常聚集并产生神经毒性作用[1].
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阿尔茨海默病疾病调修药物的研究进展
疾病调修(disease modifying)药物作为一类新药,能够在症状尚未出现的疾病起始阶段及时作用于阿尔茨海默病(AD)的病理机制,阻止或延缓AD病程的发生发展,近几年来逐渐受到人们的关注.现就AD疾病调修药物当前的研究进展予以综述.
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老年2型糖尿病食蟹猴阿尔茨海默病相关核心生物标记物变化
目的：探讨老年2型糖尿病（T2DM）食蟹猴的血浆、脑脊液及脑组织中阿尔茨海默病（AD）相关核心生物标记物的变化。方法从经过国际认证的含有2000余只食蟹猴代谢性指标数据库中选取年龄超过18岁的老年食蟹猴，按随机数字表法选取14只空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L者作为糖尿病组（DM组），其中雌性9只、雄性5只，体重（5.8±2.3）kg。同时从FPG<5.6 mmol/L者中随机选取19只作为正常对照组(NC组），雌性12只、雄性7只，体重（5.4±2.0）kg。检测血糖、血脂及血浆、脑脊液中AD相关核心生物标记物[β淀粉样蛋白（Aβ）42、Aβ40、总tau蛋白（tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau）]等，并进行AD相关脑组织免疫组织化学染色。正态、偏态分布数据分别采用两独立样本t检验或非参数检验（Mann-Whitney U检验），两组FPG与各AD相关核心生物标记物间的关系采用线性回归法。结果 DM组血浆中的Aβ42、tau、p-tau水平均低于NC组，分别为12(10,14)比18(14,27) pmol/L、43(12,96)比126(97,228) ng/L和11(10,12)比13(10,26) ng/L(U=52、14、64，均P<0.05)。DM组血浆中的Aβ40虽低于NC组，但差异无统计学意义。DM组Aβ40、p-tau与FPG呈线性关系（r2=0.30、0.29, P<0.05）。DM组脑脊液中的Aβ40、Aβ42浓度低于NC组，分别为455(441,545)比565(525,699) pmol/L和73(64,105)比105(90,126) pmol/L，U=16、24，均P<0.05。tau、p-tau虽低于NC组，但差异无统计学意义（均P>0.05）。脑组织病理免疫组化结果显示DM组颞叶皮层p-tau的表达比NC组显著增多。结论 T2DM可能潜在加速AD的病理生理过程，自发性T2DM老年食蟹猴可作为AD基础和转化研究的预测模型。
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盘状结构域受体1促进微管相关蛋白Tau磷酸化在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用
目的 研究盘状结构域受体1(discoidin domain receptor 1,DDR1)调控微管相关蛋白Tau(简称Tau蛋白)表达及其磷酸化在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)中的作用及其机制.方法 将64只7日龄无特定病原体级雄性Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham组)、HIBD组、生理盐水(normal saline,NS)治疗组(HIBD+NS组)及DDR1抑制剂(DDR1 inhibitor,DI)治疗组(HIBD+DI组),每组16只.通过结扎左侧颈动脉后置于低氧箱内2 h,复制新生大鼠HIBD模型.HIBD+DI组造模后,立即给予DDR1抑制剂侧脑室注射治疗.造模后48 h收集左侧皮层组织,HE染色观察大脑皮层的组织病理学改变;蛋白质印迹法检测皮层组织中DDR1及Tau蛋白的磷酸化水平;酶联免疫吸附试剂盒法检测乙酰胆碱含量.用方差分析和t检验对数据进行统计学分析.结果 (1)皮层损伤情况:与Sham组相比,HIBD组异常神经元所占比例明显增多[(80.28±4.51)%与(10.40±2.17)%,t=39.491,P<0.01].HIBD+DI组动物大脑皮质区核固缩及坏死细胞比例较和HIBD+NS组显著降低[(31.91±3.05)%和(82.01±7.20)%,t=18.123,P<0.01)].(2)DDR1和Tau蛋白磷酸化水平比较:DDR1磷酸化水平方面,HIBD组高于Sham组(0.922±0.199与0.095±0.023,t=10.379,P<0.01),HIBD+NS组高于HIBD+DI组(1.200±0.171与0.255±0.111,t=11.901,P<0.01).Tau磷酸化方面也显示相似的趋势(HIBD组和Sham组分别为,0.194±0.224与0.919±0.228,t=7.347;HIBD+DI组和HIBD+NS组分别为1.100±0.167与0.291±0.210,t=9.447,P值均<0.01).(3)乙酰胆碱含量:HIBD组低于Sham组[(3.685±0.472)与(7.429±0.861)ng/g蛋白,t=10.781,P<0.01].而HIBD+DI组高于HIBD+NS组[(7.058±0.915)与(2.521±0.723)ng/g蛋白,t=10.989,P<0.01].结论 DDR1激活引起HIBD新生大鼠皮层组织中Tau过度磷酸化,进而导致神经递质乙酰胆碱释放减少.抑制DDR1活化能够降低HIBD新生鼠皮层组织中Tau的磷酸化水平,增加乙酰胆碱的释放.DDR1抑制剂对HIBD新生鼠脑损伤具有保护作用.
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TauN368和磷酸化α-synuclein在3种帕金森病动物模型脑区的表达
目的 探讨3种不同帕金森病(Parkinson disease,PD)动物模型黑质、纹状体和海马中磷酸化α-sy-nuclein(S129)〔以下简称为p-α-syn(S129)〕和天冬酰胺内切酶(asparagine endopeptidase,AEP)特异性切割产生的tauN368片段的表达水平.方法 建立慢性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四羟吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型(n=10)、鱼藤酮诱导的小鼠PD模型(n=10)以及鱼藤酮诱导的大鼠PD模型(n=10)共3种模型,每种模型均设立对照组(n=10).采用酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫染色评估不同PD动物模型黑质多巴胺能神经元损伤情况,采用Western blot方法检测各组动物中脑黑质、纹状体、海马p-α-syn(S129)和tauN368的表达.结果 3种PD动物模型中脑黑质致密部TH阳性神经元数目均较对照组明显减少,提示造模成功.Western blot检测结果显示,MPTP诱导的小鼠PD模型黑质、纹状体及海马tauN368表达均较对照组升高(P<0.05),黑质和海马p-α-syn(S129)表达无统计学差异(P>0.05);鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质及纹状体p-α-syn(S129)和tauN368表达均较对照组增加(P<0.05),而海马p-α-syn(S129)和tauN368表达与对照组比较均未见统计学变化(P>0.05);鱼藤酮诱导的大鼠PD模型黑质、纹状体及海马p-α-syn(S129)表达较对照组增加(P<0.05),而黑质和海马tauN368的表达无统计学差异(P>0.05).结论 鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质和纹状体同时存在tauN368和p-α-syn(S129)的差异性表达,提示该模型可能是研究PD发病中tauN368和α-sy-nuclein相互作用机制的理想动物模型.
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阿尔茨海默病与血管性痴呆患者脑脊液tau蛋白及β-淀粉样蛋白1-42浓度的对照研究
目的探讨脑脊液(CSF)中tau蛋白及β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)的浓度对阿尔茨海默病(AD)的诊断价值,寻找AD理想的生物学标志.方法用酶联免疫吸附法分别检测22例AD、20例血管性痴呆(VD)患者和21名正常对照者(对照组)CSF中tau蛋白及Aβ1-42水平.结果 (1)CSF中tau蛋白平均浓度:AD组(318±249) ng/L,VD组(219±190)ng/L,对照组(119±65)ng/L,AD组CSF中tau蛋白浓度明显高于对照组, 差异有显著性意义(P＜0.05);CSF中Aβ1-42平均浓度:AD组(344±166)ng/L,VD组(467±223)ng/L,对照组(480±217)ng/L,AD组明显低于对照组,差异有显著性意义(P＜0.05).依据CSF中 tau蛋白和Aβ1-42浓度对三组进行判别分析时,有44%的研究对象被正确判别.结论 CSF中tau蛋白浓度的升高和Aβ1-42浓度的降低,可能对AD的临床诊断有潜在的应用价值.
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关注临床前期阿尔茨海默病的诊断：脑脊液生物标记物的价值
阿尔茨海默病（ AD）是老年期痴呆常见的类型，随着时代的发展，AD将越来越严重威胁人类健康。早期积极干预对于延缓AD病程进展非常有意义。临床前期AD即未出现临床症状但已有AD病理生理改变的AD，其诊断必须依靠一些可靠的客观指标，目前研究多的是脑脊液生物标记物，其中脑脊液tau蛋白和Aβ蛋白的高诊断价值已得到认可，还有很多其他正在研究之中的有价值的新生物标记物。要实现临床前期AD的诊断任重而道远，应从开展AD的全民知识普及做起。
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钙蛋白酶-细胞周期依赖性蛋白激酶5通路参与β淀粉样蛋白25-35诱导的tau蛋白过度磷酸化
目的 探讨凝聚态β淀粉样蛋白25-35片段(Aβ25-35)对胎鼠皮质神经元中性钙蛋白酶-细胞周期依赖性蛋白激酶5(calpain-CDK5)通路的影响及其对tau蛋白的过度磷酸化和骨架稳定性的影响.方法 用荧光酶标仪测定荧光强度来反映calpain活性;用Western-blot和(或)免疫细胞化学检测CDK5的激活蛋白p25/p35的蛋白水平和tau蛋白Thr205/Ser404位点磷酸化情况来体现CDK5活性;用电镜技术观察微管结构的变化来显示细胞骨架的改变情况.结果 20μmol/L的凝聚态Aβ25-35作用于皮质神经元12 h后,检测反映calpain活性的荧光强度(每微克蛋白荧光强度)高达680.25±37.77,与空白对照组167.25±11.67相比,差异有统计学意义(P＜0.05);对CDK5有活化作用的p25蛋白水平比空白对照组升高(2.07±0.20)倍,差异也有统计学意义(P＜0.05);CDK5的作用底物tau蛋白Thr205和Ser404位点磷酸化程度也显著增加,分别比空白对照组升高(1.80±0.27)和(1.83±0.14)倍,差异均有统计学意义(P＜0.05);同时出现神经元微管骨架排列紊乱.结论 凝聚态Aβ25-35通过活化皮质神经元的calpain,使p35降解p25来激活CDK5,促使tau蛋白过度磷酸化,破坏了微管骨架的稳定性.
