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PP2A功能障碍在阿尔茨海默症中的作用研究
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是和年龄相关的以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,是老年痴呆常见的一种类型.主要临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退、性格和行为改变、判断力下降、社交障碍、生活自理能力丧失,终导致死亡.AD是继心血管疾病、癌症和中风之后的第四大杀手,严重危害着老年人的身体健康、降低了生活质量.
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补肾活血颗粒对帕金森病模型大鼠黑质细胞TrkB及Tau表达的影响
目的:探讨补肾活血颗粒对帕金森病模型大鼠黑质中TrkB及Tau表达的影响.方法:33只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组和补肾活血颗粒治疗组,应用免疫组织化学染色技术观察大鼠黑质中TrkB、Tau表达的变化情况.结果:与正常组及模型组比较,治疗组TrkB表达显著增强(P＜0.01);与正常组比较,模型组Tau表达显著增强(P＜0.01);与模型组比较,治疗组Tau表达明显降低(P＜0.01).结论:补肾活血颗粒治疗帕金森病的疗效机制可能与上调模型大鼠黑质细胞中的TrkB表达,强化了神经修复损伤因子作用及下调Tau蛋白,减轻细胞内蛋白质凝聚表达有关.
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三七总皂苷对快速老化模型小鼠脑内syp,tau基因表达的影响
目的:研究三七总皂苷(Panax notoginseng saponins,PNS)对快速老化模型小鼠(senescence accelerated mouse prone 8,SAMP 8)脑内突触素(synaptophysin,syp)、tau基因表达的影响.方法:SAMP 8小鼠随机分为PNS低、高(23.38,93.50mg·kg~(-1)·d~(-1))剂量组、阳性对照药物石杉碱甲(0.038 6 mg·kg~(-1)·d~(-1))组、模型组.各给药组分别按设定剂量灌胃给药,空白组灌服双蒸水,连续8周.应用实时荧光逆转录聚合酶链式反应(real-time RT-PCR)的方法,检测PNS对SAMP 8脑内syp.tau mRNA含量的影响.结果:PNS高、低剂量组均可以增加syp mRNA含量(P<0.05或P<0.01),PNS对tau mRNA含量未见明显影响.结论:PNS可以在转录水平上调SAMP 8脑内syp基因的表达.
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全麻与硬膜外麻醉对髋关节置换术后患者认知功能障碍的影响
目的:观察全麻与硬膜外麻醉对髋关节置换术后患者认知功能障碍(Postoperation Cognitive Dysfunction,POCD)的影响.方法:选取2016年6月-2017年5月在我院行髋关节置换术患者84例作为研究对象,随机将其分为两组,各42例.对照组实施全身麻醉,观察组采取硬膜外麻醉,观察两组术前、术后神经元微管相关蛋白(Tau)与 β-淀粉样蛋白(Amyloidβ-protein,Aβ)变化及POCD发生率.同时依据术后第1d有无发生POCD将其分为POCD组,非POCD组,观察两组Tau、Aβ蛋白变化.结果:术后第1d观察组Tau、Aβ 蛋白水平、POCD发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);POCD组术后第1d时Tau、Aβ 蛋白水平高于非POCD组,差异有统计学意义(P<0.05).结论:较全身麻醉对比,硬膜外麻醉有助于降低髋关节置换术后患者POCD发生几率,改善患者机体内Tau、Aβ 蛋白水平,对患者术后康复影响重大.
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细胞自噬在阿尔茨海默症中作用的研究进展
阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,学习和认知障碍是其主要特征.细胞自噬存在于真核细胞中,异常蛋白质及受损细胞器通过自噬降解.近年来自噬在AD中作用和治疗等方面有了一系列新进展.本文对自噬及其相关的基因、分子、信号通路、功能以及在AD早期阶段变化等方面进行论述,并对自噬在AD发病机制和临床治疗方面进行综述.
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电针百会对APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力及Tau蛋白磷酸化的影响
目的:基于Tau蛋白磷酸化探讨电针百会对APP/PS1转基因痴呆模型小鼠学习记忆能力的影响及其可能机制.方法:30只4月龄雌性APP/PS1转基因小鼠随机分为模型组、百会组和非穴组,10只同窝阴性野生小鼠为野生组;百会组电针百会穴,非穴组电针非穴,干预28d.采用Morris水迷宫实验观察小鼠学习记忆能力;尼氏染色观察小鼠海马神经元形态结构变化;蛋白免疫印记杂交技术(Westem blot)检测小鼠海马组织在Ser-396位点上Tau蛋白磷酸化水平.结果:与模型组相比,百会组可改善小鼠的学习记忆能力(P＜0.05),减轻海马神经元形态结构的损伤,降低海马组织中Ser-396位点上Tau蛋白磷酸化水平(P＜ 0.05),非穴组与模型组相比无显著性差异(P＞ 0.05).结论:电针百会能够改善APP/PS1转基因痴呆模型小鼠的学习记忆能力,其机制可能与抑制Tau蛋白磷酸化有关.
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CE对衰老小鼠免疫器官指数以及神经系统病理改变的影响
目的研究藏药旺拉有效活性成分CE对D-半乳糖(D-Gal)合并亚硝酸钠(NaNO2)建造的衰老小鼠免疫器官指数以及神经系统病理改变的影响.方法采用腹腔注射D-Gal(按体重120 mg/kg)和NaNO2(按体重90mg/kg)的方法建立衰老模型,以称重法测定胸腺指数和脾脏指数,经HE染色后观察小鼠海马部位的病理改变,用免疫组化染色方法测定海马内APP、Tau和NT-3的阳性细胞数,并进行灰度扫描以反映染色的深浅.结果D-Gal合并NaNO2建造的衰老小鼠免疫器官指数下降,而CE(按体重2.5、5、10 mg/kg,口服)可减轻免疫器官指数的下降程度.衰老小鼠脑中APP、Tau阳性神经元数量明显增加,且NT-3阳性神经元数量也减少,而CE(按体重2.5、5、10 mg/kg,口服)可抑制APP、Tau阳性神经元增多且可使NT-3的阳性细胞数增加.结论藏药旺拉有效成分CE可明显改善D-Gal合并NaNO2建造的衰老小鼠免疫器官指数和神经系统病理改变.
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神经系统遗传变性病:从分子定位向定性研究的展望
一、神经变性病分子生物学研究的现状20世纪下半叶是分子生物学大发展的时代,同时也带动了神经系统变性病分子遗传学的进展[1].其中,有一部分疾病是根据病理生物学方面的证据,从而发现了相关的候补基因[例如阿尔茨海默病患者的淀粉样前体蛋白(APP)基因和神经原纤维缠结上的微管相关蛋白(MAP)-tau基因].
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姜黄素对阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆能力、海马结构及脑脊液中Aβ1-42和tau蛋白含量的影响研究
目的 研究姜黄素(Cur)对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)模型大鼠学习记忆能力、海马结构及脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中β淀粉样蛋白(Aβ1-42)和tau蛋白含量的影响. 方法 采用Morris水迷宫筛选出平均逃避潜伏期(average escape latency, AEL)稳定的二级雄性Wistar大鼠45只,随机分为假手术组(Con)、AD模型组、Cur给药组,每组15只. 采用D-半乳糖腹腔注射联合Aβ25-35海马立体定位的方法制作AD模型. 用二甲基亚砜( DMSO)和生理盐水将Cur溶解成50 mg/ml,Cur组以4 ml/kg腹腔注射,1次/d;Con组和AD组注射等体积的DMSO和生理盐水. 治疗14 d后,每组随机选取9只大鼠进行Morris水迷宫测试大鼠学习和记忆能力的变化,用HE染色光镜观察海马组织结构的变化;各组6只大鼠用1 ml注射器经枕骨大孔由延髓池抽取CSF,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测CSF中Aβ1-42和tau蛋白含量. 结果 与Con组比,AD组AEL延长(P<0.05或P<0.01),目标象限停留时间短(P<0.01),穿越平台次数少(P<0.01);海马神经元部分固缩、深染;CSF中Aβ1-42含量明显降低(P<0.01),tau蛋白含量明显升高(P<0.01). 与AD组比,Cur组AEL缩短(P<0.05或P<0.01),目标象限停留时间长(P<0.01),穿越平台次数多( P<0.05);海马神经元固缩、深染减少;CSF 中Aβ1-42含量显著升高(P<0.01),tau含量明显降低(P<0.01). 结论 Cur可提高AD模型大鼠的学习和记忆能力,减轻海马组织结构的损伤,其生物学作用可能与提高CSF中Aβ1-42的水平和降低tau蛋白的水平有关.
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PET分子探针在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病(AD)是常见的一种痴呆.新的正电子发射断层(PET)分子探针可特异和灵敏地检测临床AD患者β淀粉样肽(Aβ)和Tau蛋白,这对提高AD临床诊断的准确性和实现早期干预十分重要.目前世界上已有3种针对Aβ的PET分子探针获得美国FDA批准用于临床实践,而针对Tau的PET分子探针尚处于研发阶段.该文就Aβ和Tau的PET分子探针的研究现状进行综述.
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有氧运动对肥胖大鼠海马组织tau蛋白磷酸化水平及PI3K/Akt信号通路的影响
目的:探讨有氧运动对肥胖大鼠海马组织tau蛋白磷酸化水平及其调控通路PI3K/Akt的影响,为揭示运动改善肥胖导致的神经系统功能紊乱提供一定的理论依据.方法:3周龄雄性SD大鼠随机分为高脂饮食组和正常饮食组,分别以高脂饲料和普通饲料饲养12周.随后高脂饮食组大鼠随机分为高脂安静组(HF-Sed组)和高脂运动组(HF-Ex组).正常饮食组大鼠随机分为正常安静组(ND-Sed组)和正常运动组(ND-Ex组).HF-Ex组和ND-Ex组大鼠进行为期8周的跑台训练.训练结束后48小时,分离两侧海马组织.通过Western blot检测各组大鼠海马组织中tau、GSK3β、PI3K和Akt蛋白含量及其磷酸化水平.结果:经过12周的饲养后,高脂饮食组大鼠中有55％符合肥胖大鼠建模成功条件.经过8周跑台训练后,HF-Sed组tau蛋白的磷酸化水平显著高于ND-Sed组;而HF-Ex组tau蛋白的磷酸化水平却显著低于HF-Sed组.另外,HF-Sed组GSK3β Ser9位点的磷酸化水平显著低于ND-Sed组,Tyr216位点的磷酸化水平显著高于ND-Sed组,说明HF-Sed组GSK3β激酶活性高于ND-Sed组;而经过8周跑台训练,HF-Ex组GSK3β Ser9位点的磷酸化水平显著高于HF-Sed组,Tyr216位点的磷酸化水平显著低于HF-Sed组,说明HF-Ex组GSK3β激酶活性受到抑制.此外HF-Sed组PI3K p110、p85亚基蛋白含量和AktThr308、Ser473位点的磷酸化水平显著低于ND-Sed组,说明HF-Sed组PI3K/Akt通路活性受到抑制;而HF-Ex组PI3K p110、p85亚基蛋白含量和Akt Thr308、Ser473位点的磷酸化水平显著高于HF-Sed组,说明HF-Ex组该通路活性增强.结论:肥胖能够诱导大鼠海马组织tau蛋白磷酸化水平上升,而有氧运动通过提高肥胖大鼠海马组织PI3K/Akt信号通路活性,抑制GSK3β的激酶活性,从而降低了tau蛋白的磷酸化水平,对于延缓脑内神经纤维缠结的形成,防治肥胖导致的神经系统退行性疾病有积极作用.
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抗阻运动对大鼠大脑皮质和海马组织PI3K/Akt信号通路的影响
目的:探讨抗阻运动对大鼠大脑皮质和海马组织PI3K/Akt信号通路及下游底物的影响.方法:雄性SD大鼠随机分为安静对照组(SG组)和抗阻运动组(RG组).抗阻运动组大鼠进行为期8周的爬梯训练.后一次训练结束后48小时,分离大脑皮质和海马组织.通过荧光定量PCR和Western blot检测各组大鼠大脑皮质和海马组织中PI3K、Akt、GSK3β以及tau蛋白mRNA和蛋白含量及其磷酸化水平.结果:经过8周抗阻运动,抗阻运动组大鼠大脑皮质和海马组织PI3K p110和p85亚基mRNA和蛋白含量显著高于安静对照组;Akt和GSK3β mRNA和总蛋白含量与安静对照组并无显著性差异,但Akt Thr308和Ser473以及GSK3β Ser9位点的磷酸化水平显著高于安静对照组,GSK3β Tyr216位点的磷酸化水平显著低于安静对照组;tau蛋白mRNA和总蛋白水平与安静对照组也无显著性差异,而其Ser202、Thr231和Ser396位点的磷酸化水平却显著低于安静对照组.结论:抗阻运动能够提高大鼠大脑皮质和海马组织PI3K mRNA和蛋白含量,增强其磷脂酰肌醇激酶活性;提高Akt Thrβ08和Ser473位点的磷酸化水平,激活Akt;活化的Akt磷酸化GSK3β Ser9位点,抑制GSK3β的活性;终导致tau蛋白多个位点的磷酸化水平降低.因此,抗阻运动能够提高大鼠大脑皮质和海马组织PI3K/Akt信号通路活性,并对下游底物产生积极影响.
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阿尔茨海默病治疗药物研发全面受挫及其思考
以往30年中针对众多靶点的阿尔茨海默病(AD)治疗药物的研发,虽然全球药业公司、政府、研究机构、大学和风险投资机构等都投入了大量的人力物力资源,但2003年以来FDA没有批准一个AD药物上市.究其原因,固然与无法早期诊断、治疗策略欠佳及患者的遗传多态性带来药物反应的多样性等因素有关,更主要的原因可能是对包括AD在内的许多复杂性疾病发病机制的了解还很肤浅.继续按照目前思路针对单个靶点的AD药物研发可能不是明智的做法.系统生物医学等发展为认知疾病网络机制及基于系统药理学的多靶点药物研发带来了希望;建立在深入的基础研究水平上的神经干细胞移植或小分子药物影响神经干细胞再生可能成为AD治疗的新途径;生物标志物的发现为研究AD发病机制及新型药物研发将带来启迪.
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糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景
目的 综述糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景.方法 查阅国内外近年来大量文献,对阿尔茨海默病的发病机制、重要靶点和糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的应用进行分析和归纳.结果 与结论淀粉样蛋白β(Aβ)与微管相关蛋白Tau是治疗老年痴呆的重要靶点,它们的神经毒作用与糖胺聚糖(glycosaminoglacan,GAGs)密切相关.而GAGs中糖链种类、分子聚合度、硫酸基的数目和位置等变动,将影响GAGs与APP,Aβ,Tau蛋白的结合位点、结合能力.从而引起不同的空间构象变化,发挥不同的生物学功能.因此深入研究GAGs与Aβ,Tau的构效关系和作用规律,通过对糖胺聚糖的分子结构改造有望开发出新的抗老年痴呆药物.
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自噬在阿尔茨海默病发病机制中的作用及治疗策略
自噬是细胞清除异常积聚蛋白质的重要机制,在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中扮演重要角色.自噬囊泡的大量形成与溶酶体功能障碍在AD特征性病理改变如β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白异常磷酸化的形成与清除密切相关,已成为未来AD潜在治疗靶点之一.深入了解自噬的机制及其与AD的关系对通过药物调节自噬从而延缓AD进展具有重要意义.因此,本文就自噬在AD发病机制中的新研究进展,对自噬在AD中的作用及药物干预研究进行分析、归纳和总结,为深入研究AD的治疗策略提供理论依据.
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MicroRNA-153对靶基因下游信号分子GSK-3β表达水平及细胞抗损伤能力的影响
目的 mir-153可负调控阿尔茨海默病(Alzheimer'S disease,AD)主要致病基因APP及APLP2的蛋白表达,降低其胞内降解片段(intracellular domains,ICDs)的生成.因ICDs具有转录活化及促凋亡活性,本研究旨在探讨mir-153对这两个靶基因下游信号分子GSK-3β表达水平及细胞抗损伤能力的影响,以期进一步阐明mir-153在阿尔茨海默病发病机制中的作用.方法 构建mir-153稳转细胞系及mir-153转基因小鼠,Western blot检测该细胞系及小鼠脑内磷酸化GSK-3β、Tau及其总蛋白的表达;Aβ42肽和H2O2分别处理mir-153稳转细胞系,MTS法检测细胞增殖活性的改变,流式细胞术检测细胞凋亡水平的改变.结果 mir-153稳转细胞系中磷酸化GSK-3β及其总蛋白的表达下调,Tau磷酸化水平降低.mir-153转基因小鼠脑内,磷酸化GSK-3β及其总蛋白的表达降低,磷酸化Tau及其总蛋白水平均无明显变化.Aβ42肽和H2O2损伤作用下,mir-153稳转细胞系的增殖活性显著降低,凋亡水平增加.结论 mir-153可负调控靶基因下游信号分子GSK-3β的表达;高表达mir-153可降低细胞抗损伤的能力.
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利拉鲁肽对2型糖尿病阿尔茨海默病样三重转基因小鼠学习记忆的影响
目的：研究2型糖尿病（T2DM）对阿尔茨海默病（AD）样APP/PS1/Tau三重转基因（3×Tg）小鼠学习记忆能力的影响和利拉鲁肽（LIR）对此模型神经保护作用的相关机制。方法将1月龄C57BL/6小鼠设为正常对照（WT）组，1月龄3×Tg小鼠分为对照（Tg）组、单纯利拉鲁肽（Tg+LIR）组、Tg+T2DM组、T2DM+利拉鲁肽（Tg+T2DM+LIR）组。T2DM造模方法为喂2个月高脂高糖饲料，然后腹腔注射链脲佐菌素（STZ），空腹血糖大于7 mmol/L为造模成功，腹腔注射LIR治疗2个月。5月龄时测体质量、空腹血糖。Morris水迷宫检测空间学习记忆能力，Western blot?ting检测Tau、神经丝（NFs）和胰岛素受体底物（IRS）磷酸化水平。ELISA检测转入的人APP基因表达的人β淀粉样蛋白（Aβ）42，检测LIR对Aβ的影响。结果与Tg组比较，Tg+T2DM组小鼠质量、空腹血糖、逃避潜伏期、pT231、pT181、SMI31、Aβ42增加，穿越隐匿平台次数及pIRS减少。LIR能减轻高脂高糖饮食及T2DM造成的体质量和血糖的增加，能缓解T2DM对3×Tg小鼠空间学习记忆能力的损伤，改善T2DM对3×Tg小鼠Tau、NFs及IRS蛋白磷酸化的影响，减少3×Tg小鼠的Aβ沉积。结论 T2DM会加重3×Tg小鼠的AD样症状，而LIR对其有保护作用。
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5-脂氧合酶与阿尔茨海默病
5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是催化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成5-羟基-6,8,11,14-二十碳四烯酸(5-hydroperoxy-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid,5-HPETE)和各种白三烯(leukotrienes,LTs)类物质的关键酶.近年来研究显示,5-LOX参与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的病理生理过程.抑制5-LOX可以降低β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)的沉积、tau蛋白磷酸化、减轻神经炎症反应和调节突触功能,改善AD的认知功能障碍.该文就5-LOX与AD相关性研究进展进行综述.
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铅暴露对大鼠海马组织APP和tau蛋白表达影响
目的 探讨长期铅暴露对大鼠海马组织淀粉样前体蛋白(APP)和tau基因、蛋白表达影响.方法 将SPF级雌性SD大鼠随机分为3组,分别为对照组(去离子水),低、高剂量铅组(乙酸铅800、1 500 mg/L),所生雄性仔鼠分别继续饮用去离子水(对照组),300 mg/L(低剂量铅组),900 mg/L(高剂量铅组)乙酸铅溶液,分别与生后3周(PNW3)、中年期(PNW41)、老年期(PNW70)测定雄性仔鼠血、海马组织中铅含量;采用荧光定量PCR(qPCR)和蛋白印迹(WB)检测APP和tau mRNA及蛋白表达水平.结果 与对照组比较,各年龄染铅组雄性仔鼠血铅、海马铅含量明显增加(P＜0.05);与对照组比较,高剂量铅组PNW70雄性仔鼠海马APP mRNA和蛋白表达水平[分别为(1.398±0.827)、(1.454 ±0.190)]均明显上升(P＜0.05);与对照组比较,低、高剂量铅组PNW3雄性仔鼠海马tau蛋白表达水平[分别为(4.850±1.257)、(5.557±1.880)]明显上升(P＜0.01);对照组比较,高剂量铅组PNW70雄性仔鼠海马磷酸化tau蛋白表达水平(3.225±1.098)升高(P＜0.05).结论 长期铅暴露可导致断乳期和老年期大鼠海马组织APP和tau基因与蛋白表达上调.
关键词： 铅暴露 大鼠 海马 淀粉样前体蛋白(APP) Tau -
真核表达质粒pcDNA3.1-tau的构建及在HEK293细胞中的稳定表达
背景:阿尔茨海默病患者的痴呆症状严重程度与脑组织中的神经原纤维缠结数量呈正相关,神经原纤维缠结的主要蛋白成分为过度磷酸化的蛋白tau,tau蛋白的病理改变出现在痴呆症状之前并独立于(-淀粉样多肽的异常.目的:构建tau基因的真核表达质粒,建立稳定表达tau的稳转细胞株.方法:采用反转录-聚合酶链反应方法,从反转录反应合成的人成神经瘤细胞(SH-SY5Y)的总cDNA中,扩增出约1.0 kb的tau cDNA片段,用BamHⅠ和XhoⅠ双酶切后定向克隆到真核细胞表达载体pcDNA3.1中,用限制性内切酶酶切分析和DNA序列分析鉴定重组质粒;用脂质体介导法将质粒转染入培养的人胚肾细胞,并利用G418进行稳定表达tau的稳转细胞株的筛选,免疫印迹和免疫荧光细胞化学方法检测tau基因的表达.结果与结论:人tau cDNA已克隆到真核细胞表达载体pcDNA3.1中;免疫印迹和免疫荧光细胞化学结果显示人tau基因在人胚肾细胞中获得表达,tau蛋白表达的阳性信号主要位于细胞胞质,说明成功构建了pcDNA3.1-tau的真核表达质粒,建立了稳定表达tau的稳转细胞株.
